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摘要
背景和目的:有盖自膨胀金属支架(EMS)是近年来为克服传统EMS中肿瘤的生长而发展起来的。然而，覆盖EMS的有效性缺乏支持性证据。
患者和方法:我们纳入了112例不能切除的远端胆道恶性肿瘤患者。他们被随机分配到聚氨酯覆盖(n = 57)或原始金刚石支架(n = 55)。
结果:在覆盖组中，8名患者(14%)在平均304天后发生支架阻塞，而在未覆盖组中，21名患者(38%)在平均166天后发生支架阻塞。被遮盖EMS闭塞的发生率明显低于未遮盖EMS (p = 0.0032)。有盖支架的累积通畅率明显高于无盖支架(p = 0.0066)。覆盖组无肿瘤长入，未覆盖组有15例。在亚组分析中，胰腺癌(p = 0.0363)和转移淋巴结(p = 0.0354)中被覆盖EMS的累积通畅度显著高于对照组(p = 0.0354)。两组患者的生存率无显著差异。覆盖组有2例出现急性胆囊炎，未覆盖组无一例出现急性胆囊炎。5个覆盖组和1个未覆盖组发生轻度胰腺炎。
结论:在治疗远端恶性胆道梗阻的患者中，有盖的金刚石支架成功地阻止了肿瘤的生长，明显优于无盖支架。然而，必须特别注意有盖自膨胀金属支架的并发症，如急性胆囊炎和胰腺炎。
- 金属支架
- self-expandable金属支架
- 胆道endoprosthesis
- 胆道梗阻
- 阻塞性黄疸
- EMS，自膨胀金属支架
- ERCP，内镜逆行胆管胰造影术
来自Altmetric.com的统计
恶性胆道梗阻患者一般预后不良，生活质量差。大多数胆道肿瘤不能切除。因此，对于胆道梗阻需要适当的姑息性治疗，因为黄疸的延长会引起瘙痒、吸收不良、肝细胞和肾脏功能障碍。需要对阻塞的胆管进行再通。
内窥镜或经肝支架植入已被广泛接受为缓解恶性胆道梗阻患者黄疸的标准程序。1然而，塑料管支架经常被污泥堵塞。大口径塑料支架似乎提供了一个解决方案2但支架直径必然受到内窥镜副通道直径的限制。
自膨胀金属支架(EMS)在20世纪80年代末被引入，以克服塑料支架的缺点。3 -5EMS装在输送系统的外护套中，其直径只有3.5 - 4mm。从输送系统释放后，它们在胆管内扩张至8 - 10mm。多项研究表明，金属支架与传统塑料支架相比，具有较长的开放时间和较低的闭塞率。6 -10然而，肿瘤往往通过金属丝网侵入EMS，导致其阻塞。为了防止肿瘤生长，上世纪90年代研制出了覆盖无孔膜的EMS。11然而，关于覆盖EMS疗效的数据有限且有争议。我们还前瞻性地评估了手工制作的聚氨酯覆盖EMS治疗肿瘤性胆道阻塞的效果，12发现被覆盖的EMS比未覆盖的EMS保持通畅的时间更长。
然而，覆盖EMS与未覆盖EMS的问题尚未进行前瞻性随机化研究，这促使我们开展了目前的随机对照研究。
患者和方法
本研究是基于我们的先导研究的前瞻性随机对照设计。12该研究方案得到了参与研究所伦理委员会的批准，并根据《赫尔辛基宣言》所述的人体生物医学研究准则在四家附属医院进行。参与研究的内窥镜医生有相当多的胆道干预经验(每个至少五年;每年约250例)。
合格标准
患者在最初诊断为无法切除的恶性胆道梗阻时被连续纳入研究。肿瘤的诊断基于病理检查或临床和影像学表现。我们根据计算机断层扫描和超声内窥镜检查结果确定肿瘤分期。不可切除的定义是在咨询了外科医生和麻醉师后做出的。排除标准先前定义，根据胆道梗阻疾病的状态，如肝门梗阻，根据东部肿瘤合作集团量表，表现状态值<3。13
随机
患者通过电话向一位作者(东京大学医院YS作为登记中心)进行登记。通过计算机生成的随机数，将随机化过程按疾病组分层——胰腺癌、胆管癌、转移性淋巴结癌和其他恶性肿瘤，包括胆囊癌、乳头状癌等。
覆盖支架
一种自膨胀金刚石支架(Microvasive;该研究使用了部分聚氨酯覆盖的波士顿科学公司(Boston Scientific Corporation, Natik, Massachusetts, USA)(图1)。如前所述，该支架由第一作者(HI)手工制作。12聚醚型聚氨酯与一般其他类型的聚氨酯相比，具有抗水解性，因此采用聚醚型聚氨酯作为覆盖材料。14，15
覆盖金刚石支架(微创;波士顿科学公司，纳提克，马萨诸塞州，美国)。本研究中使用的支架宽度为10mm，长度为60mm或80mm，其长度的确定依据是被覆盖部分应至少比狭窄病变部位长20mm。支架部分覆盖了聚氨酯。覆盖膜厚度为50 ~ 60 μm。支架两端不盖5毫米，以防止其迁移或移动。
支架的插入
如前所述，采用内镜下乳头球囊扩张术扩张乳头后，在最初内镜下逆行胆管造影术(ERCP)处放置塑料管支架或鼻胆管引流管。16 -19或者进行了括约肌切开术。
在确定肿瘤的不可切除性后，患者被随机分配到覆盖或不覆盖EMS组。在治疗性十二指肠内窥镜(TJF-200;奥林匹斯山,日本东京)。
当内镜下胆管引流失败时，我们在超声和透视引导下采用经皮经肝入路。有遮盖或无遮盖的EMS可经皮或经内窥镜-经皮联合手术的内窥镜路径插入。20.
当我们进行ERCP时，我们关注的是胆囊管的通畅。根据我们的经验，在插入有盖EMS后发生胆囊管不完全恶性梗阻的患者中，发生胆囊炎的病例被解释为不可能的病例被参考磁共振胆管造影、计算机断层扫描和超声内窥镜检查。12
跟踪和定义结束点
在门诊基础上监测血液生化、临床体征和症状。当患者出现黄疸、胆管炎或胆汁淤积时，可诊断支架阻塞。尽快通过内镜或经皮引流进行姑息性干预，并通过胆管镜检查研究支架阻塞的原因。本研究的终点为支架阻塞或患者死亡。
成本效益
计算初始支架置入和再介入的费用。无盖钻石支架在日本的价格是2560美元。投保费用按100美元计算。
统计分析
我们之前的研究表明，覆盖EMS的闭塞率为14%，12大约比大卫斯和他的同事报告的未发现的EMS(33%)低20%。6对于5%的I型误差和80%的统计幂度，估计每组所需患者数为77例。
支架通畅期计算为支架插入到支架阻塞或支架通畅死亡之间的间隔。累积支架通畅率和患者生存期由Kaplan-Meier技术估计，并辅以log秩检验进行组间比较。21为了分析支架通畅性，在分析时对无支架梗阻的患者进行删减。定量变量比较采用Mann-Whitney U检验，定性变量比较采用Fisher精确检验。所有分析均使用统计软件(Statview 5.0版本;SAS研究所，Cary, North Carolina, USA)。22
当每组符合条件的患者数量达到50例时，我们计划进行中期分析。该分析评估了治疗的可行性和耐受性。我们使用Pocock组序序法进行中期监测，以便在Kaplan-Meier分析的累积通畅度组间差异达到显著性后，我们可以立即停止患者进入本研究。23
结果
患者登记和特点
在1998年8月至2001年8月进行的第一次中期分析中，共有115人连续入组。排除3例患者;1名患者在置入金属支架前死于心脏事件，2名患者在入组后拒绝置入EMS。
其余112例患者随访至2002年11月。两组临床特征相似，见表1。随访期间无患者丢失。
支架插入和引流
最初的引流和支架植入是通过内窥镜或经皮-经肝穿刺进行的，没有任何手术相关并发症(表1)。EMS成功放置，所有患者都有足够的引流。
早期并发症
EMS放置后30天内发生的并发症被认为是“早期”。覆盖EMS组支架置入后无支架梗阻发生，未覆盖EMS组支架闭塞4例。其中3个支架有肿瘤组织侵入，而第四个支架的阻塞原因尚不清楚，阻塞发生在24小时内，但在插入后的3天内又自动恢复。
除4例既往胆囊切除术患者外，覆盖组42例重叠胆囊管口患者中有2例(4.8%)发生急性胆囊炎。未发现组的52例患者中没有发生这种并发症。两例急性胆囊炎患者均有肿瘤侵犯胆囊管，如最初胆管造影所示。两例均行经皮胆囊引流术，改善迅速。覆盖组肿瘤侵犯囊管及重叠口8例。其中发病率高(2/8;25%)为急性胆管炎。然而，胆囊管未闭的患者无胆囊炎。
覆盖组5例(8.7%)和未覆盖组1例(1.8%)发生轻度胰腺炎。经保守治疗后均痊愈。覆盖组与未覆盖组急性胰腺炎并发症发生率无显著差异。所有6例患者在保守治疗后均得到改善，包括平均4.2天的禁食(范围2-8天)。
未发现组中有2例胰腺癌患者发生胰拱廊假性动脉瘤引起的胆道出血。两个病例都需要输血。在一个病例中，当侵入腹腔和肠系膜上动脉时，用金属线圈进行经导管动脉栓塞，在另一个病例中插入有盖的EMS压缩动脉瘤。这些患者不再需要输血，但后者反复出现少量出血和胆管炎，并在插入49天后死亡。
生存和晚期并发症
EMS插入后的平均随访时间为246天(范围11-1155)。在评估时，104名患者(93%)死亡，覆盖组52名(91%)(胰腺癌32例(94%)，胆管癌6例(100%)，转移淋巴结11例(92%)，胆囊癌2例(67%)，乳头状癌1例(50%))，未覆盖组52例(95%)(胰腺癌30例(94%)，胆管癌4例(80%)，转移淋巴结11例(100%)，胆囊癌6例(100%)，乳头状癌1例(100%))。
患者总体生存期无显著差异(图2)，覆盖组的平均生存期为255天，未覆盖组的平均生存期为237天。
Kaplan-Meier图显示患者的存活率。覆盖组与未覆盖组间无显著差异。EMS，自膨胀金属支架。
根据Kaplan-Meier生命周期表，覆盖组的累积支架通畅率明显高于未覆盖组(p = 0.0066)(图3)。覆盖组和未覆盖组3个月后的通畅率分别为100%和81%，6个月后为91%和68%，12个月后分别为74%和55%。支架阻塞，包括支架插入后30天内发生的情况，覆盖组在平均304天后发生了8例(14%)，未覆盖组在平均161天后发生了21例(38%)。被遮盖EMS闭塞的发生率明显低于未遮盖EMS (p = 0.0354)。支架梗阻的原因总结在表2中。覆盖组无肿瘤长入，而未覆盖组有16例(29%)。两组均观察到肿瘤过度生长。两个因胆道污泥阻塞的有盖支架在内镜下使用陷阱切除，并用新的有盖支架替换。覆盖组在支架置入421天后发生1例支架压碎。这位胰腺癌患者展示了一个压碎的金属支架x雷和黄疸出现。在内窥镜下取出压碎的支架，换上新的有盖的EMS。
显示累积通畅的Kaplan-Meier图。覆盖组的支架通畅率明显高于未覆盖组(p = 0.0066)。EMS，自膨胀金属支架。
在胰腺癌中，被覆盖的EMS的累积通畅度明显高于未覆盖的EMS (p = 0.0363)(图4)。在局部晚期胰腺癌患者中(被覆盖组19例，未覆盖组24例)，其累积通畅度也显著高于未覆盖组(p = 0.0401)。在胰腺癌转移病例中(覆盖组16例，未覆盖组8例)，两组间累积支架通畅度无显著差异。由于转移性淋巴结导致的胆道梗阻的通畅度也较高(p = 0.0354)(图5)。胆管癌患者与其他疾病(包括胆囊癌和乳头状癌)患者的通畅度无显著差异。
显示胰腺癌患者累积通畅的Kaplan-Meier图。覆盖组支架通畅度明显高于未覆盖组(p = 0.0363)。EMS，自膨胀金属支架。
Kaplan-Meier图显示转移性淋巴结患者的累积通畅。覆盖组支架通畅度明显高于未覆盖组(p = 0.0354)。EMS，自膨胀金属支架。
覆盖组中1例患者在支架置入83天后观察到支架向内迁移，该患者表现为轻度胆管炎，但有明显的支架通畅。另外还设置了一个有覆盖的EMS，直到患者死亡(123天)为止，该EMS仍然是专利。
成本效益
覆盖组为缓解支架失效和并发症而再次干预的平均次数(0.32(0.78))明显低于未覆盖组(0.72(1.04))。覆盖组的平均总治疗费用(3901.3美元(1636.0))显著(p = 0.0072)低于未覆盖组(5129.1美元(2950.6))。
尸检结果
对19例患者进行了尸检(覆盖组9例，未覆盖组10例)。覆盖组未见肿瘤生长。在所有覆盖的病例中都发现支架内部有少量污泥。1例胰腺癌患者因十二指肠侵犯导致支架梗阻。所有被检查的EMS均未嵌入胆管壁，可轻易切除。
在未发现的组中，所有10例患者均观察到肿瘤向内生长，包括无支架阻塞相关症状的患者。在所有患者中也观察到污泥，其体积比覆盖组大。4例患者(3例胰腺癌和1例胆管癌)观察到支架阻塞。在这些病例中，有3例将有盖EMS作为支架插入支架中，在这些附加的有盖EMS中未观察到肿瘤向内生长。
讨论
覆盖EMS最早于1994年在日本开发。11随后,戈尔特斯,11硅胶,24和聚氨酯25 -30.被评价为覆盖膜的材料。Miyayama等使用聚氨酯覆盖的Gianturco支架的研究报告称，由于肿瘤在支架边缘以上过度生长，支架闭塞率仅为5%，没有观察到肿瘤的生长。26然而，其他研究表明，覆盖膜不能有效地防止肿瘤生长，也不能改善支架的通透性。27 -29Hausegger等使用聚氨酯覆盖的壁支架，报道了覆盖EMS的阻塞率为33%，主要是由于肿瘤的生长，结论是覆盖EMS并不优于不覆盖的EMS。29
最近，我们发表了一项使用手工聚氨酯覆盖壁支架的前瞻性连续研究。12平均生存期和支架通畅期分别为233天和206天。虽然有一例肿瘤通过膜上的针孔侵入EMS腔内，但未观察到肿瘤向内生长。我们在该研究中使用了40 ~ 50 μm厚度的薄膜，而其他研究中使用的是15 μm厚度的薄膜。”27 -29我们相信，如果膜的厚度足够厚，覆盖的EMS可以克服肿瘤的生长。因此，我们用50-60 μm厚的膜进行了本研究。
我们的研究显示，覆盖EMS的累积支架通畅率明显高于未覆盖EMS的累积支架通畅率。覆盖组无肿瘤生长，而未覆盖组有16例(29%)患者因肿瘤生长引起支架阻塞。覆盖EMS成功地抑制了肿瘤的生长。这种保护作用也在死后检查中得到证实。在经过尸检的19例病例中，9例未发现肿瘤向内生长，而在所有10例未发现的病例中均观察到肿瘤向内生长，包括无支架闭塞症状的患者。
然而，在本研究中，覆盖组中有8例患者出现支架闭塞。阻塞的原因是四个肿瘤过度生长，两个是污泥，一个是压碎，一个是未知。在所有4例因肿瘤过度生长导致支架阻塞的病例中，肿瘤组织广泛侵犯肝门或十二指肠(数据未显示)。在我们之前的研究中，我们观察了两例肿瘤过度生长导致支架阻塞的病例。这些障碍可以通过使用覆盖较长的EMS来防止。12，31因此，我们在本研究中对支架的长度进行了关注。然而，尽管有这些考虑，由于过度生长造成的阻塞被观察到，这表明可能很难完全防止这种类型的阻塞。被压碎的金属支架在内窥镜下被移除，我们认为支架的覆盖物会保持耐用。然而，电线和盖子在拆除时已经断裂，我们无法确认我们的建议。
在本系列研究中，有3例患者可以很容易地取出有盖支架，而不可能或极其困难地取出钢丝网嵌在肿瘤组织中的无盖支架。这一优势提示了有盖支架作为暂时性内修复物的新用途。因此，我们可以扩大金属支架的适应症
根据病因的不同，支架的通畅度和患者的生存期可能有所不同。因此也进行亚组分析。在胰腺癌和转移性淋巴结的患者中，被覆盖EMS的累积通畅度明显更高。然而，在有远处转移的胰腺癌患者中没有差异，因为这些患者的预后太短，无法评估覆盖EMS的疗效。在胆管癌或其他疾病患者中，覆盖组和未覆盖组之间没有显著差异。在本研究中，其数量有限，需要进一步的更大数量的研究来评估覆盖EMS对这些疾病的疗效。
覆盖的EMS克服了肿瘤的生长，支架的通透性得到了改善。然而，胆囊炎发生率为4.2%，是覆盖EMS的一种特殊并发症。这种并发症常发生在肿瘤侵袭囊管的患者中，当囊管口被覆盖的EMS重叠时。对于这种情况，必须仔细注意在插入有盖EMS时可能发生的并发症，或者也可以考虑使用无盖EMS。然而，即使囊管孔重叠，也未观察到这种并发症。轻度急性胰腺炎的发生率分别为8.7%和1.8%。覆盖组与未覆盖组间无显著差异。然而，这可能是因为患者数量有限。对于主胰管口重叠的患者，也应给予高度重视。
支架移位是另一个并发症，主要涉及有覆盖的EMS。然而，目前还没有相关的研究文献发表。该并发症在本研究中仅发生在1例患者中，在我们之前的研究中21例接受覆盖EMS放置的患者中未观察到。12因此，支架移位似乎并不经常发生。
未盖组发生假性动脉瘤胆道出血2例;在覆盖组中没有观察到这种情况。如果假性动脉瘤受压，覆盖膜可能有防止出血的潜力。
在本研究中，覆盖组和未覆盖组之间的存活率无显著差异。当支架被堵塞时，我们立即进行了适当的治疗。如果我们没有这样做，这些病人的存活时间可能会短得多。然而，目前的数据清楚地表明，有盖支架能够克服肿瘤的生长并降低支架闭塞率。此外，有盖金属支架显著减少了再干预的次数。有助于提高患者的生活质量。因此，覆盖组的总成本也明显较小。然而，在本分析中，已包括了用于再次干预的额外金属支架的费用。如果不使用金属支架进行再干预，总成本将降低2660美元。即便如此，有保险组的总成本明显低于未保险组(3622.5美元(971.4美元))。v4168.5美元(1607.7);p = 0.0311)。
我们在本研究中使用金刚石支架作为EMS，而在我们之前的研究中使用的是壁支架。12金刚石支架在制作比壁支架更耐用的覆盖支架方面更容易处理。虽然已经进行了许多研究来评估这些支架的疗效，但对于哪种支架更好仍然存在争议。32，33由于金属支架的类型不同，“覆盖”的效果可能不同。该支架的疗效应与有盖金刚石支架进行比较，尽管在我们之前的研究中手工制作的有盖wallstent显示出与本研究中有盖金刚石支架相似的疗效。
综上所述，有盖金刚石支架在治疗胆道远端恶性梗阻患者的通透性方面明显优于无盖金刚石支架。然而，对于特定于覆盖EMS的并发症，如急性胆囊炎或胰腺炎，必须保持警惕，但在我们的研究中，这些并没有显著增高。两组患者生存率无显著差异。然而，与患者的生活质量和成本效益相关的再干预次数，覆盖组明显优于未覆盖组。有盖金属支架是否优于其他类型的无盖金属支架或另一种材料覆盖的金属支架，还需要进一步的研究。
致谢
感谢东京大学药物流行病学博士Chikuma Hamada，医学摄影系Rokurou Miyazawa，医学博士Hisashi Yamada，医学博士Ryou Nakata，医学博士，Masashi Ihori，医学博士，Maruyama，医学博士，Toru Isoyama，医学博士，日本红十字医疗中心，Kazumi Tagawa，医学博士，Makoto Taniguchi，医学博士，三井纪念医院，和Tetsurou Katamoto，医学博士JR东京总医院的帮助。
参考文献
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