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条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
胃癌gydF4y2Ba
塞来昔布对大鼠胃癌的化学预防作用gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. 胡培杰gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  2. J余gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  3. 曾志荣gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  4. 梁伟强gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  5. 林海林gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  6. 邓宝德gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  7. 白海春gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
  8. 宋金勇gydF4y2Ba2gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba中山大学附属第一医院消化内科、病理科，中国广州gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba香港中文大学威尔斯亲王医院内科及治疗学系，香港特别行政区沙田gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    宋俊杰博士gydF4y2Ba
    中国香港特别行政区沙田银城街威尔斯亲王医院内科及治疗科;gydF4y2Bajoesungcuhk.edu.hkgydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba环加氧酶2 (COX-2)的过表达在胃癌中较为常见，被认为在胃癌的发生中起着至关重要的作用。gydF4y2Ba

目的:gydF4y2Ba我们在胃癌发生的动物模型中检测了COX-2抑制剂的化学预防作用。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba86只雄性Wistar大鼠分为6个不同的处理组:A组，单独饮水(n = 5);B组,gydF4y2BaNgydF4y2Ba甲基-gydF4y2BaN 'gydF4y2Ba硝基-gydF4y2BaNgydF4y2Ba-亚硝基胍(MNNG 100 μg/ml) (n = 16);C组，吲哚美辛(3 mg/kg/day) (n = 16);D组塞来昔布(5mg /kg/day) (n = 17);E组，塞来昔布(10 mg/kg/day) (n = 16);F组塞来昔布(20 mg/kg/day) (n = 16)。B-F组动物用10%氯化钠(前6周)和饮用水MNNG诱导胃腺癌。所有动物都接受了40周的治疗，并在死亡后或48周时被处死。用组织学方法评估胃肿瘤。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba胃癌发生率A组为0%，B组为75%，C组为68.8%，D组为70.6%，E组为18.8%，F组为31.3% (p = 0.002，方差分析)。与MNNG对照组相比，塞来昔布10 mg/kg/天治疗也显示出较低的肿瘤多样性(0.19(0.40))。gydF4y2BavgydF4y2Ba1.00 (0.73);P = 0.004)和较低的平均肿瘤体积(2.4gydF4y2BavgydF4y2Ba2805毫米gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba；p = 0.02)。虽然肿瘤COX-2表达明显高于其邻近正常组织(p<0.02)，但不同治疗组肿瘤COX-2水平无显著差异。最低的肿瘤前列腺素EgydF4y2Ba2gydF4y2Ba提示塞来昔布的化学预防作用可能是由COX独立途径介导的。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba虽然吲哚美辛治疗对肿瘤发展没有显著影响，但塞来昔布治疗降低了大鼠胃癌的发病率和生长。gydF4y2Ba

  • 老鼠gydF4y2Ba
  • 塞来昔布gydF4y2Ba
  • cyclooxygenase-2gydF4y2Ba
  • 胃癌gydF4y2Ba
  • 环氧合酶2gydF4y2Ba
  • MNNG,gydF4y2BaNgydF4y2Ba甲基-gydF4y2BaN 'gydF4y2Ba硝基-gydF4y2BaNgydF4y2Ba亚硝基胍gydF4y2Ba
  • 非甾体抗炎药gydF4y2Ba
  • PCR，聚合酶链式反应gydF4y2Ba
  • 铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，前列腺素EgydF4y2Ba2gydF4y2Ba
  • NFκB，核因子κBgydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2003.021477gydF4y2Ba

数据来自Altmetric.comgydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    胃癌是全球癌症相关死亡的第二大原因。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba尽管全球胃癌发病率在下降，但亚洲国家的死亡率仍在上升。迄今为止，还没有有效的措施来预防胃癌的发展。虽然gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba感染已被确定为最重要的致病因素，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba几乎没有证据证实仅根除细菌就能阻止胃癌发生的过程。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba4gydF4y2Ba

    由于《医生健康研究》观察到服用阿司匹林可降低结直肠癌的风险，gydF4y2Ba5gydF4y2Ba人们对阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAIDs)的抗癌特性的研究产生了浓厚的兴趣。至少有12项已发表的观察性研究表明非甾体抗炎药对结直肠癌的保护作用。最近，对结肠癌的研究表明，诱导环氧合酶2 (COX-2)与抑制细胞凋亡、血管生成增加和转移潜能有关。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba塞来昔布，一种COX-2抑制剂，已被证明可以减少家族性腺瘤性息肉病综合征患者的息肉形成。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba

    COX-2表达上调gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导性粘膜炎症。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba它常在胃癌中表达gydF4y2Ba9 -gydF4y2Ba12gydF4y2Ba也适用于胃癌前病变。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba体外抑制COX-2可抑制胃癌细胞生长。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba此外，COX-2抑制剂的使用已被证明可以抑制裸鼠胃癌异种移植瘤的生长。gydF4y2Ba15gydF4y2Ba然而，与结直肠癌不同的是，缺乏动物和人类数据证明COX-2抑制和非甾体抗炎药在预防胃癌方面的有效性。gydF4y2Ba

    在本研究中，我们评估了塞来昔布和吲哚美辛在预防糖尿病中的应用gydF4y2BaNgydF4y2Ba甲基-gydF4y2BaN 'gydF4y2Ba硝基-gydF4y2BaNgydF4y2Ba-亚硝基胍(MNNG)诱导大鼠胃癌。gydF4y2Ba

    材料与方法gydF4y2Ba

    动物gydF4y2Ba

    在饮用水中施用MNNG是研究分化型人类胃癌的良好动物模型。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba4周龄2级雄性Wistar大鼠86只，体重约50 g，来自中山大学实验动物中心。将大鼠置于21°C、湿度50%的金属笼中，光照-黑暗循环12小时。老鼠可以免费获得正常的食物和饮用水。在实验开始前有一周的适应期。该研究方案得到了中山大学动物伦理委员会的批准。gydF4y2Ba

    化学物质gydF4y2Ba

    MNNG (Fluka, Germany)溶液用100 μg/ml蒸馏水配制，每周3次。它被保护在光线下，并在动物的饮用水中自由使用。除MNNG外，所有动物在最初的6周内每周都给予1ml 10%氯化钠口服灌胃，以促进胃癌的发展。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba

    研究设计gydF4y2Ba

    大鼠被分为六组(A-F组)。A组为对照组，B-F组为MNNG组。此外，他们还给予水(对照组，B组)、吲哚美辛(3mg /kg/天，C组)或塞来昔布(纽约辉瑞制药公司)，剂量为5mg /kg/天(D组)、10mg /kg/天(E组)或20mg /kg/天(F组)。从6周开始，每天口服灌胃药物，持续40周。在研究期间，对所有动物的总体健康状况进行了密切监测，并每周记录它们的体重。48周时处死所有大鼠。在实验结束前死亡的动物被解剖以确定死亡原因和胃肿瘤的存在。在剖腹手术中，沿着大弯曲打开胃，仔细检查其他器官。所有解剖均由不了解不同治疗组的研究人员进行。用卡尺测量胃肿瘤的长度(L)、宽度(W)和深度(D)。肿瘤体积计算公式V = L×W×D×gydF4y2BaπgydF4y2Ba/ 6。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba

    组织病理学gydF4y2Ba

    组织学检查，胃固定在10%中性缓冲福尔马林。石蜡包埋切片(5 μm)经苏木精和伊红染色后，由一名不了解治疗任务的病理学家进行组织学检查。腺癌的定义是存在不典型腺体，局部侵犯粘膜下层、固有肌层或浆膜。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba

    RNA提取和定量PCRgydF4y2Ba

    胃组织标本用超声均质器均质。RNA三试剂(CINNA/MRC;辛辛那提，俄亥俄州，美国)。用dNTPs (1 mM)、5×逆转录缓冲液(500 mM Tris HCl, pH 8.3, 250 mM KCl, 50 mM MgCl)将总RNA(1µg)逆转录为cDNAgydF4y2Ba2gydF4y2Ba， 50 mM DTT)， 16单位RNasin和2.5单位AMV逆转录酶(GibcoBRL, Life Technologies Gaithersburg, Maryland, USA)。gydF4y2Ba

    实时定量聚合酶链式反应(PCR)在ABI PRISM 7000序列检测系统上进行，使用Sybrgreen, PCR mastermix (Perkin Elmer, Branchburgh, New Jersey)和引物。从Genbank中设计引物序列如下:COX-2 (L25925) (forward, 1408-1435) 5 ' -ACAGGAGAGAAAGAAATGGCTGCAGAGT-3 '， (reverse, 1598-1573) 5 ' -CAGTATTGAGGAGAACAGATGGGATT-3 ';β-actin (NM-031144)(正向，476-500)，5 ' -TCACCCACACTGTGCCCATCTATGA-3 '，(反向，633-610)5 ' -GTCACGCACGATTTCCCTCTCAGC-3 '。24 μ l的反应混合物与1 μ l/复制的cDNA混合。包括一个不含DNA的模板对照(含水)，每个样本一式两份。反应管用光学帽密封，PCR反应在50℃下进行2分钟，95℃下进行10分钟，在96℃下进行45秒，60℃下进行45秒，72℃下进行1分钟，循环40次。通过熔融曲线分析和凝胶电泳检测PCR产物的特异性。通过阈值循环确定定量。肌动蛋白被用作管家基因，使mRNA水平正常化，并与正常对照胃的mRNA表达水平进行比较。gydF4y2Ba

    铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba分析gydF4y2Ba

    前列腺素EgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba使用基于ELISA的测定方法(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, New Jersey, USA)在快速冷冻组织标本中测定其水平。简单地说，大约10毫克的快速冷冻组织(平均重量10.3 (SD 2.8))在20体积乙醇中均质，使用磨碎的玻璃均质器在冰上冷却。加入冰水，使最终乙醇浓度达到15%，混合物在400℃下离心10分钟gydF4y2BaggydF4y2Ba．每个样品中加入10 μ l体积的冰醋酸至pH 3.0，然后在室温下孵育5分钟。然后将上清液应用于预引物的Amprep C18微型色谱柱(Amersham Pharmacia Biotech)，并用蒸馏水和己烷清洗色谱柱。铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba用两个0.75 ml体积的乙酸乙酯洗脱。该馏分在氮气下蒸发至干燥，并在- 80°C保存。样品重悬于1ml缓冲液中，并在96个孔板中进行分析。PGE的数量gydF4y2Ba2gydF4y2Ba采用ELISA法测定上清液。gydF4y2Ba

    统计数据gydF4y2Ba

    体重、肿瘤发生率(肿瘤发生动物的百分比)、肿瘤多样性(每只动物的平均肿瘤数量)、平均肿瘤体积(荷瘤大鼠的平均肿瘤体积)、COX-2和PGEgydF4y2Ba2gydF4y2Ba比较单独喂食MNNG对照、吲哚美辛和塞来昔布的动物的水平。参数数据采用Bonferroni多元比较方差分析;非参数数据用χ计算gydF4y2Ba2gydF4y2Ba用Bonferroni修正的Fisher精确检验。p值<0.05认为有统计学意义。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    一般的观察gydF4y2Ba

    在研究初期，A组对照组动物的体重高于其他各组(图1)，但在整个研究期间，其他处理组之间的体重没有显著差异。研究期间共有26例死亡:A组无一例死亡，B组6例死亡，C组6例死亡，D组5例死亡，E组6例死亡，f组3例死亡。死亡原因见表1。大多数动物死于胃癌(n = 14)和肠癌(n = 8)。两只动物在接受高剂量塞来昔布(20mg /kg/天)后死于肠出血。两只动物死于非消化道疾病。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表1gydF4y2Ba

    不同研究动物的肿瘤发生率和死亡原因gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    不同处理组动物体重。对照组大鼠体重高于对照组gydF4y2BaNgydF4y2Ba甲基-gydF4y2BaN 'gydF4y2Ba硝基-gydF4y2BaNgydF4y2Ba-亚硝基胍(MNNG)处理组在实验的初始阶段。然而，所有MNNG处理组(B-F组)的体重无显著差异。gydF4y2Ba

    肿瘤发病率gydF4y2Ba

    表2总结了六个治疗组MNNG诱导胃癌的发生率。在这项研究结束时，75%接受MNNG治疗的大鼠患上了胃癌，而A组的对照组大鼠没有患胃癌。不同治疗组间肿瘤发生率有显著差异(p = 0.002)。塞来昔布10 mg/kg/d组(E组)肿瘤发生率最低(18.8%)，显著低于MNNG组(75.0%;p = 0.004)。F组大鼠(塞来昔布20 mg/kg/天)的肿瘤发生率也趋于低于MNNG对照组(B组)(31.3%)gydF4y2BavgydF4y2Ba75%;p = 0.052)。塞来昔布10 mg/kg/day和20 mg/kg/day治疗动物胃癌的绝对风险降低分别为56.3%(95%置信区间(CI) 16.7-80.4%)和43.8% (95% CI 3.9-71.8%)。另一方面，胃肿瘤的数量在其他治疗组(吲哚美辛或塞来昔布5 mg/kg/天)和MNNG对照组之间具有可比性。所有胃肿瘤均被证实为腺癌(图2)，大多数(90.7%)为高级别肿瘤。gydF4y2Ba

    查看该表:gydF4y2Ba
    表2gydF4y2Ba

    不同治疗组的肿瘤发生率和多样性gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    的宏观和微观外观gydF4y2BaNgydF4y2Ba甲基-gydF4y2BaN 'gydF4y2Ba硝基-gydF4y2BaNgydF4y2Ba-亚硝基胍(MNNG)诱导大鼠胃肿瘤。(A) MNNG诱导Wistar大鼠胃远端肿瘤形成的宏观视图。(B)胃内分化良好的胃腺癌苏木精-伊红染色(×20)。gydF4y2Ba

    此外，在MNNG处理的大鼠中，经常检测到异常增生等癌前病变。B组剩余10只存活大鼠，9只胃黏膜组织学检查发现异常增生。相比之下，E组(塞来昔布10 mg/kg/天)剩余10只大鼠中只有4只出现胃发育不良(p = 0.23)。用消炎痛和其他剂量塞来昔布治疗的大鼠胃发育不良的频率与B组相当。gydF4y2Ba

    肿瘤多重性gydF4y2Ba

    除了肿瘤发生率外，在不同治疗组之间，肿瘤的多样性，或每只大鼠的癌症数量也有显著差异(p = 0.001，表2)。与MNNG组相比，与单独MNNG治疗的动物相比，喂食塞来昔布10 mg/kg/天或20 mg/kg/天的大鼠的肿瘤多样性显著降低(0.2 (0.4)gydF4y2BavgydF4y2Ba1.0 (0.7)， p = 0.004和0.3 (0.5)gydF4y2BavgydF4y2Ba1.0 (0.7)， p = 0.025)。然而，吲哚美辛(C组)和低剂量塞来昔布(5 mg/kg/天，D组)治疗对肿瘤多样性没有明显的抑制作用。gydF4y2Ba

    肿瘤体积gydF4y2Ba

    治疗组间平均肿瘤体积有显著差异(p = 0.009)。具体而言，与MNNG对照组(B组)相比，塞来昔布治疗的大鼠肿瘤体积显著减小。5 mg/kg/天塞来昔布治疗的大鼠(D组)平均肿瘤体积显著降低(188.5 (377.8)mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba；p = 0.036)， 10 mg/kg/天(E组)(2.4 (7.0)mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba；p = 0.022)和20 mg/kg/天(F组)(38.9 (110.5)mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba；p = 0.025)与单独MNNG处理组(B组)相比(2805 (5540.1)mmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)．相比之下，消炎痛治疗动物(C组)的平均肿瘤体积仅略低于MNNG对照组(359 (859.8)mmgydF4y2Ba3.gydF4y2BavgydF4y2Ba2805(5540.1)毫米gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba；p = 0.07)。gydF4y2Ba

    Non-gastric肿瘤gydF4y2Ba

    有8只动物发生了小肠腺癌，消炎美辛治疗组有3只(C组)，塞来昔布治疗组有5只(E组)。E组有1只动物还发生了肺癌。总的来说，在不同的治疗方案中，小肠和肺肿瘤的数量没有显著差异。gydF4y2Ba

    COX-2和PGEgydF4y2Ba2gydF4y2Ba水平gydF4y2Ba

    COX-2在对照组大鼠胃中低水平表达(0.53(0.1))(图3)。相反，COX-2在肿瘤中上调。在所有治疗组中，胃癌组织COX-2的表达均高于邻近正常组织(p<0.02)。塞来昔布或吲哚美辛治疗组没有降低肿瘤COX-2水平，但塞来昔布或吲哚美辛治疗组邻近正常组织的COX-2水平显著降低(p<0.01)。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    不同治疗组肿瘤及邻近正常组织中环氧合酶2 (COX-2) mRNA表达水平。采用定量逆转录-聚合酶链式反应检测COX-2 mRNA表达水平。平均(SEM)值显示。与邻近正常组织相比，所有肿瘤中COX-2均上调(p<0.02)。然而，不同治疗组肿瘤间COX-2 mRNA水平无明显差异。邻近的正常组织gydF4y2BaNgydF4y2Ba甲基-gydF4y2BaN 'gydF4y2Ba硝基-gydF4y2BaNgydF4y2Ba-亚硝基胍(MNNG)组COX-2水平最高(p<0.01)。挪作他用,消炎痛;Cele5, 10, 20，塞来昔布5,10和20 mg/kg/天。差异显著:*p<0.02， **p<0.002， ***p<0.0001;不同肿瘤间，p>0.05;不同正常组织间p<0.0001;†p<0.0001, MNNG正常相对于所有其他正常组织。gydF4y2Ba

    除了诱导COX-2, PGEgydF4y2Ba2gydF4y2Ba肿瘤中PGE水平升高(图4)。所有治疗组的胃癌均倾向于有较高的PGEgydF4y2Ba2gydF4y2Ba但仅在低剂量塞来昔布组(5 mg/kg/天)有显著差异(p = 0.015)。用吲哚美辛(3 mg/kg/天)或大剂量塞来昔布(>10 mg/kg/天)治疗与轻度降低肿瘤PGE相关gydF4y2Ba2gydF4y2Ba水平，但差异未达到统计学意义。PGE无显著性差异gydF4y2Ba2gydF4y2Ba不同治疗组的正常组织水平。gydF4y2Ba

    图4gydF4y2Ba

    前列腺素EgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)在不同治疗组肿瘤和邻近正常组织中的水平。铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定，并显示其平均值(SEM)。铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba肿瘤中的水平往往高于邻近的正常组织。吲哚美辛(Indo)或塞来昔布(Cele) (> 10mg/kg/天)治疗倾向于降低PGEgydF4y2Ba2gydF4y2Ba在肿瘤中，但差异没有达到统计学意义。PGE无差异gydF4y2Ba2gydF4y2Ba不同治疗组正常组织间差异有统计学意义(p>0.05)。差异有显著性:*p<0.015;不同肿瘤间，p>0.05;不同正常组织间，p>0.05。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    在本研究中，我们确定了COX-2抑制在MNNG诱导的Wistar大鼠氯化钠增强胃癌发生中的作用。MNNG诱导胃癌是一种成熟的胃癌发生动物模型。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba在饮用水中给予诱变剂，可诱导Wistar大鼠幽门黏膜发生肠化生和腺癌。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba这种诱导的胃恶性肿瘤的组织学类似于人类胃癌的分化类型。为了增强MNNG的致癌作用，在最初的6周内给这些动物注射高浓度氯化钠溶液。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba在本研究中，75%的MNNG治疗动物在48周结束时发生胃癌，证实这是一个非常成功的胃肿瘤发生模型。gydF4y2Ba

    虽然MNNG诱发胃癌的确切机制尚不清楚，但先前的研究表明，动物的基因组成可能发挥作用。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba例如，ACI/N大鼠对MNNG诱导的胃癌高度敏感，而BUF/Nac大鼠相对具有抗性。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba最近发现COX-2和Bcl-2在MNNG处理大鼠的腺体上皮中共表达。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba这种上调表达与胃的细胞增殖、萎缩和肠化生有关。因此，合理预测COX-2抑制剂治疗可能具有抗增殖作用，因此对MNNG诱导的胃癌有化学预防作用。gydF4y2Ba

    本研究结果首次表明，塞来昔布治疗大鼠MNNG诱导胃癌的发生率和多样性均可显著降低。塞来昔布的化学预防作用在中等剂量(10 mg/kg/天)给予这些动物时得到证明。使用塞来昔布10 mg/kg/天，肿瘤发病率降低了约56%，肿瘤多样性降低了80%，肿瘤体积减少了1169倍。塞来昔布的这种显著的肿瘤抑制程度与在氮氧甲烷诱导的大鼠结肠癌模型中报道的相当。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba此外，它超过了之前报道的在MNNG诱导胃癌的其他药物，如染料木素(一种酪氨酸激酶抑制剂)，gydF4y2Ba25gydF4y2BaC -gydF4y2BaerbgydF4y2Bab - 2 /gydF4y2BaneugydF4y2Ba反义寡核苷酸,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba和姜黄素。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba然而，在低剂量塞来昔布(5mg /kg/天)治疗的动物中没有观察到这种作用，可能是由于胃粘膜中COX-2表达的次优抑制。值得注意的是，高剂量塞来昔布(20mg /kg/天)并没有进一步提高化学预防效果。与这一观察结果一致，肿瘤PGE没有进一步减少gydF4y2Ba2gydF4y2Ba或COX-2水平与高剂量塞来昔布(20mg /kg/天)相比，10mg /kg/天，表明效果已趋于稳定。既往炎症大鼠模型实验也表明，塞来昔布在剂量为10 mg/kg时达到最佳抗炎效果。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba29gydF4y2Ba这一剂量也与人类的常用剂量(200-400毫克/天)相当，用于急性疼痛和炎症。相反，我们发现本研究中使用的高剂量塞来昔布可能与更多的毒性有关，如肠出血。此外，塞来昔布的COX-2选择性在高剂量时可能会丧失，导致更多的COX-1抑制。根据我们的高剂量塞来昔布和吲哚美辛的数据，同时抑制COX-1可能对化学预防有矛盾的效果。目前尚不确定COX-1同时抑制是否对肿瘤发展有促进作用。gydF4y2Ba

    在本研究中，非选择性COX抑制剂吲哚美辛对MNNG诱导的大鼠胃癌无明显的化学预防作用。与MNNG对照组相比，吲哚美辛治疗大鼠仅存在肿瘤体积减小的倾向。吲哚美辛和塞来昔布之间存在差异的原因尚不清楚。一个合理的解释可能与本研究中使用的消炎痛的剂量有关。我们选择这个剂量是基于两个事实。首先，人类吲哚美辛的推荐剂量为1-3 mg/kg/天。其次，先前的动物研究表明，2 mg/kg/d剂量的二甲肼对大鼠结肠中异常隐窝灶的形成有抑制作用。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba如图4，肿瘤PGEgydF4y2Ba2gydF4y2Ba吲哚美辛治疗组的水平实际上是所有组中最低的，这表明这种剂量的吲哚美辛足以抑制COX活性。尽管如此，它与胃肿瘤发展的平行减少并无关联。因此，塞来昔布在胃癌大鼠模型中的化学预防作用可能不仅仅与COX-2抑制和PGE有关gydF4y2Ba2gydF4y2Ba抑制。在这方面，有新兴数据表明，非甾体抗炎药或COX-2抑制剂对癌症的化学预防可能不是通过COX依赖途径介导的。gydF4y2Ba31gydF4y2Ba首先，在动物模型中，不抑制COX-2的化合物，如sulindac sulphone，也会诱导凋亡并抑制结直肠癌的发生。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba相反，最近的一项研究表明，尽管在这些肿瘤中COX-2上调，且piroxicam有抑制PGE的能力，但使用piroxicam在预防致癌物诱导的大鼠食管肿瘤发生方面无效gydF4y2Ba2gydF4y2Ba的水平。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba此外，使用低剂量阿司匹林(81 mg/天)，实际上没有COX-2抑制作用，仍然对高危人群的结直肠腺瘤具有化学预防作用。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba因此，COX独立机制很可能涉及。核因子κB (NFκB)信号通路是可能参与癌变的非cox介导通路之一。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba活化的NFκB可转位到细胞核中调节多种基因的表达，主要通过IκB激酶依赖性磷酸化及其抑制剂的随后降解。研究发现阿司匹林和舒林酸可抑制体外IκB激酶β的活性，而吲哚美辛则不能。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba因此，吲哚美辛可能不能抑制IκB激酶β，导致COX独立的肿瘤抑制作用减弱。IκB激酶β抑制作用的差异是否解释了吲哚美辛和塞来昔布之间的结果差异，值得进一步研究。此外，最近已经认识到塞来昔布增强了Akt激活的抑制，并增加了胆管癌细胞中caspase-9和-3的激活。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba这一发现表明Akt通路可能是另一种不依赖COX-2的抑制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞凋亡的通路。gydF4y2Ba

    蒙古沙鼠最近被发现是一种很好的研究动物模型gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba相关胃癌发生。gydF4y2Ba38gydF4y2Ba此外，新出现的数据表明，COX-2在沙鼠胃中上调gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染。gydF4y2Ba39gydF4y2Ba在这个沙鼠模型中描述COX-2抑制在胃癌化学预防中的作用将是有趣的。另一个值得进一步研究的问题是塞来昔布在已确诊胃癌治疗中的作用，因为在本研究中，塞来昔布与致癌物同时引入。塞来昔布对既定癌症的确切治疗作用仍然未知，在不同时间点引入塞来昔布的研究可能有助于澄清这一点。此外，如果发现塞来昔布仅能预防胃癌发展，而不能治疗已确诊的癌症，这种类型的研究可能有助于解决最佳干预时间的重要问题。gydF4y2Ba

    总之，我们的研究表明，特定的COX-2抑制剂塞来昔布治疗可抑制MNNG诱导的大鼠胃癌。这一发现进一步支持了COX-2抑制剂在胃癌化学预防中的应用。这一结果能否转化为临床效益，还需在人体临床研究中进一步证实。gydF4y2Ba

    致谢gydF4y2Ba

    本研究由香港消化内窥镜学会及广东省自然科学基金(No 010713)资助。gydF4y2Ba

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      阴乔丹gydF4y2Ba，山本Y，盖纳RB。抗炎药阿司匹林和水杨酸盐抑制I(kappa)B激酶β的活性。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba396gydF4y2Ba：gydF4y2Ba77gydF4y2Ba-80年。gydF4y2Ba
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      赖GHgydF4y2Ba，张震，Sirica AE。塞来昔布以环氧化酶-2独立的方式发挥作用，并与大黄素协同抑制体外大鼠胆管癌的生长，其机制包括增强Akt失活和增加caspases-9和-3的激活。gydF4y2BaMol Cancer ThergydF4y2Ba2003gydF4y2Ba；gydF4y2Ba2gydF4y2Ba：gydF4y2Ba265gydF4y2Ba-71年。gydF4y2Ba
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      渡边TgydF4y2Ba，多田M，永井H，gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba幽门螺杆菌感染诱发蒙古沙鼠胃癌。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1998gydF4y2Ba；gydF4y2Ba115gydF4y2Ba：gydF4y2Ba642gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
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      高桥年代gydF4y2Ba黄志刚，李志刚，黄志刚。环氧化酶-2在幽门螺杆菌诱导的蒙古沙鼠胃炎中的作用。gydF4y2BaAm J Physiol胃肠肝脏物理gydF4y2Ba2000gydF4y2Ba；gydF4y2Ba279gydF4y2Ba：gydF4y2BaG791gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba
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