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条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
炎症性肠病gydF4y2Ba
在溃疡性结肠炎和克罗恩病中，针对粘膜细菌的系统抗体不同地激活先天免疫反应gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. E FurriegydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. 年代麦克法兰gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. 卡明斯gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. G T麦克法兰gydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba英国邓迪大学尼尼韦尔医院和医学院MRC微生物学和肠道生物学小组gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba英国邓迪大学尼尼韦尔医院和医学院分子与细胞病理科gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    E Furrie博士gydF4y2Ba
    英国邓迪大学尼尼韦尔医院医学院MRC微生物学和肠道生物学组;gydF4y2Bae.furriedundee.ac.ukgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景与目的:gydF4y2Ba溃疡性结肠炎(UC)的黏膜充满了产生抗体的浆B细胞和多形核白细胞(PMN)。这种效应细胞的结合需要交联抗原通过它们的Fc受体来引发抗体驱动的PMN炎症反应。激活的刺激被认为是寄生在肠道粘膜上的共生细菌。本研究的目的是比较UC患者直肠粘膜上主要的可培养细菌种群，并确定针对这些细菌的特异性抗体是否可以通过调理激活浸润的PMN。这将为这种慢性炎症提供解释。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba使用化学分类学技术对直肠组织定植的细菌进行了描述。在UC和克罗恩病(CD)患者以及健康对照组中，测量了针对这些生物体的总抗原和表面抗原的全身抗体反应。针对一系列粘膜分离物，还研究了PMN中呼吸爆发的抗体增强。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba在UC活检中观察到一些细菌种群的明显差异，这通常反映在对这些微生物的抗体反应中。UC患者对表面抗原有较高的IgG反应，主要是IgG1，而CD患者的反应主要是IgG2。UC患者的抗体极大地增强了PMN的呼吸爆发，以应对单个细菌物种。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba黏膜细菌的改变，以及主要为IgG1型的内部抗原/抗体反应性向表面抗原/抗体反应性的转换，导致PMN中呼吸爆发的更大调理，为UC中维持炎症状态提供了一种机制。gydF4y2Ba

  • 炎症性肠病gydF4y2Ba
  • 多形核白细胞gydF4y2Ba
  • 肠道细菌gydF4y2Ba
  • opsonisationgydF4y2Ba
  • APC，抗原提呈细胞gydF4y2Ba
  • 牛血清白蛋白gydF4y2Ba
  • 乳糜泻，克罗恩病gydF4y2Ba
  • CFA，细胞脂肪酸gydF4y2Ba
  • 酶联免疫吸附试验gydF4y2Ba
  • Fcγ r, Fcγ受体gydF4y2Ba
  • FcRn，新生儿Fc受体gydF4y2Ba
  • FITC，荧光异硫氰酸酯gydF4y2Ba
  • HBSS，汉克平衡盐溶液gydF4y2Ba
  • HY，健康对照gydF4y2Ba
  • IBD，炎症性肠病gydF4y2Ba
  • PBS，磷酸盐缓冲盐水gydF4y2Ba
  • PMN，多形核白细胞gydF4y2Ba
  • RLU，相对光单位gydF4y2Ba
  • UC，溃疡性结肠炎gydF4y2Ba
  • WCA, Wilkins-Chalgren琼脂gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.53.1.91gydF4y2Ba

数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    溃疡性结肠炎(UC)的炎症过程通常始于肠远端，并沿黏膜近端进展，隐窝脓肿引起严重的组织损伤。UC的病因尚不清楚，但黏膜中含有大量的多形核白细胞(PMN)和分泌免疫球蛋白的浆细胞。gydF4y2Ba1 -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba来自动物模型的证据表明，对宿主共生菌群的免疫反应的改变在病情的发展中起着核心作用。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba5 -gydF4y2Ba8gydF4y2Ba炎症性肠病(IBD)的动物模型，使用敲除或转基因小鼠，只有当它们的结肠中充满正常的共生细菌时，才会获得特征性病变，gydF4y2Ba9 -gydF4y2Ba15gydF4y2Ba而具有遗传易感性的无菌小鼠则不会发病。gydF4y2Ba16日,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba

    与正常黏膜不同，UC黏膜含有大量的IgG浆细胞，这让人联想到对入侵病原体的典型外周免疫反应，导致IgG在上皮细胞上的局部沉积。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba对这些浸润的IgG阳性淋巴细胞的B细胞受体基因使用的研究表明，与对照组相比，UC的B细胞受体基因来自外周而不是粘膜。gydF4y2Ba19，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba这就提出了UC抗体反应是对正常肠道菌群的细菌的外周反应，这些细菌已被转移到黏膜，取代了正常的粘膜耐受状态。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba黏膜中外周免疫反应的发展因大量浸润PMN而加剧。在UC粘膜中观察到的IgG亚类主要是IgG1，gydF4y2Ba18gydF4y2Ba它对Fc受体γ I, II和III (Fcγ ri, Fcγ rii, Fcγ riii)具有最高的亲和力，所有这些都存在于活化的PMN上。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba抗体/抗原复合物的Fc受体交联是呼吸爆发和PMN产生自由基的有效信号，如IBD中观察到的那样，gydF4y2Ba22日-gydF4y2Ba26gydF4y2Ba提示UC的慢性炎症状态是由于PMN对黏膜中IgG1沉积的反应。这得到了动物模型的支持，在已经受损的粘膜中诱导的局部IgG免疫复合物反应导致与UC难以区分的病变。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba然而，新的证据表明，由于成人结肠上皮细胞表达新生儿FcR (FcRn)，预先存在的粘膜物理损伤对于UC的起始并不是必要的。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba它能够双向地将IgG和相关抗原穿过上皮细胞。gydF4y2Ba29gydF4y2Ba这将促进错位的外周来源的IgG进入肠粘膜，在那里它将与定植在上皮表面的细菌相互作用，并在转胞作用回到黏膜后，它可以启动UC的炎症反应特征。这些事件可以解释正常肠道菌群作为免疫原参与UC，无论是直接还是通过诱导对抗宿主上皮抗原的交叉反应抗体。gydF4y2Ba30 -gydF4y2Ba35gydF4y2Ba

    虽然绝大多数肠道细菌发生在肠腔内，但粘附菌群与上皮细胞相关，更可能参与UC病因，但对这些菌群的物种组成或活性知之甚少。坊间证据表明抗生素偶尔会在一些UC患者中引起缓解，这表明菌群物种组成的变化可以影响病情的严重程度和持续时间。gydF4y2Ba36 -gydF4y2Ba40gydF4y2Ba以前的研究已经解决了UC直肠粘膜上细菌组成变化的可能性，有助于维持慢性炎症反应，gydF4y2Ba6，gydF4y2Ba41 -gydF4y2Ba43gydF4y2Ba但他们要么没有在物种层面上鉴定生物体gydF4y2Ba41gydF4y2Ba或者专注于特定的细菌群，如拟杆菌和肠杆菌。gydF4y2Ba41岁的gydF4y2Ba43 -gydF4y2Ba45gydF4y2Ba

    如果UC被认为是一种被误导到肠道粘膜的全身免疫反应，那么可以假设全身抗体反应应该反映UC患者黏膜细菌定植的变化。由于组织损伤的主要来源似乎来自未知刺激对PMN的激活，本研究验证的假设是，UC中的体液免疫反应不仅指向粘膜细菌，而且这种抗体反应调节这些细菌，导致PMN呼吸爆发的特异性增强。gydF4y2Ba

    方法gydF4y2Ba

    患者与对照组gydF4y2Ba

    为了研究粘膜细菌种群，对9例未接受任何肠道准备的活动性UC患者进行直肠活检。活检前28天内均未服用抗生素。5例为全肠炎，4例为左侧或远端病变。所有病例均经结肠镜检查和组织学检查确诊。9例患者中有3例为女性，该组患者的平均年龄为59岁(49-90岁)。平均病程8.4年(1-20年)。活检取自离肛缘5-10厘米的直肠前壁。所有受试者都有活跃的粘膜炎症，分为轻度或中度严重。所有的活检都是炎症组织。10例有胃肠道症状需要乙状结肠镜或结肠镜的胃肠科门诊患者作为对照。 One proved eventually to have Crohn’s disease (CD) and was excluded, leaving nine (four females) aged 42 years (range 19–64). The principal diagnoses were irritable bowel (n = 2), rectal bleeding (n = 2), diverticular disease (n = 1), fissure in ano (n = 1), antibiotic associated diarrhoea (n = 1), polyp (n = 1), and abdominal pain (n = 1). All nine had normal appearances on sigmoidoscopy, and seven who had rectal biopsies all showed normal histology.

    为了确定对直肠粘膜中鉴定的细菌的抗体反应，使用生化医学(Ninewells医院)储存的血清。患者被确诊为UC (n = 27)或CD (n = 24)，主要依据是结肠镜下多次结肠活检或切除标本的病理报告。我们追踪了51例患者中46例的病历，并在表1中总结了这些患者获得的与血液样本日期一致的完整临床细节。8名患者在结肠切除术后采血，仅保留直肠原位。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    患者特征用于全身抗体反应和调理实验gydF4y2Ba

    正常健康对照组的血清来自邓迪大学牙科学校医院，他们正在那里拔牙。在参观牙科学校之前，他们都没有服用抗生素或其他药物。这些调查获得了患者的知情同意，并得到了剑桥Addenbrookes医院当地研究伦理委员会和邓迪Tayside医学研究伦理委员会的批准。gydF4y2Ba

    实验设计gydF4y2Ba

    从两组患者中分离并鉴定了黏膜相关细菌:9例UC患者和9例健康对照组。然后，在三组先前诊断的患者(27例UC, 24例CD和15例健康对照)中，使用这些微生物来确定是否有外周体液免疫反应针对它们。检测细菌总抗原和表面抗原的抗体反应(IgG和IgA)。为了确定这些针对细菌表面的特异性抗体是否能够调理活菌的PMN，使用从正常健康对照中分离的PMN进行呼吸爆发实验。然后，从同一患者中选择未经处理或涂有抗体的细菌用于调理实验。最后，用三组(UC组27例，CD组24例，健康对照组15例)的血清中纯化的IgG测定了针对这些生物体表面抗原的IgG亚类反应的确切性质。gydF4y2Ba

    直肠粘膜定植细菌的鉴定gydF4y2Ba

    组织样本立即放置于预先称重的无菌Bijoux瓶中，瓶中含有4毫升无菌厌氧传输介质(Wilkins-Chalgren肉汤)。这些瓶子在厌氧气体罐中预还原(Don Whitley Scientific, Shipley, UK)。将组织样本置于厌氧室(大气10% H)后，用千分尺测量组织样本的尺寸gydF4y2Ba2gydF4y2Ba， 10% cogydF4y2Ba2gydF4y2Ba， 80% ngydF4y2Ba2gydF4y2Ba)在37°C。用活检材料的重量和物理尺寸来估计上皮表面单位面积的细菌细胞密度。gydF4y2Ba

    然后用无菌玻璃组织匀浆器对活检组织进行浸渍。取匀浆样品(1毫升)连续稀释(10倍稀释至10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba)，在装有9毫升半强度无菌厌氧蛋白胨水的试管中。将部分原样(50 μl)和100 μl全部稀释至10gydF4y2Ba−5gydF4y2Ba一式三份，分别镀于选择性和非选择性培养基上。用于兼性厌氧菌分离的平板如下:营养琼脂、总兼性厌氧菌;麦康基琼脂2号，乳糖发酵和非发酵肠杆菌和肠球菌;叠氮血琼脂基，兼性厌氧球菌。严格厌氧菌的分离培养基为Wilkins-Chalgren琼脂(WCA) -总厌氧菌、厌氧球菌和梭状芽孢杆菌;WCA添加非孢子厌氧菌补充剂;WCA加革兰氏阴性厌氧菌补充剂;MRS培养基，乳酸菌;产气凝胶琼脂加上抗生素补充剂，gydF4y2Baperfringens梭状芽胞杆菌gydF4y2Ba．细菌属于gydF4y2Ba脆弱拟杆菌gydF4y2Ba经点算的组别gydF4y2Ba拟杆菌gydF4y2Ba矿物盐琼脂，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba双歧杆菌计数采用Beerens琼脂。gydF4y2Ba47gydF4y2Ba从厌氧室中取出好氧培养板，在37°C下培养两天。厌氧板培养5天，定期检查，然后计数菌落。然后根据革兰氏染色特征、细胞形态、发酵产物、gydF4y2Ba48岁的gydF4y2Ba49gydF4y2Ba和细胞脂肪酸(CFA)谱。细菌CFA是高度稳定和可重复的分类标记，允许通过提取这些物质并使用MIDI系统(Microbial ID Inc.， Newark, New Jersey, USA)通过气相色谱比较甲酯谱来进行肠道微生物的表型分析。在琼脂板上培养供进一步研究的菌落，并用无菌棉签将菌落取出到2毫升冷冻小瓶中，保存在−80°C。除非另有说明，所有细菌培养基和相关抗生素补充剂均来自Oxoid (Basingstoke, Hamps, UK)。gydF4y2Ba

    用于免疫学研究的细菌gydF4y2Ba

    从活检中鉴定出的36种不同的细菌分离物用于免疫分析，包括24个不同的物种。在这些实验中使用的生物的完整列表见表2。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    细菌分离物测试全身抗体反应和影响呼吸爆发的能力gydF4y2Ba

    总IgG和IgA抗体测定gydF4y2Ba

    采用放射免疫扩散法测定每个患者血清中总IgG和IgA。简单地说，允许1% (w/v)琼脂糖(Kramel Biotech, Northumberland, UK)含有抗人IgG或抗人IgA (Diagnostics Scotland, Edinburgh, UK)在玻璃板上固化。将血清或IgG或IgA的标准曲线(Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland)应用于琼脂糖上的孔。将平板在37℃的湿箱中孵育一夜，用考马斯蓝染料(Sigma，圣路易斯，密苏里州，美国)观察扩散环，并从每个平板上的标准曲线确定未知值。gydF4y2Ba

    IgG和IgA抗菌酶联免疫吸附试验(ELISA)gydF4y2Ba

    直肠细菌纯培养物(25ml)在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中洗涤三次，并在PBS中重悬。细胞通过法国压力细胞(1.1×10)进行两次裂解gydF4y2Ba5gydF4y2BakPa)。随后，裂解物以1/100稀释(大约相当于1×10)涂敷在96孔平底Easywash EIA板上(康宁公司，纽约，美国)gydF4y2Ba5gydF4y2Ba在碳酸盐涂层缓冲液中放置4°C过夜。用PBS/0.05% (v/v) Tween 20冲洗四次，然后用1%牛血清白蛋白(BSA)溶液在PBS/Tween 20中堵塞。37°C 1小时后，清空培养皿，以稀释1/100的浓度加入IgG ELISA检测缓冲液，以稀释1/25的浓度加入IgA ELISA检测缓冲液。在37°C下孵育1小时，清洗4次，随后加入抗人IgA(1/2000)或IgG(1/5000)辣根过氧化物酶偶联抗体(Sigma)。板在37°C下再放置一个小时，像以前一样清洗，然后加入衬底TMB微井(KPL, Maryland, USA)。让显色5分钟，在MRXII Microplate Reader (Dynex Technologies, Virginia, USA)上以405/630 nm的波长读取测定结果。抗体水平表示为吸收比浓度的IgG或IgA存在于每个血清。gydF4y2Ba

    测定细菌特异性表面IgG和IgA抗体gydF4y2Ba

    使用血清染色细菌表面的能力来确定每种生物体的特异性表面抗体。细菌(1×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)在4°C下，以PBS血清1/25稀释量/1%胎牛血清/0.05%叠氮化钠在冰上孵育30分钟。然后在相同的缓冲液中洗涤五次，并添加一种二抗:抗人的IgG荧光异硫氰酸酯(FITC)或抗人的IgA FITC (Caltag实验室，加利福尼亚州，美国)，并在冰上再孵育30分钟。通过测定细胞表面的FITC(荧光强度)量(FACScan, Becton Dickinson, USA)来测量每种细菌表面特异性抗体的比较水平，并与未添加患者血清的每种生物体的对照进行比较。所有结果均表示为每个样品的阳性荧光强度与总IgG或IgA浓度的比值。gydF4y2Ba

    IgG抗体的纯化gydF4y2Ba

    采集UC患者(27例)、CD患者(24例)和健康对照组(14例)的血清(每人50 μl)。根据制造商说明书(Sigma)使用蛋白G柱从血清中纯化总IgG。采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳检测纯度。与之前一样，采用放射免疫扩散法测定总IgG和IgG亚类的浓度(The Binding Site, Birmingham, UK)。这使得总IgG和IgG亚类1、2、3和4的标准化成为可能。gydF4y2Ba

    PMN的纯化gydF4y2Ba

    取自健康对照者的肝素化外周血(20 ml)，并在0.9%无菌生理盐水中沉淀去除超过6% (w/v)右旋糖酐T70 (Amersham Pharmacia, Biotech, Uppsala, Sweden)的红细胞。然后将得到的淡黄色涂层分层在Ficoll Hypaque (Amersham Pharmacia)上，梯度在1000离心gydF4y2BaggydF4y2Ba17分钟。在浓度为2×10的呼吸爆发试验缓冲液中回收并重新悬浮底层细胞gydF4y2Ba6gydF4y2Ba细胞/毫升。gydF4y2Ba

    特异性细菌抗体的免疫增强活性gydF4y2Ba

    测量了特定细菌抗体增强PMN呼吸爆发对每种生物体的能力。细菌(1×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)与1/25稀释的患者血清孵育在含有1× Hank’s平衡盐溶液(HBSS) (Invitrogen, Paisley, UK)/1 mmol/l HEPES (Invitrogen)和1% BSA的测定缓冲液中，室温孵育30分钟。然后将细菌在HBSS中清洗两次，并在5×10上涂抹gydF4y2Ba5gydF4y2Ba/井到96井板(Microlite1 Removawell Strip, Dynex Technologies)，之前用1% BSA/PBS溶液封堵。纯化的外周血PMN (1×10gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)与100 mol/l的鲁米诺(西格玛)一起添加到每个孔中。呼吸爆发测量每分钟从发光氨释放一小时。结果以相对光单位(RLU)表示，总呼吸爆发计算为爆发曲线下的总面积。gydF4y2Ba

    IgG1和IgG2亚类的抗原特异性gydF4y2Ba

    八种不同的细菌分离物(1×10gydF4y2Ba6gydF4y2Ba)用25 μg总IgG、IgG1或IgG2染色。总IgG染色照常进行。为了测量结合的IgG亚类，二级生物素化的小鼠抗人IgG1或IgG2 (Becton Dickinson)在冰上孵育30分钟。细菌洗涤3次，10 μg/ml streptavidin/FITC (Sigma)孵育并洗涤。采用FACScan对细菌进行分析。结果以百分比表示，大于从正常健康血清库中获得的相关IgG所观察到的结合。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    IgG和IgA值作为连续变量进行比较。每个UC或CD患者的细菌与健康对照(应尽早定义)进行比较gydF4y2BatgydF4y2Ba测定两个研究组的平均值之间观察到的差异的统计学意义的检验。学生的gydF4y2BatgydF4y2Ba检验采用双尾检验，组方差不等。p值⩽0.05为差异有统计学意义。使用SAS, version 8 (Cary, North Carolina, USA)进行统计。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    从UC和正常直肠活检中分离出的细菌gydF4y2Ba

    图1显示了UC患者和健康受试者中定植人直肠上皮的主要细菌群。在两个队列中都检测到不同范围的厌氧菌和兼性厌氧菌，严格的厌氧菌属于该属gydF4y2Ba拟杆菌gydF4y2Ba，gydF4y2Ba普氏菌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba双歧杆菌属gydF4y2Ba在健康个体中数量占优势。UC患者的黏膜种群差异在于双歧杆菌和gydF4y2Ba普氏菌gydF4y2BaUC患者的物种数量显著降低(p<0.05)。还发现了其他几组厌氧菌，属于该属gydF4y2Ba梭状芽胞杆菌gydF4y2Ba，gydF4y2Ba乳酸菌gydF4y2Ba,gydF4y2Ba消化链球菌属gydF4y2Ba尽管后者从未在健康个体中发现。同样的,gydF4y2Ba粪肠球菌gydF4y2Ba通常存在于粪便中，但仅在UC患者的直肠组织中检测到(数据未显示)。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    溃疡性结肠炎(UC)患者(n = 9)和健康受试者(对照组)(n = 11)直肠黏膜定植的可培养细菌数量占优势。结果为平均值(SD)。gydF4y2Ba

    血清IgG和IgA浓度gydF4y2Ba

    UC患者组(n = 27)总IgG为34.0 (17.7)mg/ml，总IgA为2.4 (0.4)mg/ml。CD组(n = 24)血清IgG水平为30.1 (16.0)mg/ml，血清IgA总水平为2.4 (0.6)mg/ml。正常健康对照组(n = 14)的总IgG (26.0 (13.0) mg/ml)和IgA (2.3 (0.5) mg/ml)水平在三个实验队列中最低。三组患者血清总免疫球蛋白水平差异无统计学意义。gydF4y2Ba

    抗原特异性IgG和IgA抗体反应gydF4y2Ba

    UC组对这两种抗体均有较高的IgG反应gydF4y2BaPept anaerobiusgydF4y2Ba菌株,gydF4y2BaEnt粪gydF4y2Ba六种梭状芽胞杆菌中的三种进行了检测，并且gydF4y2Ba链球菌宝gydF4y2Ba．对的反应有显著差异gydF4y2BaPept anaerobiusgydF4y2Ba(p<0.05)。其余被测试的菌株在健康对照组中对总细菌抗原有最高的IgG反应，两者的反应都明显更高gydF4y2BaBact fragilisgydF4y2Ba而且gydF4y2BaBact vulgatusgydF4y2Ba(p<0.05)与CD组和UC组比较(图2A)。这种情况发生与生物体是否来自UC患者或健康对照无关。在测试总IgA抗菌抗原反应的12种细菌中(图2B)， 7种(58%)在健康对照组中水平最高，2种在CD组中最高，3种在UC组中反应最高。在UC组中有最大IgG反应的8种生物中，只有gydF4y2BaPept anaerobiusgydF4y2Ba(两个分离株)对IgA的作用相同。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    对直肠粘膜分离出的细菌具有显著的抗体应答性。总抗菌IgG (A)，总抗菌IgA (B)，抗菌表面抗原IgG (C)，抗菌表面抗原IgA (D)。研究了36种生物(见表2)，结果显示了这些物种在每个患者组中引起最高反应的百分比值。CD、克罗恩病(n = 24);HY，健康对照组(n = 15);UC，溃疡性结肠炎(n = 27)。gydF4y2Ba

    IgG和IgA表面抗原反应gydF4y2Ba

    检测了IgG和IgA血清抗体对粘膜细菌细胞表面的抗体介导免疫反应(图2C, D)。与总抗菌反应不同，UC组出现的IgG高反应者最多，59%的被测生物体具有最高反应。这些分离株中只有12%在健康对照组中表现出最高水平的反应，而对总细菌抗原的反应为78%(图2C)。gydF4y2Ba消化链球菌属anaerobiusgydF4y2Ba与其他组相比，UC组的IgG反应显著升高(p<0.05)。这也是真的gydF4y2Ba韦永氏球菌属parvulagydF4y2Ba，gydF4y2Baramosum梭状芽胞杆菌gydF4y2Ba，gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba(菌株51和52)，以及gydF4y2BaBif angulatumgydF4y2Ba．gydF4y2Ba

    IgA对这些细菌表面的反应与IgG的反应大致相似，在34个被测试的生物中，只有一个在对照组中表现出最高的IgA反应(图2D)。UC组对两者表面的反应也更高gydF4y2BaPept anaerobiusgydF4y2Ba菌株，尽管它们在统计学上不显著。有显著差异的记录gydF4y2BaEnt粪gydF4y2Ba(应变3)和gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba(菌株48)(p<0.05)。然而，对于IgA, UC和CD之间的差异很小，18/34显示UC的反应最高，17/34显示CD的反应最高(图2D)。将UC与对照组进行比较时，许多细菌的p值接近显著性(p<0.1)。gydF4y2Ba

    UC患者血清中PMN呼吸爆发的增强gydF4y2Ba

    呼吸爆发持续测量超过1小时，总爆发以与对照组的百分比表示，取100%(表3)。本实验评估了14种生物，具有代表性的呼吸爆发曲线如图3所示。与对照组患者相比，UC患者的血清在所有细菌测试中均表现出增强的呼吸爆发(表3)。当UC组与对照组比较时，差异显著gydF4y2BaPept anaerobiusgydF4y2Ba，gydF4y2BaBact fragilisgydF4y2Ba，gydF4y2BaBact叫多gydF4y2Ba，gydF4y2BaEnt粪gydF4y2Ba，gydF4y2BaBif pseudolongumgydF4y2Ba,gydF4y2BaBif longumgydF4y2Ba都见过。乳糜泻组的反应介于其他两组之间。与UC组比较，有显著差异gydF4y2BaBact叫多gydF4y2Ba，gydF4y2BaEnt粪gydF4y2Ba，gydF4y2BaBif pseudolongumgydF4y2Ba,gydF4y2BaCl clostridioformegydF4y2Ba(p < 0.05)。呼吸爆发动力学分析表明，UC增强爆发具有更高的发光峰值，并且比CD组或健康对照组更快地达到这一峰值(图3)。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表3gydF4y2Ba

    使用溃疡性结肠炎患者血清从直肠粘膜分离的细菌调理调节多形核白细胞呼吸爆发*gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    六种粘膜分离物的代表性多形核白细胞呼吸爆发:(A)gydF4y2Ba脆弱拟杆菌gydF4y2Ba, (B)gydF4y2Ba粪肠球菌gydF4y2Ba, (C)gydF4y2Ba大肠杆菌gydF4y2Ba, (D)gydF4y2Ba双歧杆菌longumgydF4y2Ba, (E)gydF4y2Ba双歧杆菌pseudolongumgydF4y2Ba，和(F)gydF4y2Ba消化链球菌属anaerobiusgydF4y2Ba这些患者没有接受治疗，或者用溃疡性结肠炎患者的血清(治疗组)或健康对照组的血清(对照组)进行调理。结果以相对光单位(RLU)表示。gydF4y2Ba

    纯化后的IgG与共生生物结合gydF4y2Ba

    为了比较特定的IgG亚类抗体反应，并使每个抗体的浓度归一化，有必要纯化IgG。这也消除了血清中任何IgA和IgM与同一表面抗原结合的竞争。结果表明，在相同浓度下，UC总IgG与8种测试生物的结合效果至少优于对照IgG 100%(表4)。CD总IgG与某些生物的结合较好，与其他生物的结合较差，但从未达到UC IgG的结合水平。IgG1抗体与这些细菌表面的结合分析表明，与对照组相比，与UC IgG的结合增强了(表4)，而大多数CD IgG1的结合低于健康对照组患者(表4)。与IgG2的结合相反(表4)，CD IgG2在更大程度上指向这些细菌的表面抗原。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表4gydF4y2Ba

    从溃疡性结肠炎和克罗恩病患者的混合血清中纯化的IgG对从直肠粘膜分离的不同细菌种的反应性*gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    对UC患者直肠粘膜定植细菌的详细鉴定，可以深入了解慢性炎症结肠中细菌种群的变化。它还可以确定针对实际定植细菌的特定循环抗体的水平。此外，UC和CD对这些细菌的反应的比较表明了两种慢性结肠炎症条件之间的相似性，并强调了它们免疫激活的差异。UC患者双歧杆菌和普雷沃氏菌显著减少，梭状芽胞杆菌和乳酸菌数量增加。此外，消化性链球菌和gydF4y2BaEnt粪gydF4y2Ba虽然UC的患病率较低，但仅在直肠粘膜上发现。先前的工作也报道了消化性链球菌仅在UC的直肠粘膜上发现。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba消化性链球菌和肠球菌是粪便菌群的正常成员gydF4y2Ba50gydF4y2Ba但似乎无法在健康个体的黏膜表面大量定植。这可能是由于UC中松散成分的肠道运动增加，gydF4y2Ba1gydF4y2Ba使直肠粘膜上的粪便沉积更多，或通过血清蛋白和其他营养物质泄漏到整个肠道。另外，UC粘膜可能通过表达不同的细胞粘附因子或分泌的活性肽(如防御素)来提供新的生态位。gydF4y2Ba51gydF4y2Ba与其他研究不同，gydF4y2Ba45gydF4y2Ba我们发现UC的粘膜细菌总数没有显著差异。gydF4y2Ba

    免疫学研究表明，系统免疫系统有特异性的IgG和IgA反应许多微生物定殖肠壁。这些细菌中的大多数没有明显的致病作用，但似乎免疫系统监测结肠中的细菌抗原，并对这些微生物产生系统免疫反应。UC组对总细菌抗原的全身抗体反应显示这些患者的免疫反应发生了变化，例如对总细菌抗原的免疫反应有显著的刺激gydF4y2BaPept anaerobiusgydF4y2Ba免疫球蛋白g和免疫球蛋白a也有不显著增加的IgG反应gydF4y2BaEnt粪gydF4y2Ba，三个梭状芽孢杆菌种，以及gydF4y2Ba链球菌的宝gydF4y2Ba，这些都是在UC中显示出殖民化增加的生物。抗体反应中记忆的存在，以及持久循环抗体的存在，意味着它更有可能检测到新定植的生物，而不是对先前定植的物种失去反应。事实上，只有IgG反应受到影响，这并不奇怪，因为在UC中主要是这种抗体增加，特别是IgG1。gydF4y2Ba52gydF4y2BaUC中不仅对粘膜细菌的抗体反应增加，而且其性质也发生了变化，更多地指向UC组的表面抗原。gydF4y2Ba

    来自动物模型和人类研究的证据表明，B细胞是诱导完全结肠炎所必需的。gydF4y2Ba19，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba53岁,gydF4y2Ba54gydF4y2Ba在T细胞受体α敲除小鼠模型中，随着时间的推移，系统寡克隆抗体对正常肠道菌群产生反应，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba这表明要么是黏膜B细胞向外周迁移，要么是外周B细胞被招募到黏膜，然后再循环回到外周。人体研究还指出，外周B淋巴细胞归巢到B细胞受体JgydF4y2BaHgydF4y2Ba在UC的粘膜B细胞中发现的基因使用与外周序列相关，而与粘膜B细胞序列无关。gydF4y2Ba19，gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba此外，UC患者黏膜中较高的IgA1:IgA2比率和IgG产生细胞的增加是更多外周体液免疫反应的特征。gydF4y2Ba55gydF4y2Ba也有研究表明，IBD中在内皮上表达的粘附分子可能会阻止周围淋巴细胞迁移到炎症粘膜。gydF4y2Ba56岁的gydF4y2Ba57gydF4y2Ba这是UC的引发因素之一还是炎症的结果尚不清楚，但产生的抗体的破坏性作用是明显的。gydF4y2Ba30 -gydF4y2Ba34岁,gydF4y2Ba58岁的gydF4y2Ba59gydF4y2Ba有研究表明，在UC中，在细菌入侵粘膜之前，组织的机械损伤是必需的，但是外周来源的浆细胞对共生菌群成员产生IgG抗体，可以推动炎症过程，因为IgG可以通过FcRn受体在上皮细胞中运输。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba与IgA不同，这种IgG的转运是双向的，它允许IgG与任何结合抗原一起重新进入粘膜，从而加剧现有的炎症反应。gydF4y2Ba29gydF4y2BaUC上皮细胞中FcRn的水平尚不清楚，但黏膜IgG的增加可刺激该受体的表达。gydF4y2Ba

    粘膜B细胞和外周B细胞的混合也可能是免疫反应的一个特征，因为小鼠单与两者相关gydF4y2Ba乳酸菌paracaseigydF4y2Ba或gydF4y2BaL johnsoniigydF4y2Ba显示对这些生物体的外周和粘膜抗体反应。gydF4y2Ba60gydF4y2Ba特异的IgG外周反应取决于所使用的生物体gydF4y2BaL johnsoniigydF4y2Ba主要诱导IgG1和gydF4y2BaL paracaseigydF4y2Ba诱导IgG2a。gydF4y2Ba60gydF4y2Ba

    UC与CD的细菌特异性外周反应也显示出IgG亚类反应的分裂，但这似乎是疾病特异性的，而不是有机体特异性的。抗菌的IgG1反应与UC相关，在CD组中IgG2反应更高，反映了在这两种情况下辅助T细胞反应类型占主导地位。UC和CD可能反映了由相似遗传背景引起的两个极端，疾病结局在起始阶段受到环境因素的影响。这得到了以下观察结果的支持:具有相似IBD遗传易感性的兄弟姐妹会发展为CD或UC，这取决于他们是否吸烟。gydF4y2Ba61gydF4y2Ba

    抗菌抗体增强PMN先天免疫反应称为调理作用。本研究表明，UC组具有较高水平的针对表面抗原的(IgG1)抗体，可增强对抗自身共生生物的呼吸爆发，从而维持慢性炎症状态。UC患者确实增加了粘膜细菌的调理潜力。乳糜泻患者对某些细菌表面抗原的抗体反应明显增加gydF4y2Ba脆弱拟杆菌gydF4y2Ba， UC患者在所有病例中均表现出调节PMN反应的能力增强。这可能是由于与IgG2相比，IgG1对FcγRII具有更高的亲和力。gydF4y2Ba21gydF4y2BaIgG2的识别进一步受到限制，因为只有一些FcγRII异型能够结合。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba这可能部分解释了在呼吸爆发结果中观察到的差异。由UC血清调节的细菌诱导的呼吸爆发持续更快，强度更高，表明有更多的Fc受体被结扎。呼吸爆发的增强可能是由于UC样本中抗原特异性IgG1的增加。从生理上讲，UC黏膜中PMN的激活大大增强的潜力将导致炎症介质的释放。gydF4y2Ba22日-gydF4y2Ba26gydF4y2Ba最近的研究表明，粪便中钙保护蛋白(PMN细胞质的一种成分)的水平可以预测IBD的复发。gydF4y2Ba62gydF4y2Ba

    总之，本研究显示UC患者直肠黏膜细菌定植的差异，反映在对这些微生物的全身IgG反应中。这些抗体调节粘膜细菌，极大地增强PMN呼吸爆发。循环抗体的存在反映了B细胞反应的变化，无论是在抗原所在的黏膜，还是在主要由抗体驱动的UC肠外症状发生的外周。gydF4y2Ba58gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    我们要感谢Douglas Steinke博士作为统计顾问和R Potts先生为IgG亚类测量提供的帮助。这项工作由英国医学研究理事会资助。gydF4y2Ba

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      魏BgydF4y2Ba，哈妮莎D，戈登LK，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba通过炎症性肠病标志物鉴定的可可拟杆菌tonb连接外膜蛋白的分子克隆。gydF4y2Ba感染ImmungydF4y2Ba2001gydF4y2Ba；gydF4y2Ba69gydF4y2Ba：gydF4y2Ba6044gydF4y2Ba-54年。gydF4y2Ba
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      邱UYgydF4y2Ba， Bjarnason I, Donaghy AgydF4y2Baet al。gydF4y2Ba溃疡性结肠炎患者血清和结肠洗液中结肠上皮细胞抗体。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba1995gydF4y2Ba；gydF4y2Ba37gydF4y2Ba：gydF4y2Ba63gydF4y2Ba-70年。gydF4y2Ba
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      迪金森RJgydF4y2Ba，奥康纳HJ，品德I，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba口服万古霉素辅助治疗特发性结肠炎急性加重期的双盲对照试验。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba1985gydF4y2Ba；gydF4y2Ba26gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1380gydF4y2Ba4所示。gydF4y2Ba
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    37. Mantzaris GJgydF4y2Ba， Hatzis A, Kontogiannis P，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba静脉注射妥布霉素和甲硝唑作为皮质类固醇的辅助治疗急性，严重溃疡性结肠炎。gydF4y2Ba是胃肠醇吗gydF4y2Ba1994gydF4y2Ba；gydF4y2Ba89gydF4y2Ba：gydF4y2Ba43gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba
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    39. 现在DHgydF4y2Ba．环丙沙星用于治疗溃疡性结肠炎——目前还没有。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba115gydF4y2Ba：gydF4y2Ba1289gydF4y2Ba-91年。gydF4y2Ba
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      松田HgydF4y2Ba，藤山Y，安多A，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba溃疡性结肠炎患者抗直肠粘膜相关菌群抗体反应的特征。gydF4y2BaJ胃肠醇gydF4y2Ba2000gydF4y2Ba；gydF4y2Ba15gydF4y2Ba：gydF4y2Ba61gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
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      Poxton红外gydF4y2Ba，布朗R，索耶A，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba人类结肠粘膜相关菌群。gydF4y2Ba《医学微生物学》gydF4y2Ba1997gydF4y2Ba；gydF4y2Ba46gydF4y2Ba：gydF4y2Ba85gydF4y2Ba-91年。gydF4y2Ba
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      麦克法兰GTgydF4y2Ba不同碳水化合物对植物生长、多糖酶和糖苷酶产生的影响gydF4y2Ba拟杆菌ovatusgydF4y2Ba，在批量和连续培养。gydF4y2BaJ应用抗菌gydF4y2Ba1990gydF4y2Ba；gydF4y2Ba68gydF4y2Ba：gydF4y2Ba179gydF4y2Ba-87年。gydF4y2Ba
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      麦克法兰年代gydF4y2Ba，奎格利ME，霍普金斯MJ，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba在三段式复合连续培养系统中，研究了在多底物限制条件下，保留时间对人结肠混合菌群降解多糖的影响。gydF4y2BaFEMS微生物生态gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba26gydF4y2Ba：gydF4y2Ba231gydF4y2Ba-43年。gydF4y2Ba
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      宠物猫是gydF4y2Ba， Sigthorsson G, Bridger S，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肠道炎症的替代标记物可预测炎症性肠病患者的复发。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2000gydF4y2Ba；gydF4y2Ba119gydF4y2Ba：gydF4y2Ba15gydF4y2Ba-22年。gydF4y2Ba
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