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摘要
背景:食管远端腺癌的发病率正在上升，慢性反流和Barrett食管被认为是危险因素。因此，在上食管内窥镜检查中可靠地检测Barrett食管是必须的，但需要内窥镜检查和组织学检查来确认。对于内镜怀疑但组织学阴性的患者，或内镜怀疑但活检诊断为胃食管交界处肠化生的患者的适当处理，尚未进行前瞻性研究。
患者及方法:在一项前瞻性多中心研究中，929例患者(51%男性，平均年龄50岁)被纳入上消化道内窥镜检查;59%的人有反流症状。我们注意到Z线的内镜方面和Barrett食管的任何怀疑，并对Z线(n = 4)、贲门(n = 2)以及身体和胃窦(n = 2)的所有患者进行了活检。特化肠化生(SIM)阳性的活组织检查由参考病理学家进行最后的巴雷特食管诊断。所有内镜和/或组织学怀疑Barrett食管的患者均被邀请进行内镜随访;其余病例(无内镜或组织学怀疑Barrett食管)进行临床随访。
结果:235例巴雷特食管内窥镜和/或组织学检查呈阳性的患者中，63%的患者同意接受重复内窥镜检查(平均随访期30.5个月)。46%的内镜下Barrett食管诊断但没有组织学证实的患者(A组)表现出相同的分布，另有42%的患者没有Barrett食管，11%的患者在内镜和随访活检中均证实Barrett食管。在有Barrett食管组织学诊断但初次内镜阴性的组(B组)中，随访显示26%相同，而46%没有Barrett食管，并确诊Barrett食管(内镜+组织学)为17%。在研究人群中，16例患者在初次内窥镜下组织学确诊为Barrett食管，随访时70%的患者保持不变(C组)。其余患者在内镜或组织学上均未初步诊断Barrett食管(D组)，仅进行临床随访(平均随访期38个月)，在100例研究方案外再次内窥镜检查的患者中发现1例Barrett食管确诊病例。然而，在研究期间，在任何患者中都没有发现一例食管远端发育不良或癌。
结论:即使在专门的胃肠病学背景下，随访时Barrett食管的内镜或组织学诊断的可重复性也很差。只有10-20%的内窥镜或组织学怀疑Barrett食管的病例在2.5年的随访后确定Barrett食管。在这一人群中，发育不良的风险非常低，因此可能不需要细致的随访。
- SIM，特征性肠化生
- 巴雷特食管
- 贲门
- oesophagogastric结
- 肠上皮化生
- 腺癌
- 筛选
- 监测
数据来自Altmetric.com
食管远端腺癌发病率的增加，1，2这可能与巴雷特食管和慢性反流病有关，已将注意力集中在巴雷特食管的内镜检测上。关于如何在内镜下可靠地诊断Barrett食管的各种形式(长/短)，以及是否应该在化生的小舌处进行活检，甚至在内镜下从正常的胃-食管交界处进行活检，以确定Barrett食管的短型和早期形式，已经出现了争论。根据最近的指导方针，3.巴雷特食管经内窥镜诊断，经组织病理学证实存在特化肠化生(SIM)，尽管在这个话题上有很多争论，但建议以短和长两种形式进行随访。4
由于巴雷特食管诊断的临床后果是终身随访，因此精确定义属于巴雷特食管类别的患者是强制性的。一个病人在内镜下被诊断为Barrett食管，但没有组织学证实，或者相反(一个病人在内镜下不明显的胃食管交界处活检诊断为Barrett食管)，需要提高警惕，这个问题仍有待回答。由于各种原因，内窥镜检查发现6-36%的患者在正常的胃食管交界处出现肠化生，5，6但后续数据有限。另一方面，内镜下Barrett食管印痕但活检未证实的患者没有接受检查。
因此，我们开展了一项前瞻性研究，在多中心(住院和门诊)内窥镜检查的框架内，涉及大量未被选择的患者，主要研究目的是评估内镜或组织学怀疑患有巴雷特食管的患者的中期病程，而没有通过相应的其他检查进行初步确认。
患者与方法
患者的选择
这项多中心研究由慕尼黑胃肠病学工作组进行。患者在8个月的时间内被招募到8个胃肠病学中心。任何为评估消化不良和/或反流症状而进行上消化道内窥镜检查的患者，如果年龄在18 - 80岁之间，没有Barrett食管或上消化道发育不良/癌症病史，都有资格纳入研究。进一步的排除标准是已知的恶性疾病，既往(部分或完全)胃切除术，严重共病，不愿意参与或不能提供知情同意，以及排除安全活检的条件(凝血功能障碍，门脉高压伴食管静脉曲张)。为了避免选择偏差，根据研究助理的可用性，每天前三名符合条件的患者被包括在不同时间段的参与中心。
内窥镜检查
禁食一晚后进行内窥镜检查;18名内窥镜医生参与了这项研究，他们都有丰富的经验(至少有三年的上消化道内窥镜检查经验，超过3000次检查)。所有检查都按照严格的规程进行，检查者在以下检查中向研究助理口述检查结果:Z线的位置(苍白的鳞状上皮转变为红色柱状上皮);胃近端皱褶上端;穿过横膈膜裂孔。内窥镜距离以厘米为单位测量。食管远端柱状上皮的范围定义为适度充气后的近端胃褶与柱状上皮最近端延伸(Z线)之间的距离，由此在内镜检查中怀疑诊断为Barrett食管(短Barrett 's <3 cm，长Barrett 's小于3 cm)。此外，是否存在裂孔疝也被注意到。如果发现食管炎，内窥镜医生根据Savary-Miller分级对其严重程度进行分级。这些定义是在研究开始前参与者(包括内窥镜医师和组织病理学家)的共识讨论中达成的。
所有患者均在胃窦、胃体和贲门(在胃褶近端下方2厘米处，在12、3、6和9点钟位置，患者处于左侧侧卧位)进行了2次活检，并在Z线下方进行了4次活检。此外，如果怀疑Barrett食管，每隔2厘米对柱状上皮(包括舌)进行四象限活检。
组织病理学
活检标本固定在4%缓冲福尔马林中。在pH值2.5的条件下，用苏木精-伊红和阿利新蓝联合染色。任何胃窦或胃体的胃炎都按照更新的悉尼系统进行分级和分类。7食管胃交界处的SIM的组织学证据被定义为柱状上皮，杯状细胞阿利新蓝染色阳性。
所有组织学检查均由五名经验丰富的胃肠病理学家(见附录)在对标准和定义达成一致后进行。此外，来自被选择随访的患者(a - c组，见下文)的初始和随访活检标本都由经验丰富的参考病理学家(IB)进行第二次复查，该病理学家不了解临床病史、内窥镜检查结果或既往组织学结果。
问卷调查
在初次和随访的内窥镜检查当天，所有患者都被要求完成一份关于症状的问卷，包括胃灼热、反流和吞咽困难。抗酸剂的频率和用量，H2阻滞剂和质子泵抑制剂也被注意到。
选择患者进行随访
内镜随访
在内镜检查和/或组织学上怀疑Barrett食管的患者被邀请在进行内镜检查的同一机构参加随访检查(至少在初次检查后1.5年):
内窥镜下可见柱状上皮延伸至食管下部(即，内窥镜下怀疑为Barrett食管)，该区域的任何活检(至少4例)均未组织学证实SIM (A组:endo pos, histo阴性);
在Z线处组织学检测SIM，内窥镜下未见柱状上皮延伸至食管下段(B组:endo阴性，histo pos);
经内镜诊断并经组织学证实Barrett食管(C组)。
在随访检查中，临床、内窥镜和组织学检查与最初的内窥镜检查相同，包括活检。关于内窥镜检查，所有调查人员都知道最初检查的结果。
临床随访
其余患者(D组:内窥镜检查或活检未见Barrett 's食道)通过电话联系，以确定他们是否患有食道癌。此外，患者还被问及是否进行了后续的内窥镜检查。如果是这种情况，联系相应的医生，并筛选内镜和组织学文件，以确定Barrett食管或发育不良的内镜或组织学存在。
统计分析
未配对资料采用χ进行统计分析2或者费雪精确检验。配对样本的Wilcoxon符号秩检验用于检查初始检查和随访检查结果之间的统计学显著性差异。通过计算κ统计量来估计“标准”病理学家和盲法参考病理学家在发现SIM方面的一致性。κ值<0.4表示不一致，κ = 0.4 - 0.75表示一般一致，κ = 0.75-1.0表示极一致。此外，我们还进行了多因素logistic回归分析，以确定患者病史、组织学检查结果或内镜检查结果中是否存在SIM的独立标记物，以及三组随访时初始检查结果的一致性。p值小于0.05为有统计学意义。使用了社会科学统计包(SPSS) Windows程序，版本10.1 (SPSS公司，芝加哥，伊利诺伊州，美国)。
道德
这项研究得到了慕尼黑工业大学伦理委员会的批准。患者被告知，这项研究的主要目的是澄清巴雷特食管的内镜和/或组织学诊断的过程(癌症风险)。
结果
病人的特点
在纳入研究的1014名消化不良患者中，929名患者根据研究方案提供了详细的病史、组织学和内镜检查，其余患者因违反协议(拒绝回答问卷、内窥镜医生没有进行活组织检查或活检不充分，或缺少相关描述等)而被排除。929例研究患者的临床资料、内窥镜和组织病理学结果见表1。
内窥镜检查和组织病理学检查结果
根据内镜和组织病理学诊断，将患者分为四组(图1)。
概述所有研究患者及其内镜和组织病理学结果，诊断为Barrett食管，食管胃交界处存在特化肠化生(SIM)。
不确定的Barrett食管病例
A组(“内镜Barrett”):内镜诊断Barrett食管，但无组织病理学证实(n = 84;平均年龄53.0(12.5)岁。内镜怀疑Barrett食管长(n = 10)， Barrett食管短(n = 74)。
B组(“组织学Barrett”):内镜下食管远端及Z线正常，但四象限活检组织病理学诊断为SIM，提示可能为Barrett食管(n = 125;平均年龄54.1(11.5)岁。
明确诊断为Barrett食管的病例
C组(Barrett):经组织病理学证实，内镜下诊断为Barrett食管(n = 26;平均年龄55.1(12.5)岁;9例Barrett食管长，17例Barrett食管短)。
D组(无Barrett):无内镜或组织病理学证据显示Barrett食管的患者;其余694例(平均年龄48.8(13.9)岁)。
根据预先定义的标准，通过内窥镜诊断110例Barrett食管(n = 91例Barrett短食管;n = 19长巴雷特食管)。110例患者中有26例(23.6%)经组织病理学检查证实Barrett食管存在SIM, 819例患者中有125例(15.3%)内镜下未见柱状上皮延伸至食管远端(χ2检验，p = 0.025)。
对临床资料(年龄⩽50岁或>50岁、性别、有无胃灼热、使用质子泵抑制剂)、内窥镜检查结果(有无裂孔疝、反流性食管炎、内窥镜怀疑Barrett食管)和组织学检查结果(有无胃肠化生和肠化生)进行了多元回归分析幽门螺杆菌感染)。该分析显示，胃其他部位肠化生的存在、年龄超过50岁和男性性别是与SIM组织学检测显著相关的参数(所有组)。各自的优势比和显著性水平见表2。
随访结果
A-C组(n = 235)和63% (n = 148;男性53%，女性47%;平均年龄55.8(10.6)岁)同意重新进行内窥镜检查。在24个月的时间内，每个患者至少在指数内镜检查后18个月(平均30.54个月(范围6.14个月)后进行重复内镜检查。87例患者无法进行随访，大部分患者因搬家失去联系，不愿接受进一步的内窥镜检查，因无关原因死亡(n = 8)，或严重共病(n = 3)。随访者与未随访者在年龄或性别方面无差异。此外，在内镜组织学诊断方面差异不大(A/B/C组随访:65%/66%/62%)。
D组694例内镜指数检查Barrett食管组织学阴性患者中，电话联系406例(58.5%)。
不确定Barrett食管病例的随访结果:A组(内镜阳性)和B组(组织学阳性)
内窥镜和组织学结果在最初和后续调查显示在图2。
概述了所有患者的内镜和临床随访结果，诊断为Barrett食管和食管胃交界处存在特化肠化生。D组100例重新内镜检查的患者中，只有9例获得了正常Z线的活组织检查。
A组(n = 49;“内窥镜Barrett’s食管”:内窥镜指数为Barrett’s食管阳性，但组织学阴性)，46%的病例得到相同的诊断;在42%的病例中，内镜怀疑没有维持，而在指数内镜中确诊的Barrett食管最终在随访内镜中被组织学证实的病例约占10%。其中包括1例内镜下诊断为长段Barrett食管的患者和48例内镜下诊断为短段Barrett食管的患者中的5例。
B组(n = 83;“组织学上的巴雷特食管”:内窥镜检查阴性，组织学上的SIM阳性)，在大约25%的病例中诊断保持不变，但在近一半的病例中，活组织检查不再检测到SIM。28%的患者在后续内镜检查中再次怀疑Barrett食管(所有这些病例均被归类为Barrett食管短段)，61%的内镜检查阳性病例得到组织学证实。因此，总共有17%的患者通过内窥镜和组织学检查证实了之前在指数内窥镜检查中没有发现的Barrett短食管。
明确Barrett食管诊断的随访结果:C组(Barrett)和D组(无Barrett)
C组(n = 16;巴雷特-即，内窥镜指数和组织学巴雷特食管阳性)，70%的病例在随访时诊断保持不变，其余病例变得不确定。关于内镜下Barrett食管长短的诊断，组织学上证实所有4例Barrett食管长段患者均为Barrett食管，12例Barrett食管短段患者中有7例为Barrett食管。
D组以临床随访为主，406例获得完整随访资料。所有患者均未因食管远端癌接受手术或治疗。在平均38个月(24-46个月)的随访期后，对406例中的100例(24.6%)进行了进一步的内窥镜检查(尽管这不是研究方案的一部分)。回顾这些患者的内镜和组织学结果，10例(10%)内镜下发现Barrett食管，1例(1%)经组织学证实。在另一个病例中，未从疑似Barrett食管区域获得活组织检查(原因未知)。在9例患者中，尽管没有内镜怀疑Barrett食管，但仍从Z线进行了活检。组织学检查显示9例患者中有1例为SIM(图2)。
研究过程中发现发育不良
在任何组的任何患者中，无论是在指数内镜下还是在随访内镜下，组织学上均未发现异常增生或上皮内瘤变。
随访的可重复性
如上图所示，内镜检查和组织学检查结果的再现性是不一致的(见图2)。最初检查结果与随访检查结果之间的不一致性被证明是非常显著的(Wilcoxon检验，p<0.001)。结合A-C组，最初的检查结果(内窥镜检查+组织学检查)仅在37.2%的病例中得到证实。临床数据如反流症状的存在、质子泵抑制剂的使用、年龄和性别与随访检查中获得的不同结果无显著相关性(多元logistic回归分析，均p>0.1)。
组织病理诊断的一致性
所有来自A-C组的内镜检查阳性(怀疑Barrett食管)或组织病理学阳性(SIM阳性)病例由参考病理学家复查。关于SIM的诊断，初始胃肠病理学家和参考病理学家之间有18.9%的病例存在分歧(初始和随访检查的数据结合起来)。然而，各自的κ值从初始研究检查期间的0.443(在指数内窥镜检查期间进行活检)提高到随访检查时的0.712 (p<0.001)。造成这种差异的主要原因是在杯状细胞化生的凹窝上皮中阿利新蓝阳性结果被误诊(95.4%的不一致结果)。
讨论
本研究试图分析巴雷特食管在内窥镜或组织学上的不确定诊断的相关性。这是通过内镜和临床随访超过2年完成的。从我们的研究结果中可以得出几个结论。
在这个多中心的设置中，内镜和组织学结果在指数和后续内镜检查之间的一致性很差，只有三分之一的病例得到了相同的结果。尽管有经验丰富的胃肠内窥镜医生参与。
在诊断不明确的情况下(内窥镜检查或活检阳性)，证实了内镜检查诊断的Barrett食管而且在随访的内窥镜检查中，10-20%的病例发现组织学病变。40-50%的随访病例未发现Barrett。
只有70%的病例在后续的内镜检查中证实Barrett食管仍然如此。此外，大多数最初在内窥镜和组织学上没有Barrett食管证据的患者中，在重新进行内窥镜检查的患者中，有高达10%的Barrett食管是在研究方案之外的其他机构诊断或怀疑的。
尽管内镜和组织学检查结果令人失望，但在我们的研究中，所有组的患者在平均随访超过30个月后发生发育不良的风险似乎非常低，在我们的研究中为0。
因此，我们的研究表明，由于各种原因，在常规内镜患者中通过非选择性Z线活检来“筛查”Barrett食管是不值得的。值得注意的是，检查有反流症状的患者和没有这些症状的患者的结果没有什么不同。
我们的结果可以用两种进一步的方式来解释。首先，SIM退化或丢失或Barrett短可能是导致结果差异的原因，可能是由于其他因素，如使用质子泵抑制剂。8然而，在本研究中，初始结果的进展或回归均与质子泵抑制剂的使用无关。因此，内镜检查结果的异质性可能更多地与无法通过内镜方法准确描述柱状上皮扩散到食管下段或内镜活检的取样误差有关。SIM通常是局灶性分布，因此即使在进行多次活检时也存在潜在的偏倚，如本研究。此外，胃食管交界处易因患者呼吸和干呕而产生运动伪影。在我们小组的另一项研究中，只有大约25%的情况下可以完整记录静态图像或视频序列上的整个Z线。9因此，我们从这些结果中得出结论，目前用于食管胃交界处癌前病变检测的方法需要改进。亚甲基蓝染色技术10 -12还有放大内窥镜13已经在较小的单中心研究中进行了评估并提供了良好的结果。然而，这些方法中的许多都是耗时和昂贵的。此外，关于这些新方法的可用数据仍然相当不稳定14因此，在比较不同方法准确性的更大规模研究出现之前，这只能被认为是初步的。
我们的研究有几个潜在的局限性。患者的选择不是基于反流症状，但超过三分之二的患者报告了这种症状。我们的结果在这两组中没有差异，我们故意决定不将本研究局限于反流患者。此外，由多名内窥镜医生和组织病理学家参与的多中心试验总是比由一名或只有几名专职检查者参与的单中心试验结果不太一致。然而，所有参与的内窥镜医师都经验丰富，并且在研究开始前，对Z线和潜在Barrett食管的内镜诊断标准已达成共识。我们进一步相信，该研究比单中心研究在科学兴趣或转诊模式方面的固有偏见更好地反映了现实。出于同样的原因，我们没有盲目检查最初分组患者的随访检查;如果我们这样做，可重复性可能会更低。考虑到组织病理学是本研究的一个潜在缺陷，在研究前和研究期间，通过回顾所有阳性病例(a - c组)来控制不同病理医生的可变性。因此，综上所述，我们认为根据专业中心的结果，Barrett食管反流的风险和Barrett食管发生恶性肿瘤的风险被高估了，正如之前报道的那样。4,15
我们的一些指数内窥镜检查结果与以前的研究一致。虽然在我们的研究中，内镜下描述为长Barrett食管的患者，组织学证实Barrett食管的比率略高(30.6%)v20.9%，简称Barrett 's食管)，当使用系统活检方案时，可能会有更高的组织学证实Barrett 's食管的频率，如本研究。在文献中，在内镜诊断为Barrett食管的病例中，组织学证实Barrett食管(长和短)的比例在20%至50%之间。5，6，16，17目前的结果总结了来自大量患者的数据，因此处于先前报道范围的低端。
在我们的研究中，内镜下无Barrett食管怀疑的患者食管胃交界处肠化生的发生率为15.3%。这些结果和在我们的患者群体中确定的相关性与以前的研究一致。16，17在其他研究中，其他可能与SIM相关的因素，18岁20.比如感染H幽门，或内镜或临床反流参数，在本研究中未被确定为危险因素。有趣的是，在单方差检验中确定的所有显著独立危险因素中，胃其他部位的肠化生在Z线处的优势比最高。这与Trudgill及其同事的研究结果一致21Goldblum和他的同事。19有研究表明，如果在胃-食管交界处的正常活检中检测到SIM，则其引起的病理机制与胃其他部位的肠化生相似(即H幽门感染在大多数情况下)。20.22然而，当分别对各组进行多元logistic回归分析(是否怀疑内镜下Barrett 's食管)时，胃肠道化生不再是一个显著的独立危险因素。此外，还发现在感染频率方面没有差异H幽门在两组之间。因此，尽管在有和没有巴雷特食管内镜征象的患者中，连接SIM代表不同的实体似乎是相当合乎逻辑的，但本研究的数据并不支持这一假设。
食管胃交界处SIM患者的随访数据很少，本研究是该背景下首次系统、前瞻性、大规模的随访研究。在我们的研究中，新诊断的正常Z线SIM以及所有其他患者组的发育不良率为零;在夏尔马和同事的小得多的研究中23戈尔茨坦,24在119例合并的SIM病例中，有1例在随访时出现低度发育不良。在我们看来，仅基于SIM(即没有内窥镜可见的巴雷特食管的迹象)，甚至在巴雷特食管的短形式中，癌症的风险似乎非常低，至少在几年内是这样。这并不排除随访时间越长风险越高。
考虑到组织病理学是本研究的一个潜在缺陷，在研究前和研究期间，通过回顾所有阳性病例(a - c组)来控制不同病理医生的可变性。虽然最初的观察者间差异只是公平的(在初始检查和随访检查中)，但可变性降低了(kappa值从0.4增加到0.7)，可能是由于学习曲线效应。
根据我们的数据，只有明确的巴雷特食管似乎是合理的可重复性(70%)。尽管如此，我们的结果提出了几个问题和关注，关于当今筛查巴雷特食管的实践。3.如果美国胃肠病学学会的指南应用于目前的研究人群，最初不符合巴雷特食管的内窥镜和组织学标准，但在后续检查中内窥镜描述和组织学证实巴雷特食管短的患者(我们系列中的17%)将不会被纳入监测计划。另一方面，对于那些在最初的内窥镜检查中组织学上证实了Barrett食管，但在后续检查中没有得到内窥镜或组织学上的证实(30%)的患者，应该如何处理?这些患者是否应该被排除在进一步监测之外?这些问题还没有明确的答案，尽管这种情况可能反映了日常实践。也许目前可用来检测巴雷特食管的方法并不是在每种情况下都足够令人满意，不能允许专家在指南中提出的解决方案。由于取样误差和内窥镜医生无法精确检测Barrett食管的存在和范围，导致了相当大的偏差。
除了改进我们可靠地检测Barrett食管和/或食管胃交界处发育不良的技术方法(内窥镜和组织学)外，未来的研究还应集中于可能能够识别癌症风险增加患者的替代流行病学和生物学标记。它最近被科利展示过等只有不到4%的巴雷特腺癌在监测过程中被发现。25鉴于癌症发病率的上升1，2一方面，鉴于与监测项目相关的问题，需要更好的诊断标准来检测巴雷特食管，特别是在其早期形式。
附录
除作者外，以下同事积极参与了本研究:慕尼黑大学: M. Götzberger, A Eigler(消化内科)，B Wiebecke(病理内科);慕尼黑工业大学: J Reichenberger, K Egger, B Neu, P Born, E Frimberger, HD Allescher(消化内科);慕尼黑Neuperlach医院: W Schmitt, J Gospos(消化内科)，J Pitzl(病理内科);慕尼黑Bogenhausen医院: W Schepp, C Zillinger(消化内科)，E Keiditzsch(病理学系);私人执业的胃肠病学家: J Weingart, W Höchter, B Birkner, M Strauch, M Henke, P Janetschek;私人执业的病理学家B卡杜克。
参考文献
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