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内皮素是一组三个相关肽两个受体亚型,等一个和等B。发现后内皮素1作为一个强有力的血管收缩剂,有强烈兴趣的作用在肝脏疾病内皮素对血管功能。投机的作用内皮素在急性肾功能衰竭的发病机制,包括肝肾综合症,也一直在猜测。
- 内皮素
- 血管功能
- 肝脏疾病
- ET-1,内皮素1
- 小时,肝肾综合征
- RBF、肾血流量
- 巴西利亚足协收入囊中,前臂血流
来自Altmetric.com的统计
内皮素是一组三个相关的21个氨基酸的多肽,第一个孤立从猪内皮细胞内皮素1 (ET-1)。1分子的研究表明,有两种受体亚型,即等一个和等B。在血管平滑肌受体亚型表达,以及调节血管收缩。等B内皮细胞上受体也发现他们通过一个依赖一氧化氮机制引起血管舒张。2
肝肾综合征
后发现ET-1 Yanigasawa和同事一个强有力的血管收缩剂,1有强烈兴趣的作用在肝脏疾病内皮素对血管功能。证明注入ET-1引起深刻的肾小球滤过率和肾血流量减少,正常的老鼠34立即紧随其后的是猜测的作用内皮素在急性肾功能衰竭的发病机制,包括肝肾综合征。
肝肾综合征(小时)是引起肾血管收缩和肾小球灌注受损,这两个可能是由ET-1。Ring-Larsen的研究表明,许多肾小球滤过率的变化发生在microcirculatory水平随着肾功能障碍的发展显然是影响肾血流量(RBF)以外的因素。4因此一些腹水患者,但“相对正常”患者肾功能展览RBF低于一些小时。因此,必须有一个滤过分数的减少在这些病人发展小时,以便减少肾小球滤过对于一个给定的RBF。最可能的机制,通过这可能发生涉及增加形成血管活性的介质如ET-1,引起收缩的系膜细胞和肾小球滤过减少可用的表面积。5
“肝肾综合征是由于肾血管收缩和肾小球灌注受损,这两个可能是由ET-1”
在1992年,有三个同时出版物报道ET-1等离子体浓度的增加。6 -8在最大和最详细的研究中,观察到循环ET-1和ET-3浓度增加严重的肝脏疾病,患者更显著增加患者的血浆浓度ET-1小时由于酒精性肝炎或急性肝衰竭(类型1小时)。89八年的结果表明,高血浆ET-1水平小时患者原位肝移植术后一周内迅速下降,这是紧随其后的是肾功能的改善。9进一步的证据支持循环的作用或自分泌ET-1发病机理的小时的观察到急性闭塞技巧分流导致急性门静脉高压导致浓度显著增加动脉和肾ET-1的合成和肾血浆流量减少40%。10然而,这些是否有因果联系是未知的。
探讨ET-1在小时的发病机理中的作用发生在急性肝衰竭,我们最近调查的急性肝衰竭大鼠模型股票的一些特点HRS-namely,肾血流量减少,正常肾组织学,肾功能损害的发展,并增加ET-1浓度。1112在这个模型中,肾功能衰竭的发展应用波生坦被逆转或预防管理,结合等一个和等B受体拮抗剂。进一步研究使用患者内皮素拮抗剂类型前1小时是必要的但是这循环肽的作用是阐明发病机理的小时。
内皮素和肝
Ghandhi等是第一个表明ET-1注入到一个孤立的鼠肝导致门户增加压力。12这导致了极大的兴趣在肝脏病学家ET-1在门静脉高压的作用。现在知道ET-1注入到孤立的鼠肝导致持续和剂量依赖入口压力增加与增加肝糖分解和耗氧量有关。此外,ET-1刺激磷酸肌醇营业额和重复持续在分离大鼠肝细胞胞内钙瞬变。13其他研究已经表明,ET-1 non-parenchymal肝细胞也有重要的交互。培养正弦内皮细胞从老鼠肝脏释放ET-1,优惠结合位点ET-1已确定体内和体外肝星状细胞。14 -19ET-1诱发细胞内自由钙增加剂量依赖肝星状细胞加上细胞收缩。1520.此外,激活大鼠肝星状细胞已被证明ET-1 mRNA表达,从而提高ET-1的自分泌作用的可能性。因此,ET-1可以作为一种强有力的血管收缩剂受体激动剂调节肝内血液流动。Pinzani等调查了表达人类肝硬化肝脏ET-1使用原位杂交和免疫组织化学。1520.他们观察到ET-1表达显著增强在肝硬化肝组织肝星状细胞激活ET-1合成的主要场所。ET-1施加一些生物行为对肝星状细胞,包括mitogenicity、有丝分裂原激活蛋白激酶激活,快速增加细胞内钙加上可逆细胞收缩。所有的这些影响似乎由等一个受体,研究表明upregulation等一个和等B在人类肝硬化肝脏受体。20 -23
“研究显示upregulation等一个和等B人类肝硬化肝脏受体”
基于这些数据,假定似乎是合理的,内皮素对门户的压力和肝微循环功能的影响。几项研究已经评估ET-1在肝脏的合成。水平的ET-1门静脉与动脉相比增加浓度,表明有ET-1合成增加内脏循环。穆勒和现场的研究也表明,有净hepatosplanchnic释放ET-1肝硬化,特别是他们观察到ET-1水平将积极与入口压力、心输出量和反向中央血容量。2425这些结果与假设一致ET-1参与门静脉高压的发展和延续。ET-1肝静脉浓度的增加表明,肝脏是一个网站的ET-1合成、和ET-1水平增加在肝硬化和肝组织与疾病严重程度。20.22最近的研究由Nagasue等建议增加浓度的ET-1门静脉来自脾ET-1在肝脏疾病的一个主要来源。26
因此增加合成ET-1在肝脏和脾脏upregulation等B受体在肝组织中。内皮素可以调节正弦血液流动在肝病肝星状细胞的收缩。也有进一步互动与内毒素注射内毒素增加的敏感性门脉循环ET-1输液。2728这可能是继发于内毒素介导upregulation等B受体。导致肝脏疾病增加ET-1合成的机制是未知的,有冲突的数据对内毒素的作用,中央血容量,或地区缺氧。
”的机制导致肝脏疾病增加合成ET-1不明”
Reichen等表明混合内皮素拮抗剂降低管理门户体内的压力,可能通过作用于肝星状细胞,并抵消微血管ET-1体外的影响。29日30.小岛也获得类似的结果等当他们发现一个混合ET受体拮抗剂减少入口压力的胆汁性肝硬化大鼠模型。30.
在肝硬化患者内皮素和血管功能
几年前,穆勒等初步表明,内皮素可能导致血管舒张。25当时,我认为这是一个愚蠢的主意。然而,最近的数据表明,他们可能不太远离真相。两项研究已发表在过去12个月中已评估的影响外生ET-1在前臂血流灌注(巴西利亚足协收入囊中)。Helmy等表明补偿肝硬化患者表现出减少注入ET-1响应能力。31日在正常受试者,ET-1导致减少30 - 40%在巴西利亚足协收入囊中的;而在孩子侦测同等剂量减少引起了~ 20%巴西利亚足协收入囊中。随后他们发现注入bq - 123等一个受体拮抗剂,造成比控制肝硬化患者的血管舒张。32在最近一期的肠道,沃恩等描述ET-1注入到晚期肝硬化患者(孩子普C)。33他们观察到ET-1注入到正常人导致减少在巴西利亚足协收入囊中,但最有趣的是,注入ET-1肝硬化患者造成巴西利亚足协收入囊中的增加,肝移植后恢复正常。他们还注意到,输液等一个受体拮抗剂BQ123)在肝硬化患者和正常对照组引起血管舒张。相反,Helmy等表明,注入一个外星人吗B受体拮抗剂为轻度肝硬化患者原因减少巴西利亚足协收入囊中。32
“更多的研究微分的监管等一个和等B受体肝脏疾病的严重程度不同的患者需要”
这些数据在治疗的设计研究中具有重要意义。它表明有upregulation等B在系统性血管受体,如前臂和调节血管舒张。显然,更多的研究在微分的监管等一个和等B受体肝脏疾病的严重程度不同的患者需要建立为何如此不同的反应。但如果反应在前臂注入ET-1对面观察正常控制,发生在其他循环床,如肾脏或门脉循环?只有进一步的研究之间的桥梁科学奋进号和可信度。