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背景:的作用幽门螺杆菌根除gastro-oesophageal反流病(GORD)的管理是有争议的。我们提出,H幽门根除导致恶化返流性疾病的控制。
方法:连续周返流症状患者前瞻性招募内镜和症状评估。患者如果他们H幽门感染和需要长期酸抑制剂。符合条件的患者被随机分配到奥美拉唑三联疗法(惠普E组)与安慰剂或奥美拉唑抗生素(惠普+集团)为一个星期。奥美拉唑20毫克每日为食管炎的治疗8周,症状缓解。其次是维护每日剂量为10毫克长达12个月。主要研究终点是在12个月内治疗失败的概率,它被定义为可能是不完整的决议最初症状或食管炎的治疗阶段,或复发的症状和食管炎在维护阶段。治疗失败的预测由Cox比例风险模型。
结果:总共有236 GORD患者筛选和113个(47.9%)呈阳性H幽门;104例(92%)患者中意图治疗分析(53惠普E组和51惠普+集团)。30一个患者(30%)有腐蚀性食管炎基线。H幽门是在98%的根除吗惠普E组和3.9%的惠普+组。总的来说,15例(28.3%)惠普E组和八个病人(15.7%)惠普+组治疗失败。12个月的治疗失败的概率为43.2%(95%可信区间(CI) 29.9 - -56.5%)惠普E组和21.1%(95%可信区间9.9 - -32.3%)惠普+集团(日志等级测试,p = 0.043)。Cox比例风险模型,协变量调整后的年龄、性别、腐蚀性食管炎、食管裂孔疝、胃炎、程度和严重程度的症状在基线,H幽门根除是唯一预测治疗失败(调整风险比2.47 (95% CI 1.05 - -5.85))。
结论:H幽门根除导致更具弹性的GORD。
- gastro-oesophageal返流性疾病
- 幽门螺杆菌
- 返流性食管炎
- GORD gastro-oesophageal返流性疾病
- PPI,质子泵抑制剂
- 非甾体抗炎药,非甾体抗炎药
- CagA细胞毒素相关基因
来自Altmetric.com的统计
超过70%的病人患有gastro-oesophageal反流病(GORD)依赖于长期使用酸抑制剂。GORD Genval车间报告已确认的主要角色质子泵抑制剂(PPI)治疗GORD和建议non-erosive返流性疾病和轻度食管炎患者可以通过降压的治疗剂量PPI的维持治疗。12
的影响幽门螺杆菌感染患者的GORD近年来一直积极讨论。大多数亚洲的流行病学研究报告的患病率较低H幽门GORD患者感染34但这种消极协会在高加索人群不太突出。的保护作用H幽门针对GORD归因于抑制胃酸分泌胃炎患者,5种族差异可能归因于不同的模式H幽门胃炎在这些人群。的作用H幽门治疗GORD也是有争议的。H幽门据报道增加PPI的酸抑制效应,这可能导致更多的快速治疗食管炎和更好的被感染患者的症状缓解。6 -8然而,这种观察是不一致的。9介入研究调查的影响H幽门根除GORD也产生了相互矛盾的结果。在最近的一次随机研究中,H幽门根除不产生任何影响和PPI治疗后症状复发。10另一个较小规模的介入研究甚至表明,H幽门根除长期无病间隔GORD病人。11然而,我们曾报道称H幽门根除增加食管酸暴露和加重食管炎的GORD病人的一个子集。12所有上述研究评估停药后复发的GORD酸抑制的治疗。然而,在临床实践中,很少有GORD患者可以完全独立的药物。到目前为止,没有一个现有的研究评估了临床课程的GORD病人服用维护后酸抑制剂H幽门根除。
本研究的目的是评估的影响H幽门根除GORD的维持治疗。我们提出,H幽门根除疾病导致更难控制返流患者的降压的管理策略。
患者和方法
病人和内窥镜检查
这是一个12个月,双盲,随机,安慰剂对照试验。从1999年5月到2000年12月,每周患者连续攻击的心痛和/或反酸的人被招募为过去12个月症状评估和内窥镜检查。患者被排除在外,如果他们有一个现在或过去的消化性溃疡疾病的历史,以前胃手术,怀孕,返流性疾病的严重的并发症如狭窄和巴雷特食管,以前收到反幽门螺杆菌治疗,或使用非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)或PPI前4周内进入学习。胃镜检查(奥林巴斯xq - 200或内窥镜xq - 240)进行排除共存消化性溃疡和评估使用修改后的米勒Savary返流性食管炎的严重程度分级系统。13在这项研究中,1级食管炎是指单个或孤立的存在侵蚀(s)在一个粘膜褶皱;二年级,non-circumferential侵蚀不止一粘膜褶皱或不融合;三年级,圆周侵蚀;4级,狭窄的存在或溃疡。食管裂孔疝的存在也会被记录下来。的诊断H幽门感染证实如果活检脲酶试验和组织学是积极的。两个从腔获得活检标本和组织学评估语料库由一个病理学家被蒙蔽到治疗组。中性粒细胞和单核细胞浸润,肠上皮化生,萎缩评分(0 - 3)根据更新后的悉尼分类。14合并炎症评分(0 - 6),使用中性粒细胞和单核细胞浸润分数的总和,是用来评估的严重性胃炎。测定血清样本收集相关的细胞毒素基因(CagA2.0)状态(Helico污点;Genelab、新加坡)。这项研究是临床伦理委员会批准的香港中文大学。从所有参与者书面知情同意了。
症状的评估
返流症状进行评估使用结构化问卷调查通过面对面访谈。症状持续时间被记录。严重的胃灼热和反酸被评为使用四个点李克特量表(0,无症状;1,mild-only召回质疑和不影响日常活动;2,moderate-constantly知道症状但不影响日常活动;3、与日常活动severe-interferes)。症状评分越高使用是否有差异评级烧心和反酸。
随机
基线评估后,符合条件的患者被随机分配到根除与奥美拉唑治疗20毫克,羟氨苄青霉素1 g和克拉霉素500毫克每一个给定的连续一周每天两次(惠普E组),或控制与奥美拉唑治疗20毫克,相同的安慰剂抗生素每个给定连续一周每天两次(惠普+集团)。随机分配序列获得计算机生成的随机数字列表10块。隐蔽的分配是通过一个独立的工作人员分配的治疗根据连续数字在密封的信封。研究药物在连续数字作为密封包分配。药物治疗依从性是衡量药丸数间隔期间访问。所有招募患者、医生和研究护士被蒙蔽在整个研究期间分配的治疗。
初始阶段
第一周的试验药物治疗后,两组患者从八周的奥美拉唑20毫克每日一次。综述了症状的治疗。全球症状除了个别症状评分进行评估。这是一个二进制的结果测量的患者被要求给一个积极的还是消极的应对问题“你有可怜的总体反流症状控制与目前的治疗需要一个更强有力的方案吗?“跟进内镜是安排腐蚀性食管炎患者治疗进行评估。不完整的治疗患者的食管炎或持续的症状被认为是治疗失败。
维护阶段
症状完全消失和食管炎患者有奥美拉唑10毫克每天一次的维持治疗直到12个月。跟进拜访安排在4、6 9和12个月症状评价和药物依从性。内窥镜检查,包括活检组织学评价和活检脲酶试验,得到了年底当返流症状复发或12个月。奥美拉唑是停止后12个月,患者接受了13C尿素呼气试验4周后停止奥美拉唑来确定H幽门状态(图1)。
研究算法的设计。
结束点
主要终点是在12个月内治疗失败,它被定义为可能是不完整的决议最初症状或食管炎的治疗阶段,或复发的症状和/或食管炎在维护阶段。评估症状恶化全球症状评估。腐蚀性食管炎的内镜复发被定义为(也就是说,Savary米勒1级或以上)在维护阶段。次要终点是返流症状得分在最后跟进。
统计分析
我们预期,45%的患者接受H幽门根除治疗治疗失败在12个月期间。1516检测不同治疗失败率25%,共计103人H幽门积极的GORD患者需要达到80%电力的5%显著性水平(通过软件存在的)。kaplan meier方法被用来估计到达终点的治疗失败的可能性在12个月内,根据意向治疗原则。日志等级测试是用于治疗组之间的比较。除了治疗失败患者退出由于事件分析到最后跟进拜访。失败至少需要75%的研究药物被认为是违反协议。使用学生的患者基线特征比较t测试参数数据,Mann-Whitney U测试对于非参数数据,和皮尔森的χ2检测比例(SPSS软件,版本10.0;SPSS,芝加哥,伊利诺斯州,美国)。Cox比例风险模型是用于调整混杂协变量包括年龄、性别、腐蚀性食管炎(存在与否),食管裂孔疝(存在与否),胃炎(0 - 2温和;3 - 4温和;5 - 6严重),持续时间(1年,> 1 - 5年,> 5 - 10年,> 10年)和严重性(0 - 4)的症状基线。组织学变化治疗前后比较使用成对的魏克森讯号等级测试样品在治疗组之间和Mann-Whitney U测试组,分别。正反p值小于0.05被送往显示统计学意义。
结果
共有236个连续的患者GORD筛选。其中,113名患者(47.9%)被感染H幽门。九个病人拒绝参与,104H幽门感染患者进入研究(图2),七十一名患者有一个CagA血清学测试执行,和流行的CagA积极的压力惠普E和惠普+患者分别为70%和74%。50 3名患者被随机分配接受根除治疗(惠普E)和51接受安慰剂(惠普+)。两组相比在年龄、性别、体重指数、基线胃炎、食管裂孔疝的发生率,反流症状的严重程度(表1)。H幽门根除是成功的在98% (52/53)惠普E组根据13C尿素呼气试验在12个月。两个(3.9%)病人惠普+组负H幽门在研究结束的状态。在惠普E组,五个病人停用研究药物,因为奥美拉唑的副作用(n = 1),需要非甾体抗炎药(n = 2),或不愿继续跟进(n = 2)。也有五惠普+病人停止治疗伴随的非甾体抗炎药的使用(n = 2),不愿继续跟进。超过80%的所有研究患者实现合规与研究药物(图2)。
结果招募的病人。非甾体抗炎药,非甾体抗炎药。
在惠普E组,15个患者治疗失败(5在初始阶段和维护阶段10)(无花果2、3)。4名患者在初始阶段有不完整的分辨率和症状有持续的食管炎。的10个症状复发患者在维护阶段,四个都和内窥镜症状复发。在惠普+组,8名患者治疗失败(没有在维护阶段的初始阶段和8)食管炎的症状复发但没有复发。12个月的治疗失败的概率为43.2%(95%可信区间(CI) 29.9 - -56.5%)惠普E组和21.1%(95%可信区间9.9 - -32.3%)惠普+集团(日志等级测试,p = 0.043)。惠普+病人也返流症状得分较低(平均得分0;范围0 - 1)比惠普E患者(平均分数1;范围0 - 2)在最后访问(曼Whitney U检验,p = 0.02)。
kaplan meier曲线显示患者治疗失败的累积比例根除组(惠普E组)和对照组(惠普+集团)。* p < 0.043,日志等级测试。
两治疗组相似度胃炎的基线。大多数患者窦的主要胃炎进入研究但超过一半也有中度到重度的语料库胃炎(表2)。惠普E组,有显著减少的严重程度胃炎腔和语料库H幽门根除(p < 0.0001)(表3)。相比之下,惠普+集团,有一个变化的模式从窦的胃炎主要语料库主要胃炎。而严重的胃炎腔是一成不变的(p = 0.15),胃炎分数在语料库一年的PPI治疗后显著增加(p < 0.0001)。两组患者相当程度的胃萎缩和肠上皮化生(表2)。这两个组织没有明显变化条件下12个月的月底惠普E和惠普+组(表3)。
Cox比例风险模型中,H幽门根除被认定为唯一的因素与治疗失败有关。的调整优势比H幽门根除是2.34 (95% CI 1.0 - -5.53)。调整后的混杂,调整风险比为2.47 (95% CI 1.05 - -5.85)。之间没有显著差异在治疗失败患者内镜负疾病和腐蚀性食管炎(22.3%v30.3%;χ,p = 0.102测试)。
基线语料库胃炎的治疗失败的影响惠普E患者亚组分析评估。八26例(30.8%),中度或严重的胃炎治疗失败而开发的七25(28%)患者的轻度胃炎。之间没有显著差异在治疗失败率两组患者(p = 0.31,χ2测试)。
讨论
抗菌治疗的影响严重程度的GORD一直是一个激烈争论的话题。Tefera等没有发现不同的GORD患者食管酸暴露或反流症状12周后H幽门根除。17Moayyedi等也报道了H幽门根除没有有害影响GORD患者症状复发。10Schwizer等观察早期复发患者的GORD持久H幽门感染与那些接受根除治疗相比,尽管食管酸暴露和胃的酸度都没有改变。11相比之下,我们的团队曾报道食管酸暴露与疾病严重程度的恶化的一个子集GORD抗菌治疗后患者。12这种差异可能是由于不同的研究设计,如入选标准和时间跟进调查,和种族差异的模式H幽门胃炎。
在目前的研究中,我们评估的影响H幽门根除疾病严重度的GORD接受维护酸抑制治疗的患者。患者招募有相对温和的返流性疾病,代表患者在初级和二级保健。此外,食管裂孔疝的发生率相对较低,而西部的GORD患者人群。这一发现与之前报道一致中国患者的患病率。1819与以往的研究不同,我们引入了一个“降压的”成功的首次全剂量PPI治疗后维持治疗。这个设计是基于Genval车间为轻度和中度返流性疾病的建议,其中超过70%的病人需要维护治疗。2由于缺乏普遍接受和验证的GORD症状评分,我们使用全球症状评估,而不是症状评分治疗反应的主要措施。20.作为不平等的高危患者可能产生治疗失败的比例在两组之间的初始阶段,这可能会导致“消除易感者”的现象。避免与无与伦比的比较两组的治疗失败风险在维护阶段,我们预定义的复合终点,包括在最初的治疗失败和维护阶段。与先前的研究相比,我们的研究结果表明,根除H幽门导致治疗失败的风险增加的GORD。类似的治疗失败率在维护阶段两组可以归因于较低的风险惠普E患者仍在维护阶段相比惠普+组。为其他混杂因素调整后,H幽门根除是唯一使用的降压的策略失败的预测因素Genval车间。
有几种可能的解释恶化后返流性疾病的控制H幽门根除。首先,持续的H幽门感染产生氨,增加药物的酸抑制效果。621更重要的是,酸抑制治疗加剧语料库胃炎,从而进一步抑制胃酸分泌的胃。2223其次,胃酸分泌过多的早期复苏已经停止PPI后观察。这种现象可以缓解患者的H幽门感染。24患者成功的消灭H幽门,反弹酸分泌减少剂量的PPI可能导致复发的GORD。最后,H幽门根除可能增加食管酸暴露在病人没有维护的一个子集酸抑制的治疗,12可能由于分辨率语料库胃炎胃酸分泌和恢复。52526复苏后的胃酸分泌解决语料库胃炎抵消维护酸抑制疗法的治疗效果。值得注意的是绝大多数的招募病人在这项研究中被感染的CagA积极的压力H幽门。超过一半的患者有中度或重度语料库胃炎,这反映了这样一个事实:语料库胃炎通常是占主导地位的中国人口。因此研究患者的比例非常高,容易增加酸分泌胃炎的决议。我们建议在人口CagA积极的H幽门流行,更多的GORD病人语料库主要胃炎和发展控制返流性疾病的恶化,因为恢复患者的胃酸分泌显著子集。这个假定是支持通过从希腊最近的一项研究表明,患者感染了cagA积极的压力H幽门在发展中根除治疗后食管炎的风险。27
长期PPI治疗的影响H幽门胃炎是另一个争论的话题。▪库等在他的队列H幽门感染患者接受长期PPI的进展萎缩性胃炎与病人antireflux手术。28虽然这深刻不同组织学的变化没有证实在随后的随机试验,29日焦虑并非完全松了一口气。在最近的一次随机研究重新审视这个问题,Kuipers等报道,语料库在GORD胃炎患者进行长期的奥美拉唑治疗H幽门没有被根除,逆转这些随机的胃炎H幽门根除。30.第二马斯特里赫特的共识,因此,它是建议处方前长期PPI GORD,H幽门根除表示为了防止恶化萎缩性胃炎、肠上皮化生。31日在我们的研究中,肠上皮化生和胃萎缩是相对罕见,没有明显进展,由于短期的跟进。然而,患者持续感染加剧炎症后一年的一半剂量奥美拉唑治疗。进展的组织学科雷亚的级联胃致癌作用将是一个问题,尤其是在胃癌高发的人群。
本研究的数据有些的限制相对较小的样本大小。我们在先前的研究证明,GORD患者不太可能被感染H幽门,3我们遇到重大困难招募患者频繁的GORD症状在这项研究中。更大的样本容量允许我们对病人接受反进行亚组分析幽门螺杆菌治疗预测谁会在低剂量PPI治疗复发。
总之,我们的研究表明H幽门根除呈现更加困难返流性疾病的控制。然而,平衡的风险胃致癌作用和消化性溃疡的形成需要更高剂量的酸抑制治疗症状控制,我们会推荐H幽门根除之前长期PPI治疗。
确认
这项工作是由直接拨款支持香港中文大学(排名2040842)和香港社会的研究资助胃肠病学和阿斯利康香港有限公司。我们感谢教授约翰·削弱咨询文稿写作;赖女士,医学博士,医学博士YK陆和尼尔森NS,医学博士,帮助病人招募;KF, MD, CL崔博士和组织学评估寻求帮助;RN和Carrian小姐张,数据采集。