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摘要
背景:炎症性肠病(IBD)患者被认为在静脉血栓栓塞(TE)的风险增加。然而，这种风险的程度尚不清楚。此外，目前尚不清楚这种风险是IBD特有的，还是其他慢性炎症性疾病或其他慢性肠道疾病也存在这种风险。
目的:比较IBD、类风湿性关节炎和乳糜泻患者与对照患者TE的风险。
患者及方法:研究对象回答了一份评估TE病史的问卷，任何TE病例都必须通过放射学证实。共纳入IBD患者618例，类风湿性关节炎患者243例，乳糜泻患者207例，对照组707例。所有三组患者均与年龄和性别相匹配的对照组进行比较。
结果:38例IBD患者(6.2%)发生TE。与匹配对照人群相比，这一比例显著升高，仅报告10例(1.6%)(p<0.001;优势比(OR) 3.6(95%可信区间(CI) 1.7-7.8))。5名类风湿关节炎患者(2.1%)发生TE，而与类风湿关节炎患者相匹配的对照组人群中有6名受试者(2.5%)发生TE (NS;或0.7 (95% ci 0.2-2.9))。两名乳糜泻患者(1%)发生TE，而与乳糜泻组相匹配的对照人群中有四名受试者(1.9%)发生TE;或0.4 (95% ci 0.1-2.5))。在IBD组60%的TE病例中，在TE发生时至少存在一种IBD特异性因素(活动性疾病、狭窄、瘘、脓肿)。
结论:IBD是TE的危险因素。TE似乎是IBD的一个特殊特征，因为类风湿关节炎(另一种慢性炎症性疾病)和乳糜泻(另一种慢性肠道疾病)都没有TE的风险增加。
- 炎症性肠病
- 类风湿性关节炎
- 腹腔疾病
- 血栓形成
- 血栓栓塞
- IBD，炎症性肠病
- TE,血栓栓塞
- 乳糜泻，克罗恩病
- UC，溃疡性结肠炎
- 不确定结肠炎
- OR，优势比
- 肿瘤坏死因子α
- BMI，身体质量指数
数据来自Altmetric.com
血栓栓塞(TE)是一种严重的和潜在的危及生命的事件。多年来，炎症性肠病(IBD)患者被认为TE风险增加。1 -6使用不同方法学的研究显示，IBD中TE患病率的数据相互矛盾，在临床研究中变化在1.2%至6.7%之间，在尸检研究中上升到39%。然而，这些研究方法上的缺陷，如缺乏对照组或对TE和IBD的诊断薄弱，到目前为止几乎不可能确定IBD是否具有更高的TE风险。
此外，目前尚不清楚这种TE风险的可疑增加是否是IBD的特定特征，或者它是否也与慢性炎症疾病或IBD以外的慢性肠道疾病有关。类风湿关节炎是慢性炎症性疾病的一个例子，血栓栓塞事件已在类风湿关节炎患者中被描述，特别是与抗磷脂抗体有关。7此外，TE已被报道为类风湿性关节炎关节置换术后的并发症。8乳糜泻是一种慢性肠道疾病，TE偶尔有报道。一些病例与高同型半胱氨酸血症有关，可能是由于调节维生素的吸收受损引起的。9日,10然而，对于类风湿关节炎和乳糜泻这两种疾病，与对照组相比，TE的患病率和TE的风险尚不清楚。
本研究旨在调查与对照组相比，IBD患者TE风险是否增加，如果是，这种风险增加是否是IBD特有的，或者是否在类风湿关节炎或乳糜泻患者中也存在。
方法
共纳入IBD患者618例，类风湿性关节炎患者243例，乳糜泻患者207例，对照组707例。所有三组患者均以1:1的方式与年龄和性别相匹配的对照组进行比较。研究对象回答了一份评估TE患病率的问卷。研究对象必须年满18岁且无恶性疾病史。任何TE事件都必须通过影像学检查来确认。这项研究得到了维也纳大学伦理委员会的批准。
炎症性肠病患者
从消化病学和肝病科的三个门诊连续招募IBD患者:(1)维也纳大学内科四系;(2)维也纳鲁道夫基金会克朗肯豪斯第四内科(综合医院);(3)维也纳兰茵茨克朗肯豪斯内科1科(综合医院)。IBD的诊断基于Lennard-Jones和Shivananda的临床、内窥镜、组织学和放射学标准。11IBD分为克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)和不确定性结肠炎(IC)。通过回顾所有患者的医院记录，确定IBD的类型、病程、疾病分布和肠道切除类型(表1)。
控制
对照组连续从维也纳大学内科四系职业医学部的门诊招募。受试者到本部门进行定期的预防性体检，检查是否暴露于溶剂(二甲苯、甲苯等)、重金属(铅、汞、镉等)、辐射或噪音。
类风湿性关节炎患者
从维也纳大学内科三系风湿病科门诊连续招募类风湿关节炎患者。类风湿关节炎的诊断基于美国风湿病协会修订的类风湿关节炎诊断标准。12
腹腔疾病患者
腹腔疾病患者从维也纳大学内科四系消化病学和肝病科的腹腔疾病专科门诊连续招募。根据Walker-Smith及其同事的修订标准，腹腔疾病的诊断是基于食管-胃-十二指肠镜检查中采集的十二指肠粘膜活检标本的典型形态。13
问卷调查
为了评估TE的患病率，所有研究对象都需要完成一份由患者到各自门诊就诊时各自医生发放的问卷。研究人员以“常识”的方式向研究对象解释TE，并询问他们是否经历过TE。在评估人口统计数据，包括计算身体质量指数(BMI)后，研究对象回答了问卷，问卷分为三个部分，每个部分涵盖几个项目，大多数是选择题。
第一部分询问“您是否有过血栓栓塞事件，例如:深静脉血栓形成，肺栓塞，下腔静脉血栓形成，臂静脉血栓形成，肠系膜静脉血栓形成，或任何其他位置的静脉血栓形成”。作为一个后备问题，患者还被问及是否接受过抗凝治疗，以及接受抗凝治疗的指征和持续时间。第二部分评估了TE已知危险因素的历史。患者被详细询问手术次数和类型、受伤次数和类型、不活动时间(包括石膏固定)、怀孕、口服避孕药或激素替代的时间，或者TE是否在长途旅行后四周内发生(乘飞机、公共汽车或汽车的时间大于4小时)。14每个项目之后都有一个问题，即是否在相关项目中发生TE(术后血栓形成的6周时间框架)。第三部分询问是否有其他疾病和吸烟习惯。
血栓栓塞的诊断
仅计算经影像学诊断的静脉血栓栓塞事件。如果经静脉造影或超声检查确诊为腿部或手臂静脉血栓形成，则可接受诊断。经胸部螺旋ct或肺闪烁扫描确诊为肺栓塞。15如果肺栓塞同时伴有深静脉血栓形成，则血栓栓塞事件仅被算作肺栓塞。腹部电脑断层造影诊断肠系膜静脉血栓形成。
此外，我们希望评估TE的发生与IBD特异性因素(如疾病活动性、狭窄、瘘或脓肿的存在)之间的潜在关联。因此，如果确认了IBD患者的血栓栓塞事件，则检查IBD护理中心和TE诊断医院的完整医院记录，以确定TE发生时基础IBD的状态。使用哈维-布拉德肖指数(活动小于或等于4点)重新评估TE时的疾病活动性。16或者Truelove-Witts标准(如果被分为“中度”或“严重”，则为活跃)，17分别。如果医院档案中如此说明，则假定TE时存在瘘管。如果在TE前6个月内进行肠灌肠、大肠灌肠或结肠镜检查，则假定TE时存在肠狭窄。如果在TE前后两周内有记录的切口或引流脓肿，则假定TE时存在脓肿。如果医院档案中明确说明中心静脉导管的存在，则假定存在中心静脉导管。
统计分析
维也纳大学医学统计系为研究设计进行了统计分析和咨询。采用SAS软件包(SAS, North Carolina, USA)进行统计计算。使用学生的问卷分析各组之间的差异t检验或χ2适当地进行测试。TE的相对风险用95%置信区间(95% CI)的比值比(OR)表示。采用Kaplan-Meier生存分析和log秩检验比较IBD和对照组在无TE情况下的生存。基于文献1 -6根据我们自己的经验，我们预计在IBD门诊患者中TE的患病率至少为3%。根据Silverstein的发病率数据估计奥地利背景人群TE的患病率等考虑到预期年龄分布，并假设为1%。18最近，一项中欧研究的流行数据证实了这一估计。19I型误差定义为0.05的单尾α水平。II型误差定义为β水平为0.2，统计幂为0.8。我们计算出，我们需要至少605名IBD组患者和605名对照组患者来检测显著差异。20.研究设计为性别和年龄1:1匹配(±3岁)，主要针对IBD患者。对于类风湿关节炎和乳糜泻组，进行回顾性匹配:每个类风湿关节炎或乳糜泻患者都与年龄最接近的同性对照对象进行匹配。为了评估显著的危险因素，进行了logistic回归，并对这些危险因素进行了or调整。
结果
血栓栓塞发生率(见表2-4)
IBD与对照组(见表2)
38例IBD患者(6.15%)有放射学证实的TE病史，与对照组(仅10例IBD患者有TE病史)(1.62%)相比显著升高(OR 3.6 (95% CI 1.7-7.8)， p<0.001;在logistic回归模型中，对手术、损伤、口服避孕药使用、怀孕、BMI和吸烟等危险因素进行了优势比调整)。Kaplan-Meier分析显示，与对照组相比，随着年龄的增加，无TE的IBD患者比例显著降低(p<0.001)， 45岁后这一比例大幅下降(图1)。38例TE IBD患者中有19例(50%)和10例TE对照组中有4例是女性(40%;NS)。第一次TE时，IBD的中位持续时间为5年(范围0-28年)。CD(27/485, 5.6%)、UC(11/125, 8.8%)和IC (0/ 8) TE患病率差异无统计学意义。
炎症性肠病(IBD)患者和对照组无血栓栓塞(TE)的Kaplan-Meier曲线。随着年龄的增长，与对照组相比，IBD患者无TE的比例显著降低(p<0.0001;对数秩检验)，45岁以后，这一比例大幅下降。
类风湿性关节炎与对照组(见表3)
类风湿关节炎组中有5例(2.06%)患者有证实的TE史，与对照组相似，类风湿关节炎组中有6例(2.5%)患者有TE史(NS;或0.7 (95% ci 0.2-2.9);在logistic回归模型中，对手术、损伤、口服避孕药使用和BMI等危险因素进行了优势比调整)。第一次TE时类风湿关节炎的中位病程为3年(范围0-28年)。在类风湿关节炎组中，所有TE发生在女性，而在对照组中TE发生在3名女性和3名男性。
乳糜泻与对照组(见表4)
2名乳糜泻患者(1.0%)有证实的TE史，与对照组相匹配的乳糜泻组有4名受试者(1.9%)有TE史(NS;或0.4 (95% ci 0.1-2.5);在logistic回归模型中，对危险因素怀孕、BMI和吸烟进行了优势比调整)。在乳糜泻组中，两例TE均发生在女性，而在对照组中TE发生在两名女性和两名男性。
TE的种类(表5)
38例IBD患者经历了47例血栓栓塞事件。30例患者发生1次TE, 7例发生2次TE, 1例发生3次TE。TE的两种主要类型是深静脉血栓形成和肺栓塞，在IBD组中占血栓栓塞事件的79%。在对照组中，9名受试者经历了1次TE, 1名受试者经历了3次TE。所有有TE史的类风湿性关节炎和乳糜泻患者均有1例TE。对照组、类风湿关节炎和腹腔疾病组的所有te均为深静脉血栓或肺栓塞。
IBD中的TE:危险因素和疾病状况(表5)
在IBD组47例TE中有13例(28%)存在至少一种已知TE临床危险因素(长途旅行、术后、损伤/不活动、怀孕/分娩、口服避孕药/激素替代)，在对照组12例TE中有7例(58%)与IBD组相匹配(见表5)。在9个血栓栓塞事件中存在一个临床危险因素，在4个血栓栓塞事件中存在两个或更多临床危险因素。此外，在发生TE时，IBD组47例血栓栓塞事件中有28例(60%)存在至少一种IBD特异性因素，如活动性疾病、瘘、狭窄或脓肿。在这28例病例中，24例血栓栓塞事件中存在一种IBD特异性因子，4例血栓栓塞事件中存在两种或两种以上IBD特异性因子。在7例血栓栓塞事件中，TE的临床危险因素和TE发生时IBD特异性因素之间存在重叠。表5概述了TE时IBD的特异性治疗。
讨论
我们发现，与年龄和性别相匹配的对照组相比，IBD患者TE的风险高出3.6倍。这代表了IBD相关的肠外并发症，包括危及生命的肺栓塞。
IBD TE风险的增加早就被提出，在数据库查询和图表审查中报告的患病率在1.2%到6.1%之间，甚至在尸检研究中达到39%。1 -6鉴于这些研究的方法缺陷——主要是缺乏具有代表性的匹配对照组——这些研究的权重存在局限性，这使得它们的解释很困难。这一缺点，即缺乏对照组，最近在一个数据库查询中被克服，该数据库查询产生了IBD TE的相对风险为3，与我们的结果类似。5然而，在这项研究中，患者没有受到严格的诊断标准。如果在“医生声明”中多次提到“IBD”诊断，则被认为是IBD患者。事实上，IBD诊断的错误分类可能会影响IBD和TE之间关联的可靠性，这在遗传连锁研究中已经得到了类似的证明。21为了避免因诊断错误分类而造成数据失真，我们只招募了在IBD中心接受治疗的患者，因为这些患者可靠地符合IBD的严格诊断标准。22日,23
作为后备问题，关于TE临床危险因素的每个项目之后都有一个重复的问题，即TE是否与相应的项目相关。此外，患者还被问及是否接受过抗凝治疗，以及接受抗凝治疗的指征和持续时间。因此，我们的问卷设计增加了我们门诊人群中发生的所有血栓栓塞事件被记录的概率。
我们研究的第二个重要结果是TE的患病率在类风湿性关节炎和乳糜泻中没有增加，这表明TE是IBD的一个特定特征。一方面，由于关节置换术(类风湿关节炎患者的一种常见手术，与抗磷脂抗体综合征相关)，类风湿关节炎TE的患病率会增加。然而，在本研究中，类风湿性关节炎中TE的患病率没有增加。据我们所知，只有一项回顾性研究提到了TE在类风湿关节炎中的患病率，但必须谨慎解释，因为数据仅来自图表回顾，并且没有对照组。24然而，报道的TE在类风湿关节炎中的患病率为3.8%，高于我们的数据，这可以解释为在本研究中TE也是仅基于临床诊断而被接受的。TE在乳糜泻中的患病率为1%，与对照组相同。鉴于腹腔疾病的发生独立于社会经济地位，腹腔疾病组可被视为背景人群的理想代表性样本，强调了我们对照组的有效性。然而，我们提供了关于TE在乳糜泻中的患病率的第一个数据。然而，TE也被描述为腹腔疾病的初始症状，这被归因于叶酸和维生素B12缺乏导致的获得性高同型半胱氨酸血症。9日,10高同型半胱氨酸血症已被认为是动脉和静脉TE的独立危险因素，后者可能继发于由于吸收不良而导致的叶酸和维生素B12缺乏，例如，在腹腔疾病的情况下。25
由于与类风湿性关节炎和乳糜泻相比，IBD患者TE的风险要高得多，那么问题是为什么。这是一种有利于IBD组的确定偏差吗?有人可能会说，IBD患者更有可能接受了诊断所需的影像学检查?由于两个原因，不太可能发生重大的确定偏差。首先，在所有三组患者中提供了相当强度的医疗护理，其次，所有组中相当数量的TEs在初级和二级医疗机构以标准方式进行诊断和治疗，而不管受试者是否患有IBD。鉴于这种增加的风险，第二个问题是基于IBD中TE的一种已知临床危险因素的较高患病率，是否有一个简单的解释。平均而言，IBD患者手术次数较多，口服避孕药使用时间较长，怀孕次数较多，吸烟者比例较高，26和较低的BMI。然而，在我们的逻辑回归模型中，这些因素似乎与IBD TE的发生并不是主要相关因素，因为在对这些混杂变量进行调整后，IBD TE的相对风险仍然很高。此外，IBD组47例te中只有5例发生在术后，5例发生在口服避孕药使用期间，无一例与怀孕有关。因此，在我们的IBD患者中，这些危险因素可能只在一定程度上促成了血栓栓塞事件。最后，我们无法详细说明TE的发生与IBD特定药物的摄入之间的关系。
因此，这一假设引发了哪些特定的IBD因素可能促进TE的发展的问题。值得注意的是，在本研究中，IBD中60%的TEs发生在疾病活动期间或存在并发症，如狭窄、瘘或脓肿。在这方面，内毒素的作用非常有趣，因为内毒素通过白细胞介素1和肿瘤坏死因子α (TNF-α)的相互作用，可以激活凝血级联27在活动性和瘘管性乳糜泻中检测到系统性内毒素血症，显然可以认为存在脓肿。28日,29此外，将内毒素添加到IBD患者的血液样本中会诱导微凝块的形成。30.有趣的是，这种凝块的形成不能在健康受试者中诱导，这表明内毒素的促凝作用可能是由IBD特异性因子增强的。事实上，在IBD中，凝血级联的激活在活动性疾病中更为明显。31此外，检查纤溶系统，32血小板计数，血小板功能，血小板因子，33岁的34和流变参数35揭示了显著的异常，这表明IBD中的血栓形成原因子在活动性疾病中更为明显。该报告进一步强调了疾病活动性在促进TE中的作用，抗tnf -α抗体(英夫利昔单抗)的管理不仅诱导临床缓解，而且还导致凝血活性标志物的降低。36
然而，在明显静止的IBD中仍然存在一些血栓栓塞事件，这就提出了IBD是否与嗜血栓性疾病有关的问题。已经对IBD患者中活化蛋白C和V莱顿因子耐药的患病率、因子II多态性(20210 G到A)以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的缺乏进行了多项试验。1，37 -41这些研究中没有一项能够证明其中一种疾病在IBD中的特定作用。相比之下，IBD患者的同型半胱氨酸水平更高，这归因于吸收不良继发的叶酸缺乏。42岁的43关于抗磷脂抗体在IBD中的患病率，已经发表了相互矛盾的数据，大多数数据表明IBD的频率增加。37岁的38岁的44岁的45最后，与对照组相比，乳糜泻患者的脂蛋白(a)水平更高，而UC患者则不然。46众所周知，脂蛋白(a)作为一种急性相反应物47脂蛋白(a)是否在这些患者中主要增加或仅与耀斑相关尚未报道。总之，许多研究评估了几乎所有已知的血栓形成前状态在IBD中的作用，但没有明确证明与IBD中TE的发展有任何因果关系。
总之，IBD患者患TE的风险增加，TE似乎是IBD的一个特殊特征，在类风湿关节炎和乳糜泻中未观察到。虽然没有数据证明任何促凝状态在IBD中促进TE的因果关系，但值得注意的是，许多血栓栓塞事件发生在活动性疾病期间或存在并发症，如狭窄、瘘或脓肿。
致谢
该研究由奥地利国家银行(奥地利国家银行)周年基金资助，用于本研究所需的额外人员支出(No . 7812)。该基金主要支持经济科学和医学领域的科学研究。奥地利国家银行对研究的设计、数据的收集、分析或解释没有影响，在支持或研究结果方面也没有受益。