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背景:基因的作用在肠易激综合征(IBS)的表型表现尚不清楚。我们的目标是:(1)比较流行的多态性(αα22)肾上腺素受体、去甲肾上腺素转运体和5 -羟色胺转运蛋白(可溶性载体蛋白成员4 (SLC6A4))启动子在降低患者胃肠道功能紊乱(FGID)和健康对照组;和(2)测试协会的这些基因变异与肠易激综合症的症状、躯体症状评分高。
方法:验证肠和躯体症状问卷表型特征:90年与IBS便秘(IBS-C), 128年IBS腹泻、38 IBS交替肠功能,和20慢性腹痛。逻辑回归分析评估关联不同的α的多态性2肾上腺素能受体,SLC6A4肠易激综合症和慢性腹痛表型和高体细胞评分。
结果:两个不同的独立多态性似乎与表型相关IBS-C:α2摄氏度德尔322 - 325(比值比(或)2.48(95%可信区间(CI) 0.98, 6.28);p = 0.05)和α2−1291 (C→G)(或1.66 (95% CI 0.94, 2.92);相对于野生型p = 0.08)。总的来说,α2摄氏度德尔322 - 325多态性(单独或结合其他多态性)也显著相关高的躯体症状评分(或2.2 (95% CI 1.06, 4.64);p = 0.03)。多态性的组合也与高体细胞评分有关。
结论:功能不同的α2和α2摄氏度肾上腺素能受体和羟色胺转运体基因多态性与便秘和高患者躯体症状降低胃肠道功能紊乱,尽管表型的遗传贡献的力量还不清楚。
- 基因型
- 躯体症状
- 肠易激综合症
- 肠易激综合症表型
- 肠易激综合症、肠易激综合症
- IBS-C,肠易激综合症的便秘
- IBS-D,肠易激综合症的腹泻
- FGID、胃肠道功能紊乱
- FC,功能性便秘
- FD、功能性腹泻
- 帽,慢性腹痛
- SoSc,躯体症状评分
- 净,去甲肾上腺素转运体
- 5、5 -羟色胺(血清素)
- 泽特,羟色胺转运体
- SERT-P,羟色胺转运体基因启动子
- SLC6A4,溶质载体家庭6(5 -羟色胺神经递质转运体),成员4
- α2摄氏度德尔322 - 325、删除第三α细胞内循环2摄氏度肾上腺素能受体蛋白
- α2Lys251,胞嘧啶鸟嘌呤颠换位置753氨基酸变化251第三α细胞内循环2肾上腺素能受体从天冬酰胺赖氨酸
- α2−1291 (C→G),胞嘧啶鸟嘌呤颠换α的启动子2受体蛋白质
- 或者,优势比
- PCR,聚合酶链反应
来自Altmetric.com的统计
- 肠易激综合症、肠易激综合症
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- α2−1291 (C→G),胞嘧啶鸟嘌呤颠换α的启动子2受体蛋白质
- 或者,优势比
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肠易激综合征(IBS)是一种生物-心理-社会障碍影响各族9 - 17%的患者。1它与胃肠运动功能异常有关,内脏敏感性和社会心理或自主功能障碍。2心理社会因素,特别是压力,可以改变结肠蠕动,增强结肠的感觉,2和影响的时间医生病人的报告。3,4
有证据表明交感肾上腺素能的功能障碍在IBS患者的一组中。5,6肾上腺素能代理改变人类胃肠道的运动和感觉功能。7 -9最突出的影响在人类结肠观察α2代理。7双胞胎的研究表明遗传因素在肠易激综合症。10 -12然而,遗传因素的影响,可能在IBS调节肾上腺素和血清素激活的功能在很大程度上是未知的。
三个人类α2肾上腺素受体亚型已被克隆和特征:2一个,2B,2C子类型。13 -16Prejunctionalα2和α2摄氏度肾上腺素受体亚型调节释放去甲肾上腺素通过负反馈交感神经突触前神经末梢。α的潜力2肾上腺素受体亚型在胃肠的运动和感觉障碍的扰动函数模型在图1所示。可想而知,这些受体多态性的基因编码可能导致失去正常的突触autoinhibitory反馈和增强突触前释放去甲肾上腺素。突触的去甲肾上腺素水平由去甲肾上腺素转运体(修改净);基因突变的净在一个家庭与自主神经功能失调有关。17遗传病的α2机制可能改变功能相关的肠易激综合症:肠道蠕动,疼痛感觉,自主失衡,焦虑,somatisation。
候选人多态或突变基因参与改变肾上腺素和血清素激活的功能。上图:α2和α2摄氏度肾上腺素能受体多态性。α2−1291 (C→G),胞嘧啶鸟嘌呤颠换α的启动子2受体蛋白质;α2Lys251,胞嘧啶鸟嘌呤颠换位置753氨基酸变化251第三α细胞内循环2肾上腺素能受体的天冬酰胺赖氨酸;α2摄氏度德尔322 - 325、删除第三α细胞内循环2摄氏度肾上腺素能受体蛋白质。中间:去甲肾上腺素转运体(净)。底部:溶质载体家庭6(5 -羟色胺神经递质转运体),4(成员SLC6A4)(羟色胺转运体基因启动子(SERT-P))。
5 -羟色胺(5 -羟色胺(5 -))调节消化道感觉运动功能。有七个子类的羟色胺受体,分化的基础上结构,分子机制和功能。18肠的行动终止了5 - 5再摄取的运输车(泽特)。泽特在肠道是类似于大脑相同的物种19;胃肠蠕动异常泽特基因敲除小鼠。20.经批准的基因符号泽特SLC6A4(溶质载体家庭6(5 -羟色胺神经递质转运体),4);这个缩写的其余部分将用于这个手稿。自适应变化发生在肠5的亚基组成3受体SLC6A4基因敲除小鼠。这些变化反映在改变53受体亲和力和脱敏,因此在响应函数enteroendocrine公布的5 -受体的细胞。215 -羟色胺3型(53)受体参与喂养的结肠运动反应健康和肠易激综合症。185 -结肠运输响应3拮抗剂,alosetron IBS患者腹泻是SLC6A4基因启动子控制的影响。22
也有证据表明,这两种生物胺,5 -羟色胺和去甲肾上腺素,调节胃肠功能进行交互。例如,去甲肾上腺素导致5 -释放肠嗜铬细胞的细胞在小鼠回肠组织通过α2肾上腺素受体亚型百日咳毒素敏感的G蛋白耦合23或通过β2肾上腺素能受体在大鼠十二指肠粘膜。24因此,我们非常有兴趣去探究遗传机制的潜在影响,5 -羟色胺和去甲肾上腺素的影响。同样,underactivation羟色胺和去甲overactivation函数调节大脑回路参与euthymic和不正常的情绪和焦虑状态。25因此控制去改变和血清素激活的系统可能会导致抑郁和焦虑的症状,这通常与IBS相关演示的时候医生。
选择候选基因的关联研究
α2和α2摄氏度肾上腺素能受体多态性可以协同作用来改变反馈调节释放去甲肾上腺素通过影响prejunctionalα2肾上腺素能受体。16此外,大多数的突触前α受体抑制乙酰胆碱释放2亚型。26α2肾上腺素能受体是位于躯体和内脏传入可能与报告相关的慢性腹痛和躯体症状。27α2 b肾上腺素能受体基因多态性并不包括在我们的候选基因方法如α的生物学作用2 b肾上腺素能受体在血管功能(例如,高血压)似乎依赖于钠潴留状态,和肾髓操作(例如,释放一氧化氮)也抵消了高血压去甲肾上腺素的影响27日,28通过α介导2 b肾上腺素能受体。
去甲肾上腺素再摄取需要转运蛋白(净)。突变的基因编码17导致非功能性净、去甲肾上腺素增加和功能过度刺激交感神经系统的生理刺激,如直立性低血压综合症,neurocirculatory衰弱,和慢性疲劳综合症。
肠的行动终止了5 - 5 -转运体介导的吸收。我们选研究功能启动子区域的多态性。这是与胃肠道和神经生物学障碍有关,20.21日,29日神经精神障碍,29日和改变反应的IBS患者53拮抗剂。22
纯合子的野生型或长等位基因反映正常功能。协会进行的研究,我们假设基因赋予功能缺点如果有纯合子(短)或杂合的多态性。这是基于文献表明,基因敲除小鼠的杂合子状态赋予生物功能的变化,镜子的纯合状态。因此,例如,应激激素显著增加adrenocorticotropin发现等离子体的纯合子+ /−−−和杂合的基因敲除小鼠与控制同窝出生的。这些数据表明,纯合子的短期和杂合的SLC6A4基因型在老鼠身上都是增加逆境应答表型。30.此外,SLC6A4杂合的状态与减少结肠运输应对alosetron与野生型相比。22也有证据表明,杂合的α的变化2受体可能传授一些α的变化2介导的功能或对药物的反应。α2受体激动剂治疗的老鼠α2杂合的一个肾上腺素能受体(α2一个肾上腺素能受体+ /−)降低血压没有诱导镇静。31日因此有令人信服的证据杂合的多态性可能与生物相关的假设。
研究假设和目标
我们的假设是单个或多态性的α相结合2肾上腺素能受体和羟色胺受体与IBS相关表型和躯体症状评分。评估潜在的遗传因素在IBS中的作用,我们认为5四个候选基因及其启动子多态性。选择的多态性研究修改肾上腺素或含血清素的功能,和之前影响平滑肌功能演示,内脏感觉,bioamine新陈代谢,交感神经功能(例如,心脏或血管张力)或心理状态。32位35
本研究的目的是:(1)α比较多态性的分布2和α2摄氏度肾上腺素能受体、去甲肾上腺素转运体和5 -羟色胺转运蛋白启动子在降低患者胃肠道功能紊乱(FGID-that,肠易激综合症或慢性功能性腹痛(CAP))和健康对照组;协会和(2)来评估这些多态性与表型的IBS和帽,和躯体症状评分高。
方法
无症状的健康控制和肠易激综合症患者
所有参与者(18 - 75年)完成了验证肠道疾病问卷(包括问题与罗马II标准2)和躯体症状清单。36后者已被广泛用于识别患者倾向于报告文学躯体症状。36躯体症状得分是概括的意思是频率和严重程度得分在16项,每个记录在一个0 - 4的规模。
症状调查是:头痛、背痛、气喘、呼吸困难,失眠,疲劳(疲劳)、抑郁(感到悲伤或蓝色),一般僵硬,心悸,关节痛,眼睛疼痛与阅读、眩晕、虚弱、紧张(或颤抖),热或冷的法术,和高血压。体细胞评分高的对象被划分在一个主题的平均得分在16域> 0.75,平均分数的90在健康的参与者在这个研究。我们使用这两个问卷广泛流行病学研究(例如,在糖尿病患者)。37
IBS参与者选择从一个管理数据库的752名IBS患者居住在一个150英里半径罗切斯特,明尼苏达州,美国被邮寄。所有IBS患者已经被评估人员使用临床胃肠病学家表示测试,包括内镜活检,直肠疏散的测试。由公共健康志愿者招募广告在罗切斯特,明尼苏达州。所有参与者给知情同意的研究机构审查委员会批准的梅奥基础。
有证据表明一个重要的类别转换的可能性38便秘主要IBS (IBS-C)之间和功能性便秘(FC),和类似的转换腹泻主要类别的IBS (IBS-D)和功能性腹泻(FD)。因此我们分组患者症状问卷的时候建议IBS-C和FC组(指定IBS-C)和那些IBS-D和FD第二组(指定IBS-D)。
通过聚合酶链反应扩增DNA分析,鉴定和测序
静脉血液来自前臂静脉是存储为消除识别信息样本。我们分离DNA从全血394名参与者的碱裂解法使用QIAamp DNA血液马克西工具包,(试剂盒Inc .,瓦伦西亚,加利福尼亚,美国)。分子检测是改编自以前发表论文检测感兴趣的候选人突变和多态性。
我们使用基于聚合酶链反应(PCR)的片段长度分析确定α的多态性2摄氏度和α2在α肾上腺素受体编码区域2肾上腺素能受体启动子。我们通过直接测序证实多态性。那里没有限制网站可用,至于吗净和SLC6A4,仅靠直接序列多态性被确定。
序列中使用这些研究从基因库中获得/ EBI数据银行,和加入号码下面给出。简而言之,我们进行PCR扩增用豆类LA Taq GC缓冲区(曾豆类有限公司、日本)总量的50μl解决方案包含750 ng模板DNA, 0.4μM底漆,2.5个单位豆类LA Taq 20毫米核苷酸,GC缓冲区包含2.5毫米MgCl我2。变性后一分钟在94°C DNA样本,我们建立了循环条件30 94°C的周期为30秒,30秒60°C, 72°C两分钟紧随其后的是一个扩展在72°C 5分钟。基因多态性是放大使用珀金埃尔默Amp 9700 PCR热循环。
α2摄氏度和α2PCR产品消化一小时和形象化比喻琼脂糖电泳用3% (BioWhittaker分子应用公司,大缅因州,美国)。多态性被直接测序证实了梅奥进行分子生物学核心设施使用ABI棱镜377 DNA测序仪96 XL升级和升级(优秀的应用生物系统公司,培育城市,加利福尼亚,美国)。
检测α的多态性2肾上腺素受体亚型
(一)启动子区域为α2肾上腺素能受体,C G颠换结果Msp1限制片段长度多态性位于−1291个碱基对的上游转录的起源。39这种多态性是指定的缩写α2A−1291 (C→G)。检测到基因型GG apolymorphic群174个基点,和两个多态基因型CC乐队121年53 bp。在日本的对照组,36% C等位基因和64% G等位基因,GG纯合性在16%,40% CG杂合性,CC纯合性在44%。39相比之下,白色的瑞典男性的研究显示23%的等位基因频率等位基因G等位基因C和77%,没有CC, GG基因型CG 46%,和54%。40数据从欧洲美国健康对照组没有先前报道。改变受体的基因导致的损失函数的表达式。
号码是# M23533基因库加入。523个基点区域包含Msp1多态网站被使用以下引物PCR扩增:感觉位置661:5′-TCACACCGGA GGTTACTTCCCTCG 3′和反义位置1165:5′-TCCGACGACA GCGCGAGTT 3′。Msp1限制酶(美国马萨诸塞州新英格兰生物学实验室,贝弗利)是用于100单位/反应。
(B)单核苷酸多态性在753位置由C G颠换改变氨基酸251第三α细胞内循环2赖氨酸(α肾上腺素受体的天冬酰胺2Lys251)。这在提高G多态性的结果我耦合和增加蛋白质受体激动剂促进受体功能。限制性内切酶的多态性确定Sty1,它显示了一个更高的患病率在非洲裔美国人(0.04)比在欧洲的美国人(0.004)。41号码是# AF281308基因库加入。包含多态的310个基点地区网站被使用以下引物PCR扩增:感觉位置581:5′-AGTGGTACGTCATCTCGTCG 3′和反义位置871:5′-GAGCTCTCCTCCAGGTCCAG 3′。Sty1限制酶(表达载体,卡尔斯巴德,加州,美国)是用于10单位/反应。
12个基点(C)有一个删除与核苷酸964年开始在该地区编码α的第三胞内循环2摄氏度肾上腺素能受体。42它导致的损失四个氨基酸(Gly-Ala-Gly-Pro) 322 - 325(α表示位置2摄氏度德尔322年- 325年),和损失的Nci1限制站点。该多态性在控制的民族分布在美国人口显示41.1%的等位基因频率在非洲裔美国人,3.8%在欧洲的美国人。两组基因型分布,分别为:野生型34.5%和94.3%;杂合的48.8%和3.8%,纯合子删除了16.6%和1.9%。号码是# J03853基因库加入。包含多态的723个基点地区网站被使用以下引物PCR扩增:感觉位置547:5′-CCACCATCGT CGCCGTGTGG CTCATCT 3′和反义位置1246:5′-AGGCCTCGCG GCAGATGCCG TACA 3′。Nci1限制酶(新英格兰生物学实验室)是用于20单位反应。
去甲肾上腺素转运体的检测(净)基因突变
一个鸟嘌呤(G)在237核苷酸胞嘧啶(C)错义突变编码区域的网络与Ala457Pro突变有关。17的考试净基因上游和下游引物合成如下:感觉5′CCGGAAACTCTTCACATTTG 3′, 5′反义CGCTGAATTGAGGATGCTGG 3′。16号码是# X76753基因库加入。PCR产品视觉效果在1%琼脂糖凝胶和证实了直接测序。
羟色胺转运体基因多态性的检测蛋白启动子
5′启动子区域的多态性(5′-HTTLPR)SLC6A4(42)由一个重复序列1 kb的22日英国石油公司上游的SLC6A4转录起始站点。29日这种多态性biallelic在大多数人口。等位基因的最小数量的重复,通常称为短等位基因,转录活性较低,导致明显减少信使RNA水平,5 -绑定和5 -吸收血小板和淋巴母较长(L)等位基因。29日欧裔美国人的年代和L等位基因一般都观察到发生在与野生型频率约为0.43和0.57 (LL) 32%,杂合的49%,纯合子短19%。29日
识别启动子多态性的SLC6A4,羟色胺转运体蛋白质,是由基于PCR的片段长度多态性。22号码是# X76753基因库加入。我们合成寡核苷酸引物的侧面长多态区域对应于1671感觉5′核苷酸位置-GCCGCTCTGAATGCCAGCAC 3′和位置2219反义5′-GGAGGAACTGACC-CCTGAAAACTG 3′生成572个基点PCR扩增片段。
数据和统计分析
逻辑回归模型来估计协会(优势比(或))为特定表型的IBS和高躯体症状评分与不同的肾上腺素和血清素激活的多态性。
躯体症状得分高的定义基于主题的平均评分大于90健康的参与者。优势比(95%置信区间CI))为一个特定的表型从估计计算逻辑回归模型系数(和他们的标准错误)研究个体多态性或其组合相对于纯合类型。种族和性别作为协变量在每个逻辑回归模型。所有使用的统计软件分析SAS。
研究完成后,我们估计效果检测给定对象的数量在不同的子组包括在这项研究中。
结果
FGID症状和躯体症状的得分越低
降低FGID患者的症状表型:90 IBS-C 128 IBS-D 38 IBS交替肠功能,和20帽。病人的人口统计在不同的子组如表1所示。女性参与者成为主流的病人(82%)和控制(79%)组。白种人患者控制和97%的患者的89%;有6%的亚洲和3%的西班牙裔健康的参与者。其他种族< 1%,两组。
病人特点,普遍存在的SLC6A4,α2摄氏度德尔322 - 325,α2−1291 (C→G)多态性,意思是体细胞评分(SoSC)在276年降低患者胃肠道功能紊乱(FGID)和120名健康对照组
较低的FGID躯体症状评分明显高于相对于健康对照组(p < 0.05)。
患病率降低FGID的多态性
α2Lys251和净多态性并没有确定在100年第一个病人和20控制,并没有以剩下的参与者。
多态性的分布SLC6A4,α2摄氏度德尔322 - 325,α2−1291 (C→G)没有显著不同患者低FGID与控制(表1)。这些多态性的分布在本研究的控制是类似于控制人口分布从先前的研究。43 -45在表2和3,我们提供较低的分布FGID表型和控制在每个基因型类别或基因型的组合。
优势比为不同的多态性和FGID表型之间的关联表4和图2所示。α的存在2摄氏度德尔322 - 325或α2−1291 (C→G)多态性似乎增加或(95% CI)的表型IBS-C与控制:α2摄氏度德尔322 - 325,或= 2.48 (0.98,6.28),p = 0.05和α2−1291 (C→G) = 1.66 (0.94, 2.92), p = 0.08。没有明显的遗传多态性之间的关联测试和其他肠易激综合症的表型或帽子。
比值比(95%可信区间(CI))对肠易激综合征(IBS)便秘表型与控制在多态相对于各自的野生型基因型。注意之间的重要联系IBS便秘主要表型和α2摄氏度德尔322 - 325删除,这改变了基因的编码区。
协会的多态性与躯体症状FGID低
的意思是躯体症状评分,百分比高体细胞评分,和对不同的多态性如表5所示。总的来说,α2摄氏度德尔322 - 325多态性(单独或结合其他多态性)高躯体症状得分显著相关(或= 2.2 (1.06,4.64);p = 0.03)。多态性的组合也伴随着高躯体症状评分:α2摄氏度德尔322 - 325与SLC6A4(或= 5.0 (1.11,22.22);p = 0.04)和α2摄氏度与α德尔322 - 3252−1291 (C→G)(或= 11.1 (1.15,108.1);p = 0.04)相对于各自的野生型基因型(s)。重大或α相结合2摄氏度与α德尔322 - 3252−1291 (C→G)多态性有广泛的置信区间由于小样本大小。
检测协会统计力量
表6总结了“协会”程度之间存在/缺乏具体的多态性在α2摄氏度德尔322 - 325,α2−1291 (C→G)SLC6A4基因与特定症状子组(包括整体FGID)。这个评估是基于比较的组中观察到的患者的比例没有特定的多态性(的患者数量除以之和+控制)的患者数量和比例,可能是发现那些相应的多态性。
临床上有意义的关联的数据显示这三个候选基因型可能已发现至少有80%电力的例子中,野生型和多态基因型的差异患病率12%低FGID IBS-C和IBS-D和19 - 20%。
讨论
我们发现之间的联系功能不同的遗传多态性(α2和α2摄氏度肾上腺素能受体,SLC6A4)和特定的IBS患者的表型。我们的数据表明,α2摄氏度德尔322 - 325肾上腺素能受体多态性与几率增加便秘相关(p = 0.05),另外,几率增加更高的频率和严重程度较低的躯体症状的参与者功能性胃肠道功能紊乱。这些研究是极具挑战性的功能障碍如肠易激综合症,鉴于症状波动特征的表型;在未来的研究中,我们也需要认为关注症状随着时间的稳定性表型特征。
α的组合2和α2摄氏度多态性或α2摄氏度德尔322 - 325肾上腺素能受体SLC6A4多态性也显示出显著的关联体高的分数。多态性可能功能重要的组合。例如,合并后的β1肾上腺素能受体α2摄氏度肾上腺素能受体多态性据报道引起心力衰竭。46去甲肾上腺素导致5 -释放肠嗜铬细胞的细胞在小鼠回肠组织通过α2肾上腺素能受体。23功能改变的5 -羟色胺和去甲控制α的赞同2摄氏度德尔322 - 325肾上腺素能受体SLC6A4多态性也可能影响肠胃功能。
的α2肾上腺素能受体多态性检测改变第三胞内循环(结合G蛋白质)或受体的合成;不同的α协会2肾上腺素能受体基因型与IBS便秘表型遗传倾向支持角色在IBS双胞胎研究和流行病学报告。10 -12这些基因变异可能改变疾病的表现。α2摄氏度322 - 325年和α2−1291 (C→G)多态性导致减少prejunctionalα2肾上腺素能受体功能,和去甲肾上腺素释放prejunctional网站不被再吸收有效灭活和随后的单胺氧化。突触去甲肾上腺素可以抑制胆碱能增加肠运动神经元,47减少胃肠蠕动(例如,便秘)。此外,α2直接改变肠道运动功能的机制。26
遗传变异在α2肾上腺素能受体功能可能在IBS内脏感觉和行为影响。α2肾上腺素能受体在主要内脏传入纤维促进疼痛的传播在脊髓背角神经元,在高密度和蓝斑神经元影响α的镇静效果2受体激动剂,27这可能会减轻心理或somatisation肠易激综合症的疾病。α2摄氏度肾上腺素能受体参与控制的行为和那些从脑干脊髓中间神经元修改下行抑制通路27表达下调的背角神经元和外围的感觉。48因此失去正常的α2摄氏度肾上腺素能受体的功能可能会降低下行调制,从而增加背角神经元的“敏感性”。27更高的体细胞分数α2摄氏度肾上腺素能受体多态性可能反映了somatisation障碍,或改变外围通路或中央的感觉(例如,脊髓通路敏感性或情感障碍感应)。损失函数的α2摄氏度肾上腺素能受体功能也可能导致减少反馈通过突触前受体,从而允许持续释放去甲肾上腺素导致抑制兴奋胆碱能神经元在肠道,因此结肠运输延迟。
等位基因频率和基因型分布在健康对照组在这项研究说明在这些研究少数民族控制的重要性。因此α的分布2−1291 (C→G)多态性是非常不同的在日本,瑞典男性,以女性为主的欧洲美国人口在我们的研究中。另一方面,α的分布2摄氏度德尔322 - 325,α2Lys251,SLC6A4非常类似于白种人的文献发表。
协会(p = 0.04),α的结合2摄氏度322 - 325和SLC6A4多态性与IBS是一致的证据表明,α的调制2肾上腺素能受体功能改变血清素的生物效应。43增加可用性突触的五少有效的再吸收由于SLC6A4多态性可能会导致更大的刺激传入通路。降低α2摄氏度函数的α2摄氏度德尔322 - 325多态性可能会减少5 -释放肠嗜铬细胞的细胞。23日,43缺少一个重要协会观察IBS表现型之间SLC6A4多态性并不否定潜在作用的遗传变异对压力的反应(最近在抑郁,见下文)或羟色胺药物反应。22SLC6A4多态性与各种心理疾病和有关他们对治疗的反应。29日,43
还需要进一步的研究来评估α相结合的生物效应2摄氏度和SLC6A4多态性。特定的假设是合理的,在以后的研究中应该解决是:首先,α2摄氏度德尔322 - 325与更大的肠易激综合症的患病率和结肠传输延迟比IBS患者没有删除;其次,有更大的痛苦和严重程度和频率较低的阈值对患者的直肠或结肠扩张的感觉功能降低胃肠道功能紊乱与α相结合2摄氏度和SLC6A4多态性与患者遗传多态性。
我们研究后评价基因型患病率和基因-疾病协会推荐标准45:通过DNA测序分析有效性确认结果通过PCR和限制;炫目的调查与实验室人员评估基因型和表型分类的临床医生进行;确认基因型频率符合这些报道在控制46岁,49岁,50从同一来源的人口;和表示的基因型频率。没有患者突变检测净或α2Lys251多态性的100名患者和20控制。然而,调查净突变被发现在一个特定的家庭直立耐受不能与综合症。17这种突变在最近的一项研究中被证实14直立耐受不能患者综合症。51因此,我们不能排除替代基因改变的可能性净基因可能与胃肠道功能障碍有关。
我们评估能力检测表型和候选基因之间的关联。我们发现没有净突变或α2Lys251多态性在120年以白人为主的患者和控制。没有任何两个候选基因的遗传变异表明,他们不太可能扮演重要的角色在决定肠易激综合症或躯体症状表型。然而,考虑到低流行率α2Lys251多态性在欧洲的美国人来说,进一步的研究需要在非裔美国人。表6总结了“协会”程度之间存在/缺乏具体的多态性在α2摄氏度德尔322 - 325,α2−1291 (C→G)SLC6A4基因或组合与特定症状子组(包括整体FGID)。它表明,临床上有意义的关联这三个候选基因型可能已发现至少有80%的力量。
总之,我们已经表明,两个功能不同的α2肾上腺素能受体多态性,单独或结合SLC6A4多态性,与便秘和高患者躯体症状评分降低胃肠道功能紊乱。这些数据表明,遗传因素与环境因素相互作用,可能导致肠易激综合症的表现;然而,基因对表型的贡献的力量还不清楚。gene-by-environment交互最近在抑郁SLC6A4多态性影响生活事件压力对抑郁的影响。52需要类似的基因-环境相互作用的研究在IBS的证据表明,生活事件压力与肠易激综合症,2 -4内脏过敏的模型,53和抑郁。54此外,鉴于全球IBS症状和减少肠道功能障碍在IBS患者一个α2受体激动剂55和调制的μ阿片对疼痛反应的遗传变异的去甲肾上腺素激活catechol-o-methyl转移酶,56药物基因组学研究的重大利益和潜在的临床意义。
确认
这项研究的部分支持由一般临床研究中心授予RR00585, R01 DK54681以及K24 DK02638 (MC),和赠款RO1 DK52913 DK56220从美国国立卫生研究院(俄文)。这项工作也是COSAT支持的基金会和美国胃肠病协会英里和雪莉Fiterman基金会(MC)和由美国胃肠病学会英里和雪莉Fiterman消化疾病研究资助(支持HJK)梅奥的基础。我们感谢布伦达·路德,RN和Elena Atanasova博士的支持在执行这些研究和辛迪·斯坦尼斯拉夫夫人优秀秘书协助。