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理解“复杂疾病的遗传基础”被誉为进入后基因组时代的主要挑战之一。1然而是什么“复杂疾病”和如何理解这种疾病的遗传学进步医学吗?已经有大量的“炒作”的潜在的人类基因组项目的映射。2三大声称这信息:(a)用于诊断;疾病管理(b)提供有用的预后指标(包括个性化治疗方案的发展,基于免疫遗传的和药理遗传学研究的结果);和(c)提供洞察这些疾病的发病机理。这三个目标的最后一个最大的潜力,是最夸张的说法。综述我应当强调主要关联,讨论出现的一些实际问题,并概述如何现有的慢性肝脏疾病的免疫遗传的基础知识开始通知讨论疾病发病机理。
介绍复杂的特征
复杂的特征被定义为那些继承不遵循孟德尔(简单的)模式。这不是一个新的科学;研究复杂的特点首先表现在20世纪中期。然而,在21世纪,流行的语言发生了变化。之前复杂的特征被称为“多基因”(涉及多个基因),多因子的(取决于宿主基因组之间的相互作用和一个或多个环境因素),或寡基因(即个体在几个不同的基因突变在一个或多个常见途径导致相同的临床综合症,但每个病人的疾病可能只具有单一疾病导致突变)(见附表1)。
箱1遗传疾病
孟德尔疾病
常染色体隐性
经典的孟德尔模式适用。
常染色体显性
经典的孟德尔模式适用。
常染色体共显性
经典的孟德尔模式适用。
性有关
经典的孟德尔模式适用。
复杂的疾病
寡基因
单基因突变在每种情况下或家庭但不同的疾病。
多基因
涉及多个基因相互作用创造一个宽松的疾病成因基因库。
多因子的
多基因但需要环境输入疾病成因。
最好的复杂特征的定义是:“一个或多个基因单独行动或音乐会增加或减少风险的特质”。3这个定义允许所有上面的可能性(寡基因、多基因、多因素),以及非孟德尔单基因疾病,有三个重要的细节。首先,遗传变异(突变或多态性(见框2))导致疾病的风险差异;这种疾病导致突变(DCMs)或等位基因本身并不能带来疾病,他们简单地增加或减少的可能性将表示在给定的个人特质。第二个细节关于这个词“特质”与“疾病”。大多数疾病是异构综合征,临床表型往往是非常变量。使用术语“特质”允许这种疾病表型的变化和前景,还我们不仅确定哪些疾病更容易患也可能决定临床症状的严重程度。
框2键定义
轨迹- - - - - -一个基因的位置。
等位基因——遗传变异位点。
单体型——一系列基因遗传的“全体”(即一个单元)。
连锁不平衡产品特定等位基因遗传编码的非随机的不同基因位点等位基因被发现,组合到一起更频繁地比预测的独立隔离的孟德尔遗传定律。
突变——遗传变异出现在不到1%的人口。
多态性——突变出现在超过1%的人口。
单核苷酸多态性单核苷酸多态性。这包括交换一个核苷酸基(行为或G)另一个。
λs来自:
疾病的患病率在兄弟姐妹/人群中疾病的患病率
λs值代表疾病的风险增加,影响个人的兄弟姐妹。值λs常染色体显性疾病可能高达几千,常染色体隐性疾病高达几百,但对于复杂疾病在3 - 100之间。在自身免疫性疾病,这些值通常小于50和大于5。
测量复杂疾病的遗传成分
我们试图识别疾病基因之前,我们需要一些疾病的遗传分量的估计,我们可以确定最佳和最务实的调查。简单遗传的措施包括:一致性在同卵和异卵双胞胎,程度的家族聚集性,和兄弟姐妹等计算相对风险(λs,盒2)。不存在这样的数据为1型自身免疫性肝炎(AIH)和原发性硬化性胆管炎(PSC)或病毒性肝病但λs原发性胆汁性肝硬化(PBC)是10.5,4和大约20名患者有一个家庭成员的影响。
它是有用的在这个阶段也应该考虑基因可能参与的数量和大小的预期效果。没有全基因组扫描数据,这可能是最好的指导比较与其他有类似水平的遗传疾病。自身免疫性肝病的两个最合适的模型是胰岛素依赖型糖尿病(IDDMλs = 15)5和克罗恩病(CD,λs = 13-36)。6CD和IDDM都是多基因疾病。6,7五条染色体上有显著的联系(6、12、14、16和19)在CD,6到目前为止三个不同的候选人染色体疾病基因位点2,6和11在IDDM已确定。7因此,使用CD和IDDM作为我们的模型,基于λs值为10.5(中国人民银行)4(这是低于CD但是类似IDDM),并假设缺乏数据表明一个较小的遗传组成部分1型AIH PSC,我们可能期望至少3 - 5,但也许更多,如果我们提出一种多基因疾病等位基因/ autoimmne肝病多因子的模型。它更难以估计的基因数量影响疾病病毒感染后的结果。
此外,影响的大小不同。与已知疾病等位基因相关疾病的风险在CD和IDDM不同的比值比为1.3CTLA4在IDDM CT60 SNP,8为纯合子的载体20多个CARD15突变CD,9或HLA DR3 / DR4 IDDM的杂合体。10这些差异可能云我们判断评估发现的最终用途。
识别在复杂疾病的基因
我们如何才能识别复杂疾病的基因?有两大策略:连锁和关联分析。
连锁分析是更可取的,多元化家庭可供研究的大集合。然而,对于许多疾病,包括自身免疫性和病毒性肝脏疾病,大量多元家庭仅仅是不可用的。这个问题适用于所有不常见的疾病,这些疾病在发病出现在以后的生活中,和传染病传播水平(通过人口)而不是垂直(通过家庭)。
在这些疾病中,关联分析是唯一可行的选择。这可能是基于有限的研究谱系(家庭内部关联分析的例子中,传播不平衡测试)或比较等位基因分布在不相关的情况下,“健康”控制的影响。分析可能是基于单个候选人多态性,几个单个基因的多态性,染色体区域,多个基因通路,或者可能需要扫描整个基因组。
的优缺点病例控制协会研究一直是有争议的问题,11我不会重复,辩论。然而重要的是要注意,病例对照研究的一个主要优点是研究大量的潜力。因此这些病例对照研究可以有非常高水平的统计能力,允许识别的基因与非常低的风险比率。
尽管这种明显优势,病例对照研究已经在遗传学家声名狼藉,因为很少研究基于大量进行。因此,大多数已发表的研究严重不足,而且许多出版协会并没有被复制。然而,我们不应过于悲观;他们已经吸取了宝贵的经验11和大量的遗传关联,所以识别,包括许多的讨论,已确认并将经得起时间的考验。
候选人的选择:去哪里看
除了统计考虑(盒3中总结,解决Colhoun和同事11和评论在早些时候),研究设计的主要问题是候选人选择或去哪里看。选择候选基因遗传研究的基础上:他们在基因组中的位置(如果链接数据是可用的);相似的先验知识(相关的)疾病;了解疾病发病机理;或知识的基因及其功能。除了形式联系候选人,所有这些涉及一定程度的投机。增加成功的机会的一个方法是考虑发现从其他类似的疾病或症状。它的基本原理是基于原则,并不是所有疾病等位基因将特定的疾病。事实上,相当数量的疾病等位基因将非特异性疾病等位基因启动子映射到公共或共享的途径。例如,疾病进展相关肝病患者往往是纤维化的程度。 It therefore seems reasonable to speculate that there may be a common profibrotic genotype in patients with rapidly progressing liver disease.12其他的例子包括CTLA4基因(下图)和染色体的细胞因子基因簇5问。动物模型,特别是淘汰赛和兄弟,也可能是有益的在选择候选基因进行调查。
盒3统计方面的考虑
太少的病人错误的负面联想,统计力量不足。
太少的控制错误的负面联想,统计力量不足。
可怜的匹配的患者和控制抽假阳性和假阴性的协会。协会可能出现结果的混杂因素在不同病人和控制而不是遗传差异的结果。
未能正确为多个测试抽假阳性关联。虽然修正是惩罚性的,尤其是对调查人员更全面和有测试更多的可能性,需要修正是基于统计的考虑。选择校正是验证(复制)在后续研究。
未能复制(验证)的研究发现在第二组- - - - - -可能产生假阳性和假阴性。这是需要对多个相关测试。
事后假说发展疾病通常都涉及多个测试子组。这是由于寻找重要的概率值来提高出版物的潜力,通常基于少量生产不能再现的协会。这些事后协会应该复制。
目前,这些疾病的联系数据不可用,微阵列分析和全基因组关联分析(WGAA)基于定期间隔的单核苷酸多态性(snp)被视为选择的方法来识别潜在的疾病基因和基因组领域深造。微阵列分析提供了一个强大的工具,可引导候选人选择,为研究提供了组织样本足够的和充分均匀的临床诊断、疾病表型和细胞类型进行研究。WGAA是一个未经测试的可能性和潜在的欺骗以及通知,需要非常大量的病人。WGAA SNP进行测试的数量将决定一旦大量SNP人类基因组单体型图变得可用。
专家建议,当选择突变或多态性研究,每个人都应该注意他们的功能和生物相关性。13前者要求往往难以满足,因为我们所知的基因功能基因组序列的远远落后于我们的知识。此外,评估一个给定的功能多态性并不是一个简单的过程。大多数基因多态数家网站,其中许多可能对基因表达的影响;snp是单和潜在的遗传表达基因的翻译修饰意味着简单地评估基因转录不是生物效应的证据。即使一个SNP与“功能性”效应,并不能保证相关函数将有一个生物的后果。大多数生物系统有一定程度的内置冗余处理关键组件的相对差异。生物学途径是复杂的。这样一个系统的一个很好的例子,复杂疾病相关的基因,涉及促炎细胞因子白介素1(图1)。
白介素1 (il - 1)的规定:一个简化的例子,一个复杂的系统。il - 1基因家族的基因包括两种il - 1受体激动剂形式(α,β)和受体拮抗剂(IL-1ra)。此外,至少有两个不同的il - 1受体(IL-1r1和r2)。受体激动剂IL-1α和IL-1β(由绿色星星)与第一个受体(IL1-r1绿色钻石)但是,il - 1受体拮抗剂(红色十字架)争夺与IL-1r1绑定,阻断il - 1受体激动剂(IL-1α或β),第二受体(Il-1r2,红色箭头)充当诱饵受体,盈余IL-1α和IL-1β有约束力。此外,转录IL-1β在细胞内的一种活动形式(pro-IL-1β),需要激活的il - 1转换酶(冰,也称为半胱天冬酶1)释放到细胞外室。这个家庭的所有基因的多态。这大大简化了的例子展示了如何天真的要求“功能状态”可能是当应用单核苷酸多态性(SNP)或单基因位点在隔离,代表一个元素在这样一个严格控制的系统。在上面的例子中,有多生物意义的考虑一个特定的SNP的“功能”或SNP单体型IL1B轨迹也没有考虑il - 1家族的其他成员吗?
候选人选择更容易在传染病的发病机理已经被映射,因此更直接的问题是可以解决的。一个很好的例子是当前干扰素通路,下面提到。
免疫遗传学导论
免疫遗传学担心的遗传学分支处理调节免疫反应的基因。免疫遗传学在1960年代出现的利益在人类白细胞抗原(hla)和他们的角色在移植接受和拒绝。的免疫反应是在基因控制的然而早于临床需要研究HLA和它的起源可以追溯到20世纪早些时候,真正伟大的科学家(兰德斯泰纳,格勒斯奈尔,Medawar Dausset,等等,不一而足)。(当前和最新的HLA系统命名法可以找到www.anthonynolan.org.uk)。免疫遗传学没有局限于HLA的研究的一门科学。血痕的血型、免疫球蛋白和补充基因多态性一直是包括在列表中。最近,然而,我们理解人类基因组的多态性,并意识到几乎所有基因编码免疫活性产品可以作为一个“免疫反应基因”。
免疫原,研究了在复杂的肝脏疾病包括:免疫球蛋白超家族的一些成员(HLA、免疫球蛋白和T细胞受体基因);主要组织相容性复合体(MHC)编码基因(补充C2,C4A,C4B和因子B或男朋友);许多不同的细胞因子基因(目前发现在细胞因子基因多态性基因是总结www.pam.bris.ac.uk /服务/盖/ cytokine4);辅助分子(包括细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4));最近各种干扰素通路的成员。这些协会与MHC HLA基因编码,特别是HLA二类博士和DQ基因,一直是最一致的(表1 - 3)。
HLA和自身免疫性肝病
中国人民银行的研究,14最常见的自身免疫性肝病,与HLA DR8报告疲弱但重要的协会(DRB1 * 0801在欧洲和DRB1 * 0803在日本)。欧洲人的疾病的风险DRB1 * 0801等位基因可能是对于那些没有8.16倍(表1)。然而,在欧洲,这种联系只占15 - 25%的病人,14这可能表明,真正的协会所在沿着染色体的其他地方,DRB1 * 0801作为连锁标记。这些发现并不符合中国人民银行的照片作为T细胞介导的自身免疫性疾病。研究T细胞反应的中国人民银行也未能联系DR8等位基因与关键免疫原性肽的演讲。15相反,反应似乎T细胞HLA的限制DRB4 * 0101等位基因编码DRw53,一种很常见的HLA抗原中发现超过50%的大多数人口但不与对疾病的敏感性有关。这不是信息在中国人民银行的发病机制方面,除了在消极意义上,这表明一些人认为应该给非经典的MHC的角色在中国人民银行和其他免疫原,而免疫学研究不应局限于T细胞的活动。
最强的HLA关联报道在自身免疫性肝病PSC和1型AIH(表1)。然而,尽管这两种疾病之间的明显的相似性,协会报道似乎在MHC映射到不同的基因位点。因此在PSC, MHC编码易感性似乎无论是博士、DQ,我和MHC类连锁(MIC)等位基因或者麦克风,16日,17而在1型AIH, MHC编码易感性密切相关的特定DRB1等位基因携带赖氨酸或精氨酸在71位置(图2)。18
赖氨酸- 71和易感性1型自身免疫性肝炎(AIH)。赖氨酸- 71和精氨酸- 71与丙氨酸- 71的主要组织相容性复合体(MHC)编码的易感性和1型AIH阻力。DRB1等位基因,氨基酸图案(DRβDRβ- 67 - 72),和氨基酸的位置- 71 DRβ多肽。关键分子区别人类白细胞抗原等位基因编码对1型AIH(用黄色表示)和那些编码阻力(用蓝色表示)。在六个氨基酸LLEQKR主题由单独的字母(位置,67 - 72年),关键氨基酸似乎是发现在71位置——即(K)赖氨酸或精氨酸(R)易感性的等位基因和丙氨酸抗性等位基因(A)。三个氨基酸不同极性和总负责,如插图。赖氨酸和精氨酸有两个带正电的氨基和一个(带负电)羧基丙氨酸只有一个氨基和羧基。这可能是MHC的基础1型AIH编码的遗传易感性。
这种不同疾病的发病机理有重要意义。在PSC,麦克风的潜在参与基因显示先天免疫反应更突出的作用。19MICα分子似乎表示只在胃肠道和胸腺上皮细胞和十几肝脏。20.MICα分子可能会被压力和热休克诱导和已确定的配体γδT细胞自然杀伤(NK) (CD56 +)细胞和T细胞表达NKG2D activatory受体。21订婚的受体激活γδ和NK细胞效应的功能。虽然功能的意义云母* 008纯合性还有待确定,“正常”的肝脏有大量居民人口γδT细胞,NK和自然(N) T细胞。22γδ增多和NK细胞已经被记录在PSC的肝脏。23日,24如果PSC出现由于感染,这可能提供的催化剂热休克诱导MICα胆道上皮细胞导致激活的肝内γδ和随后的细胞因子分泌和NK细胞杀伤效应的功能。的云母* 008等位基因携带一个短串联重复序列与过早的终止密码子。有人建议,这可能会导致异常的或不稳定的表达MICα蛋白质和个人纯合子云母* 008,这可能促进持久的免疫激活导致自身免疫或失败的激活与持续性感染的结果间接伤害的可能性增加,最终自我(汽车)抗原的识别。
PSC遗传学可能更复杂也符合这一疾病的特征。PSC不满足古典标准自身免疫性疾病(机关具体的自身抗体,女性的优势,和响应性皮质类固醇治疗)。常见的重叠与炎症性肠病、溃疡性结肠炎,和高发的恶性肿瘤都是潜在的迹象表明,这是一个异构综合征与几个相关的疾病。因此一个更复杂的基因可能预期的照片。
1型AIH与PSC相比,是一个经典的自身免疫性疾病。的DRB1协会1型AIH指向MHC II级在T细胞活化抗原呈递通路和事件理解疾病的关键起始(图3)。这与1型AIH的特点主要是T细胞介导的疾病。然而,赖氨酸- 71模型(图2)并没有告诉我们很多关于1型AIH的自身抗原,并不普遍。事实上,另一个模型基于缬氨酸/甘氨酸二态性的位置- 86 DRβ多肽已经提出,在病人更好地代表了关键的HLA关联来自阿根廷和巴西,25但不符合欧洲/北美数据。18在日本的研究1型AIH患者,26所有被发现DRB1等位基因的编码在position-13组氨酸。这三个不同的模型可能显示不同的遗传关联在不同人群出现可能与不同的流行病毒。有趣的是,在南美洲甲肝病毒流行,持续感染与HLA的马车DRB1 * 1301等位基因,27相同的等位基因,正是大多数儿童患1型AIH的人口。25因此这些HLA关联可能的分子足迹沉淀1型AIH的主流环境诱因。这些触发器将从人口,人口变化。这个假设是纯粹的投机行为作为一种常见的病毒引发尚未被定义为1型AIH但是最近的研究表明,一个传染病可能负责中国人民银行的起源。28
代表人类白细胞抗原二类赖氨酸分子和关系在71位置DRβ多肽和肽。表达主要组织相容性复合体(MHC)二类分子的异质二聚体两个多肽链,每个都有两个搞笑域。(A)折叠结构创建一个平台支持单一抗原绑定裂,短的抗原肽绑定。大部分的遗传多态性导致氨基酸替换在抗原绑定裂。用氨基酸在关键站点可以深刻影响物理MHC分子之间的相互作用和抗原肽,并可能支持绑定的肽与特定的物理属性。特别是,MHC绑定裂口袋沿其长度有抗原肽侧链的相互作用。分子的变化也会影响的方向结合肽的间隙,因此可能会影响的动态交互与T细胞受体。在这个图中(B),肽,彩色插图的椭圆形,短于通常发现在MHC II分子。你被要求想象拥有赖氨酸在71位置(K71)支持绑定的肽的红黄绿主题(残留4 - 6数从右边的图片)。肽的红黄绿的主题可能会更有效地约束MHC分子拥有赖氨酸在71位置比丙氨酸- 71。 Were this red-yellow-green motif to be an essential component of the autoantigen for type 1 autoimmune hepatitis, more efficient interaction between lysine 71 may be an important factor in promoting disease in those with lysine-71 bearing alleles, whereas alanine, with less efficient binding, may have a protective effect.
赖氨酸- 71和其他模型1型AIH不能完全解释这种疾病。在欧洲和北美的病人,那些DRB1 * 0301或扩展的单体型(短手HLA 8.1)有不同的临床特点的DRB1 * 0401单体型。18两个单带DRB1等位基因编码赖氨酸- 71;因此,其他基因在MHC(或密切相关的基因)也必须主动和临床表型可能修改。传统的候选人包括补充和肿瘤坏死因子基因编码的MHC所有映射到第三类地区(图4)。然而,有许多新的最近在该地区包括特征基因云母和MICB(MHC类我链相关基因A和B),也可以作为候选人。
关键基因成分的主要组织相容性复合体(MHC)在immunobiolgoy及其主要功能。人类的MHC编码4 Mb近200条基因的DNA。MHC的关键部件包括古典移植抗原HLA A, B,连续波,博士,DQ,和DP(黄色和浅棕色),但该地区还包括关键补基因(浅蓝色)、肿瘤坏死因子(TNF)(绿色),基因与其他基因先天和适应性免疫的关键功能。说明所有的基因多态,从而扩展MHC单体型可能携带多个疾病促进或疾病抗性等位基因。
HLA和病毒性肝炎
主机HLA和病毒性肝炎之间的关系一直是探索(表2)。在大多数情况下,感染的风险本身并不是由基因决定的,但宿主基因暴露后在决定中发挥作用的结果。因此个人DRB1 * 1301等位基因更容易持久甲肝病毒感染,27那些有DRB1 * 1302更容易持久乙型肝炎病毒(HBV)感染,29日和那些DQB1 * 0301单体型更可能有自限性的丙型肝炎病毒(HCV)感染。30.31日
在欧洲人口,丙肝病毒尤其相关的数据。大多数这些感染这个病毒成为慢性携带者病毒存在于欧洲人口的很大一部分。我们可能认为患者DQB1 * 0301会有一个更有活力的丙肝病毒多肽免疫反应,事实上他们所做的。32此外,研究表明,这些患者有更大的响应范围的丙肝病毒多肽和更有可能有一个multispecific响应,而不是单一的响应挑战时不同的丙肝病毒衍生肽在体外。(抽筋,等,2003年未公开的数据)。这可能是重要的在打击病毒躲避宿主免疫反应的机制。研究表明,消除病毒,multispecific免疫反应是必需的。有趣的是,基于结构的工作DQB1 * 0301未能识别单个分子DQB1 * 0301特定的丙肝病毒抗原决定基(Klenerman P,个人沟通,2003年6月)。也许是滥交的DQ异质二聚体涉及DQB1 * 0301等位基因倾向于绑定的许多不同的病毒抗原表位,从而促进病毒清除的等位基因。
有趣的是,病毒感染的关键HLA单也与AIH和PSC(表1、2)。虽然没有绝对的相关性进行单促进病毒持久性和那些促进自身免疫性疾病,至少有一些重叠;DRB1 * 0301在一些研究中丙肝病毒33和DRB1 * 1301(上图)。16日,17日,25日,27日,29日相比之下,DRB1 * 1501从1型AIH保护欧洲人吗18在大多数研究促进丙肝病毒的持久性,而DRB1 * 0701它可以保护你从PSC17也可以促进丙肝病毒的持久性。这提供了一种依据猜测自身免疫和病毒疾病之间的重叠,希望当我们积累更多的数据在所有这些疾病这些关系可能会变得清晰。
NON-HLA免疫遗传学
到目前为止所知甚少的其他抗原呈递基因的作用在自身免疫或病毒性肝病。早期研究搞笑和T细胞受体(TCR)基因1型AIH和最近研究的MHC基因编码利用中国人民银行和丙肝病毒没有被复制。
虽然抗原表达是至关重要的,还有许多其他阶段的免疫反应可能是由宿主遗传变异。免疫反应中的关键阶段包括MHC-peptide-TCR交互的直接后果,被辅助分子信号决定了事件的经过。其中一个辅助分子,细胞毒性淋巴细胞抗原4分子(CTLA-4)是特别有趣。从发生免疫激活免疫记忆通过upregulation CTLA-4 CD25 + T细胞。有许多的snpCTLA42 q33和许多这些染色体上的基因已经涉及对自身免疫性疾病的易感性。8日,34其中两个已经收到了特别关注,g + 4934和最近CT60。8初步+ 49 g SNP的研究已经确定了潜在的协会与中国人民银行35和1型AIH36而在PSC工作正在进行(布鲁姆U,个人沟通,2003年9月)。协会与中国人民银行没有被复制到所有人群研究(Baragiotta,等,2003年未公开的数据),这可能反映了与功能性SNP CT60更紧密的联系8或研究的相对较少的患者在最初的出版物。35没有一个协会CTLA4在中国人民银行可能再次带来质疑T细胞的作用在这个疾病。
当T细胞免疫反应对乙肝病毒和丙肝病毒的免疫中占主导地位,我们也期待CTLA4有一个潜在的角色在决定病毒感染后的结果。然而,研究表明在我们的中心没有重大协会+ 49 g SNP和急性自限性丙肝病毒感染或持久的乙型肝炎病毒感染(Agarwal K等,2003年未公开的数据)。然而一个报告的协会与干扰素反应/ ribavarin丙肝病毒但直到这已被证实是没什么用的临床或其他。37
免疫反应是精心策划,至少部分由细胞因子网络。细胞因子具有多种功能,通过特定的细胞表面受体。细胞因子网络非常复杂和互动。由基因决定的相关细胞因子的差异生产可能会决定是否一个细胞被激活,并通过激活不同的细胞是否激活导致主要辅助T (Th) 1或Th2免疫反应。
早期的研究肿瘤坏死factor-α基因(TNFA)激发兴趣调查其他细胞因子基因疾病,从促炎细胞因子、白细胞介素(IL) 1和6,干扰素γ,然后蔓延到免疫调节细胞因子IL - 4和IL - 10。大部分这些研究分析单个snp预选或偶尔多个单个目标基因的单核苷酸多态性。尽管只有有限数量的细胞因子基因已经被调查,到目前为止,除了一些对il - 1基因家族在中国人民银行初步数据38和il - 10的启动子多态性在酒精性肝病39和丙肝病毒,40这些研究主要是一个空白,即使是那些研究报道积极的协会38 -40是有争议的。缺乏成功的原因和/或一致性在大多数调查在于细胞因子网络的复杂性,空间有限,相对较小的数字包括在大多数的研究。最近的工作在细胞因子受体基因有望成为更具包容性和可能预示着一些潜在的重要发现与丙肝病毒和乙肝病毒。41在未来,研究基于大型集合的特征患者采用高通量基因分型,探讨整个通路和网络,将从根本上改变我们对病例控制协会研究的看法,而且应该消除许多差异的主导出版文学,也许恢复声誉的情况下控制疾病遗传学方法。
什么样的故事CARD15在克罗恩病可以教我们关于其他类似的复杂疾病的遗传学
可以学到很多关于潜在疾病基因通过观察其他疾病的研究。就像其他疾病基因研究可能表明,它们也可能提供线索的问题,也帮助我们了解会发生什么在复杂疾病遗传分析。的CARD15故事在CD是一个很好的例子,向我们展示了基因如何通知发病机理。
CARD15人类蛋白质编码核苷酸结合oligomerisation域2 (NOD2)。NOD2是一种家庭模式识别受体或蛋白质。NOD2介导的细菌肽聚糖识别通过其富亮氨酸重复(远程雷达)域和信号通过两个半胱天冬酶招聘领域(卡片)。信号引发核转录因子κB、半胱天冬酶激活,促炎细胞因子的分泌IL-1βTNF-α。在CD,突变的远程雷达CARD15导致基因缺失或减少信号和有缺陷的主机对细菌感染的反应。
可以学到一些重要的经验教训的CARD15的故事。首先,CARD15被确认在CD全基因组扫描和详尽的轮的映射。42岁的43CD基因协会是基于三个snp对NOD2函数都有相同的影响。总的来说,每个SNP只有一个小对疾病风险的累积效应的影响这三个单核苷酸多态性在CD人口产生3的优势比杂合子,比如23.4。9单独来看,情况和控制频率的差异这三个单核苷酸多态性都很小,因此任何病例对照研究基于不到200名患者和控制未能确定CARD15协会。这说明了大量病例对照研究的重要性。其次,有明显的差异之间的三个单核苷酸多态性的分布数量。因此最常见SNP在英国人口SNP89而最常见SNP在纽约德系犹太人人口SNP12。44如果我们调查SNP12隔离在英国使用病例对照方法,我们很可能会错过整个协会SNP12是发现在英国只有3.4%的CD和0.6%的英国控制。9达到统计学意义(即使在5%的水平),这种差异需要大约500例样本和控制和一些肝脏疾病的调查基于100或200以上的病人。这不仅强化了上述第一课但它也说明了这三个单核苷酸多态性分析的重要性,而不是限制分析SNP,希望找到一个协会。第三,除了三种常见突变(snp 8、12和13),很大一部分的CD家庭(25%)有罕见的突变CARD15基因45不能检测到一个简单的病例对照研究。这突出了病例对照研究的重大战略的弱点;基于单个突变无法检测协会。
牢记炎症性肠病和PSC的关系,也许起初似乎合理的调查CARD15在这个疾病。然而,最常见的炎症性肠病发生在PSC是溃疡性结肠炎,是不相关的CARD15突变,并在PSC CD是一个相对罕见的重叠。突变的点头域CARD15然而基因与另一种疾病的特点是肉芽肿性炎症,布劳的综合症。在布劳综合征有控制信号从卡域。作为中国人民银行的肉芽肿是常见的,CARD15似乎是一个有价值的候选人在中国人民银行调查。
干扰素基因的作用在确定结果后丙肝病毒感染
最近的工作在病毒性肝炎旨在识别non-MHC疾病的决定因素的结果,采用高通量饱和关键基因及其单核苷酸多态性的分析,确定了三个潜在的重要关联。41相关的突变MXA, PKR和OAS-1基因,所有参与反应的干扰素。41其中的关联mxa - 88SNP报道46而另两个是小说。MXA抗病毒干扰素诱导的蛋白质。OAS-1编码酶催化作用形成RNAseL oligo-adenylate合成酶,分解病毒RNA。PKR是一个停止病毒复制的RNA依赖的蛋白激酶。显然这种类型的方法是前进的道路在复杂disease-using高通量技术筛选多态性主要成分与生物相关的途径而不是选择单一的单核苷酸多态性和单基因对于成功的真正关键和一致性将是看更大的数字,而不是数千数百人。
总结
理解复杂疾病的遗传基础是一个重大的挑战,将提供新的方法对疾病诊断和患者管理但主要是它将帮助我们理解疾病发病机理。
免疫遗传学涉及个人间的变异基因控制免疫反应。迄今为止,大多数研究是关心人类的MHC,但现在越来越多的研究人员关注其他影响先天和后天免疫的免疫原自我和外国抗原。
肝脏疾病的免疫遗传的研究详细的MHC编码易感性不同的自身免疫性和病毒性肝病(表1 - 3)。这些研究强调重要的疾病之间的相同点与不同点,并涉及不同的路径在疾病成因。
在1型自身免疫性肝炎,创建了一个模型,HLADRB1等位基因编码特定氨基酸图案可能最好解释MHC编码疾病易感性和阻力。这个模型是按照1型AIH作为T细胞介导的疾病。此外,有明显的遗传易感性之间的重叠的可能性的证据1型病毒性肝炎和易感性AIH在一些人群。也许HLA协会告诉我们更多关于对潜在传染性触发比自体抗原。
相比之下,最近的研究原发性硬化性胆管炎可能表明其他途径操作。特别是,与MHC编码协会云母等位基因可能表明非经典的T细胞、NK细胞的作用。
MHC似乎有一个小角色在中国人民银行的关键联系与疾病进展而不是易感性本身。
有明显的迹象表明,宿主MHC基因影响结果接触甲型肝炎后,B和C的病毒。这些观察结果可能会影响疫苗的设计,以及帮助我们了解病毒清除的机制。
整体non-MHC基因的研究一直令人失望。问题在于研究设计。许多已经吸取教训和新的和有趣的关联开始出现,特别是在干扰素治疗丙肝病毒感染的关系。
需要更多的工作,但我们现在开始看到一些我们的劳动果实,如果不了解疾病发病机制至少在我们努力的焦点问题。
通过应用新技术,如表达阵列分析和高通量基因分型,快速进步将遗传学领域的复杂的肝脏疾病。虽然遗传学将只提供一个拼图的一部分了解疾病的发病机理,预计,这些知识将帮助我们发现和整理剩下的碎片。
讨论
到什么程度,我们开始意识到保证免疫遗传学将通知讨论疾病发病机理复杂的肝脏疾病?显然还有很多要做。整个画面是混合;消极的和有争议的主张没有阐明疾病的途径。我们不能忽视蛋白或通路仅仅因为没有遗传协会。有一些高的点。赖氨酸- 71有潜力在1型AIH的信息,18和DQB1 * 030130.32可以帮助我们理解自限性丙肝病毒感染,后者最终可能是有用的在疫苗设计的信息。此外,最近MXA PKR和OAS-1数据在丙肝病毒41岁的46可能有助于理解变量干扰素治疗的丙型肝炎患者的反应,并最终可能是有用的在通知决定谁来治疗,以及治疗方案在不同情况下应用。这些数据也可以帮助我们理解为什么那么多感染者成为慢性丙肝病毒携带者的病毒。
的云母PSC的数据提供了一个强有力的备择假设简单调查T细胞疾病现象。强大的保护作用云母* 002发现的一个非常重要的协会云母* 008比如但不杂合的建议机制在那些错误的麦克风表达式云母* 008可能会导致增加免疫活动。19一些努力现在应该理解这种关系和麦克风在先天免疫的作用,这种疾病。此外,重要的是要探讨高重叠率的遗传基础与溃疡性结肠炎和高速率PSC的恶性肿瘤。确定临床子集PSC中可能会使我们更有意义的疾病病理学是一种解开这个复杂的综合征。
在中国人民银行,HLA效果有限,14这可能表明通过MHC抗原呈递二类途径不是至关重要的疾病发病机理。换句话说,T细胞免疫反应可能是疾病成因的重要效应机制但(可能与1型AIH)这不是一个简单的错误识别自体抗原DR8提出的优先(DRB1等位基因表达赖氨酸- 71 1型AIH)。理解中国人民银行的关键可能不是T细胞本身;我们已经确定了抗原,我们现在必须集中精力了解如何以及为什么免疫耐受丙酮酸脱氢酶复合物E2(抗原)是妥协。遗传与白介素138可能会提供一些见解但显然有许多其他候选人在这个疾病。
以上的观察做任何意外我们这些未来的研究结果显示什么呢?,大多数non-MHC协会在自身免疫性肝病的意识薄弱,有争议的我们不应感到惊讶。这些是相对罕见的疾病;大型集合很难组装和其他疾病的研究表明non-MHC基因可能在自身免疫性疾病只有很小的影响。8此外,很难预测遗传效应在病毒性疾病有许多混杂变量影响的结果。
研究MHC更一致的也不足为奇。与HLA基因关联更强比non-MHC基因在大多数的自身免疫性疾病。HLA多态性功能和生物相关但也许还有一个额外原因这些联系是如此强烈。与HLA基因紧密联系其他几个免疫反应基因编码关键部件在先天以及后天免疫反应。这样的连锁不平衡程度在MHC部分延伸到整个单体型4 Mb的身份可以预测一个或两个等位基因的例子,大多数欧洲人HLA B8和DRB1 * 0301会延长8.1单体型包括云母* 008,TNFA * 2,C4AQ0,以及DQA1 * 0501和DQB1 * 0201。这些等位基因编码不稳定MICα链,高生产者TNF-α表型,null或non-expressed形式的补体C4和HLA DQ2分子。尽管有许多扩展人类基因组单体型,很少有区域显示这种程度的连锁不平衡。由于这个进化的保护,HLA与疾病关联的单体型可能每个携带几个促进等位基因疾病。因此HLA关联研究的一致性解释说,强关联要求更少的病人。
在将来的研究中我们需要计划基因风险比率较低,可能1.5或更低,但并不是所有的疾病。这意味着大量的研究可能需要跨国家和国际合作,但当务之急是我们不牺牲质量的协作。重点必须描述病人系列,不仅收集的总数。
结论
科学界现在有解决复杂疾病遗传学信息和工具。过去十年的主要遗传学的进步特征将使我们能够反向逻辑应用到我们的努力,我们使用基因识别途径进行分析,而不是路径引导我们的基因。质量检测snp的生物学途径将照亮关键元素在疾病发病机理,其中很多涉及多个疾病。我们所面临的挑战是:(a)不重复过去的错误11日,13;(b)生产大集合的定义良好的患者;和(c)的分子遗传学显示的信息。