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摘要
背景与目的:在这项前瞻性研究中，我们确定了使用brown - mchardy扩张器进行充气扩张治疗的贲门失弛缓症患者的长期临床病程，并确定了之前描述的预后预测因素在长时间随访后是否仍然显著。
方法:在1981年至1991年期间，连续54例患者接受了充气扩张治疗，并定期随访，中位时间为13.8年。使用结构化访谈和先前描述的症状评分来确定缓解。通过Kaplan-Meier估计复发时间来评估缓解持续时间。使用对数秩检验确定结果的预测因子。
结果:到2002年，98%的患者获得了完整的随访。有7名患者死亡并接受了检查。单次充气扩张的5年缓解率为40%，10年缓解率为36%。反复扩张只能轻微改善临床反应。年龄大于40岁的患者预后明显优于年轻患者(log秩检验，p = 0.0014)。然而，有利的长期结果最显著的预测因素是扩张后食管括约肌下压小于10mmhg (log rank检验，p = 0.0001)。
结论:气压扩张的长期效果不如之前想象的那么好。年轻患者和对单次充气扩张无反应的患者应给予替代治疗。在缓解期维持5年的患者可能受益于气压扩张的长期治疗效果。
- 失弛缓性
- 气动膨胀
- 下食管括约肌
- 食管蠕动
- LOS，下食管括约肌
数据来自Altmetric.com
贲门失弛缓症患者可通过手术肌切开术或气压扩张有效治疗。1，2虽然目前尚不清楚这些治疗方式中哪一种会导致最理想的长期反应，但大多数胃肠病学家更倾向于将充气扩张作为一线治疗。然而，后一种疗法的有效性主要在回顾性研究中进行了研究，很少有关于患者在单次充气扩张或反复治疗后的长期临床病程的信息。
1992年，我们报道了一项54例患者的前瞻性观察，他们接受了充气扩张治疗，并被随访了中位数3.8年。3.．从那时起，同一组患者每两年定期重新评估一次，直到2002年夏天，从而将观察期延长至最长19年，并获得中位随访时间13.8年。这次重新评估的目的有两个:(1)确定在单次或多次扩张后达到临床缓解的患者是否在很长一段时间内保持“无症状”;(2)重新评估有利反应的因素(年龄超过40岁和扩张后食管括约肌下压小于10毫米汞柱)是否在长时间的观察期内保持其预测价值。
材料与方法
病人
从1981年到1991年，连续54例新诊断为贲门失弛缓症的患者接受了高级研究者(VFE)的充气扩张。在每种情况下，贲门失弛缓症的诊断都是基于x线、内窥镜和测压研究的结果。患者男性33例，女性21例，年龄13 ~ 86岁(平均年龄42.7岁(标准差17.7岁))。除了一名患者在观察5年后失去随访外，所有患者(98%)都被随访到2002年的最后一次访谈或直到死亡。
症状评估
在最初的调查中，四周后，以及此后每两年，使用先前描述的症状评分进行结构化访谈。4根据吞咽困难、反流和胸痛是否偶尔、每天或一天中多次发生，确定症状评分在0到3之间。此外，体重减轻程度的症状评分为0-3分。因此，完全无症状患者的症状评分为0，而严重患者的症状评分可高达12。如果症状完全消失或至少改善2分且不超过3分，则认为患者已达到临床缓解。尽管症状评分低于4分，但仍要求进一步治疗的患者也被认为是治疗失败。
气动膨胀
在透视控制下使用brown - mchardy扩张器进行气动扩张。只有年龄最小的患者(13岁)接受了地西泮预用药;其余患者仅接受咽表面麻醉。在透视下将扩张器的气囊放置在胃食管交界处，充气至最低压力为6psi，腰部保持稳定位置。根据患者的耐受力，压力范围从6 - 12psi不等，目的是维持这种压力约2分钟，并消除气囊的腰部。9例患者出现明显疼痛，手术不得不提前终止(30-60秒后)。在可能的情况下，当气囊的腰部(即它的中部)达到最大直径时，获得食管胃交界处的x光片。
Post-dilation调查
在气动扩张之前和之后的四周，患者使用低顺应性毛细血管灌注法和导管组件进行了测压研究，导管组件有三个侧孔，间隔5cm，以120°角径向定向。3.在此过程中，下食管括约肌(LOS)的压力是通过一个站点拉通法测定。两次完全拉通的平均值，代表6个单独的压力测量值，被确定为LOS的静息压力。在8例患者中，在最初的检查中，管子组件无法进入胃。然而，在所有患者中，记录了10次湿吞后发生的食道体运动，并始终显示无蠕动。在这8例患者中，有7例在气动扩张后可以测定LOS压力，并且总是显示不完全的括约肌松弛。
充气扩张后，所有患者或其亲属和医生每两年进行一次联系和访谈。在死亡的情况下，从医生记录和医院图表中获得进一步的信息。随访一直持续到2002年夏天，也就是最后一位患者入组11年后。
统计分析
患者特征，症状，以及测压测量的结果描述使用汇总统计。定量变量使用计数(n)、平均值、标准差(SD)、中位数和范围(即最小值和最大值)进行汇总。定性或分类变量用频率(n)和百分比(%)来描述。
统计分析的重点是确定整个患者组以及亚组的无复发生存期，使用Kaplan-Meier估计。5保持至少5年缓解的概率表示为5年缓解率，95%置信区间(95% CI)(下限95% CI，上限95% CI)。6
基线和基线后因素与无复发生存期之间的关系采用Kaplan-Meier事件时间估计进行调查，并使用对数秩检验统计量进行比较。本分析中考虑的基线因素是年龄和扩张后的LOS压力，这两个因素之前都被证明对气动扩张后的患者结局有显著影响。3.使用Cox比例风险模型估计诊断年龄和扩张后LOS压力的预测价值。使用鞅残差检验年龄和扩张后LOS压力的假设线性回归效应，结果令人满意。根据这些参数计算2年和10年的持续缓解概率和95% CI。
结果
整体结果
在平均13.6(3.4)年(范围1.6-18.6)的随访期间，54例患者中有35例出现临床复发。单次充气扩张后5年，60%的患者再次出现症状(图1)。此后，仅观察到少数复发。在21名5年后仍处于缓解状态的患者中，只有3名(14%)在接下来的10年内复发。
kaplan meier曲线。第一次扩张后出现症状的时间。
如表1所示，在观察期间，7例患者死亡并被切除。在一项研究中，死亡是由于食管癌鳞状细胞癌，这表明食管癌发病率为1 / 734个患者年。该患者自1978年起出现贲门失弛缓症症状，1987年经单次充气扩张成功治疗。她一直没有任何症状，直到1998年她被诊断患有食管中部鳞状细胞癌。两年后，她死于扩散性癌症。这名死于肺炎的患者于1988年接受了充气扩张治疗，直到2001年死亡才报告有食管症状。自1999年以来，她一直在一家养老院治疗阿尔茨海默病。在她最后一次患病前没有吸气史。
气胀的即时和晚期并发症
一名患者在扩张治疗5小时后出现穿孔。她接受了保守治疗，住院期间平安无事。另外2例患者出现了壁内血肿，在48小时内自行消退。6例患者在进一步随访中出现反流性食管炎，经药物治疗后均无症状。
反复扩张对结局的影响
接受过一次以上扩张的患者在第二次扩张后有较好的结果。对于这些患者，第一次扩张后5年缓解率为6% (95% CI 0%， 15%)，第二次扩张后为28%(13%，44%)。与第一次扩张相比，需要三次扩张的患者在第二次扩张后并没有更好的长期反应(图2)。在5年后，只有12%(0%，27%)和6%(0%，17%)在第一次和第二次扩张后保持临床缓解。第三次扩张将5年的临床缓解率提高到35%(13%，58%)，但10年仅为19%(0%，40%)。
kaplan meier曲线。接受三次扩张的患者在第一次、第二次和第三次扩张后出现症状的时间。
年龄对长期结果的影响
如图3所示，年轻患者(⩽40岁)对单次气压扩张反应不佳。他们计算的5年缓解率仅为16% (95% CI 1%， 32%)。相比之下，年龄大于40岁的患者中，58%(40%，76%)在5年后仍处于临床缓解状态，52%(33%，69%)在10年后仍无症状。两组间的差异通过对数秩检验统计量(p = 0.0014, df = 1)得到确认。年龄小于20岁的患者(n = 6)反应最差。只有一名患者病情缓解超过两年。基于这些数据，使用Cox比例风险模型估计首次诊断时不同年龄患者在2年和10年的缓解概率。如图4所示，30岁首次出现贲门失弛缓症的患者保持缓解10年的概率为28%(16%，48%)，而70岁患者的概率为53%(34%，82%)。
kaplan meier曲线。根据患者年龄(40岁以下和40岁以上)出现症状的时间。
第一次扩张后至少2年和至少10年(根据Cox比例风险模型)保持缓解的估计概率。
扩张后LOS压可作为预后的预测因子
扩张后LOS压小于10mmhg的患者具有良好的长期临床反应(图5)。75% (95% CI 60%， 90%)在10年后仍处于缓解状态。相比之下，扩张后LOS压为10 - 20mmhg的患者，10年缓解率下降至53%(32%，75%)，甚至更高压力的患者下降至13%(0%，29%)。2例扩张后括约肌压力< 10mmhg的患者在症状复发时再次出现括约肌高血压(18.3和23.3 mmhg)。
kaplan meier曲线。患者扩张后食道括约肌下压(< 10mmhg, 10 - < 20mmhg，小于20mmhg)引起症状的时间。
扩张后LOS压可高度预测气压扩张后的临床结果，三组间的差异再次被log秩检验统计(p = 0.0001, df = 2)证实。在这些值的基础上，使用Cox比例风险模型计算不同扩张后括约肌压力的缓解概率。例如，这样的计算显示(图6)，扩张后LOS压为10 mmhg的患者将有66% (95% CI 52%， 85%)的机会保持缓解10年，而如果扩张后LOS压为20 mmhg，这一概率下降到31%(19%，50%)。
通过扩张后食道下括约肌(LOS)压力，第一次扩张后至少两年和至少10年保持缓解的估计概率(来自Cox比例风险模型)。
讨论
这项研究表明，气压扩张的长期临床反应不如以前认为的那么有利。年轻患者和那些在单次充气扩张后没有显著降低颅内压的患者不太可能获得长期的临床缓解。然而，5年后仍处于临床缓解状态的患者极有可能在很长一段时间内不需要进一步治疗。
据我们所知，迄今为止共有19项前瞻性研究，包括10多名患者，评估了气动扩张对贲门失弛缓症患者的疗效。3.7 -24在这些研究中，总体优秀或良好的症状反应报告在61%至100%之间。然而，大多数作者使用模糊的标准来定义临床反应，并且平均随访时间从未超过5年，这阻碍了对这些数据的解释。目前的前瞻性调查克服了这些方法上的一些缺点，因为使用了严格的临床缓解标准，定期随访延长了平均近14年。在这个漫长的观察期间，只有40%的患者接受单次充气扩张治疗，在5年内保持缓解。此后，递归就成了例外。结果与最近的一项回顾性调查报告几乎相同。25在随访15年或更长时间的患者中，只有40%被认为具有优秀或良好的临床反应。然而，对于这些观察结果，有一点需要注意。在这两项研究中都使用了顺应性或“自制”扩张器，其中没有一种是今天常用的。因此，很难将我们的研究结果推断到当前的临床实践中。事实上，一些人认为较新的扩张器，如不兼容的Rigiflex扩张器，比老式扩张器稍微更有效。26然而，唯一的依从性扩张器与非依从性扩张器的随机比较没有发现这些差异。9因此，使用新型扩张器是否能获得更好的长期气动扩张效果仍有待确定。
必须提出的问题是，单次气动扩张的结果是否可以通过反复治疗得到改善。在我们之前报道的短期观察研究中，3.我们得出的结论是，额外的治疗不仅重复了最初的成功，而且随后的缓解时间逐渐延长。现在必须修改这些结论。尽管在第二次和第三次扩张后仍有进一步改善的趋势，但这两种疗法都导致缓解期持续5年以上的几率低于30%。因此，我们认为，在最佳条件下，单次气动扩张没有反应，应考虑采用替代疗法，如腹腔镜肌切开术。
为了优化贲门失弛缓症的治疗，并为个别患者量身定制这种治疗方法，几位作者试图确定气动扩张后预测临床结果的因素。在这些研究中，高龄、食管中度扩张和诊断前长期的症状史都被发现预测有利的治疗结果。3.27 -33然而，预测治疗反应的最重要因素似乎是诊断时的年龄。目前的研究结果证实并加强了我们之前的观察，即小于40岁的患者对气压扩张反应较差。在单次治疗后，不到20%的年轻患者在5年后仍保持临床缓解，而40岁以上的患者5年缓解率为58%。这些治疗反应差异的原因尚不清楚。然而，据推测，不同年龄组之间肌肉力量的普遍差异可能解释了这一观察结果。34
另一种预测患者在充气扩张后的长期临床结果的方法是在治疗后4周对食管功能进行客观评估。为此目的，食道显像、钡餐食管造影和LOS压力测量已被使用。关于闪烁成像，治疗后的研究只显示了与短期症状改善的相关性，而无法预测患者的长期反应。35最近，有研究表明定时吞钡36可靠地预测长期缓解率。然而，到目前为止，这些结论是基于在一个中心和一个相当小的患者群体中进行的观察。气动扩张后治疗反应的客观评估最广泛的经验与LOS压力的确定有关。3.14日,15，18日,19，37 -39在这8项调查中的6项中，症状的改善与LOS压力的降低显著相关，在扩张后括约肌压力小于10 mmhg的患者中发现了最佳的反应。3.14目前的研究扩展了这些观察结果，显示即使对患者进行了10年以上的随访，扩张后LOS压力仍能预测长期临床反应。事实上，扩张后压低于10mmhg仍然是最有利和重要的预后变量。8例患者在单次充气扩张后达到这一目标，只有2例在3年和6年后出现症状。因此，绝大多数患者的气扩张将眼压降低到低于10毫米汞柱的水平，将在许多年内保持无症状。
总之，我们从这一前瞻性长期观察的结果中得出结论，年轻的贲门失弛缓症患者对充气扩张反应较差。这些患者是否从立即手术中获益更多，仍有待前瞻性对照试验的证明。同样，反复扩张很少会导致长期的临床缓解。因此，必须提出的问题是，第一次扩张反应失败是否应该考虑替代疗法。