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摘要
背景:一些安慰剂对照研究已经证明英夫利昔单抗在炎症性肠病(IBD)中的疗效，但对这种新型生物化合物的潜在毒性研究较少。
目的:在以人群为基础的队列中评估英夫利昔单抗在IBD中的使用，特别强调严重不良事件的发生和死亡率。
病人:对斯德哥尔摩县1999年至2001年间接受英夫利昔单抗治疗的所有IBD患者进行了评估。
方法:对临床资料进行前瞻性登记。回顾性分析了与英夫利昔单抗治疗相关可能发生的不良事件。需要药物治疗或住院治疗的不良事件被定义为严重。临床反应评估为缓解、反应或失败。
结果:纳入217例患者的队列:191例患者患有克罗恩病(CD)， 22例患者使用英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎(UC)。4例患者因不确定性结肠炎(IC)接受治疗。平均年龄为37.6(0.9)岁(范围8-79)。英夫利昔单抗输注的平均次数为2.6(0.1)(范围1-11)。41例患者(CD, n = 35)发生42例严重不良事件。11例严重不良事件发生在术后(CD, n = 6)。3例CD患者发展为淋巴瘤(其中2例死亡)，2例发生机会性感染(1例伴有UC，死亡)，2例严重发作的IBD患者死于败血症(1例伴有CD, 1例术后伴有UC)。另外一例UC患者在结肠切除术后死于肺栓塞。死亡结局组的平均年龄为62.7岁(25-79岁)。总体缓解率为75%，患者组间无差异。
结论:在以人群为基础的IBD患者队列中评估英夫利昔单抗作为抗炎治疗是有效的。然而，出现有害和致命不良事件的风险似乎很大，特别是在患有严重IBD的老年患者中。应避免在UC和IC患者适应症外使用英夫利昔单抗，直到疗效在随机对照试验中得到证实。需要英夫利昔单抗治疗的严重或慢性活动性CD患者发生恶性肿瘤的潜在风险尚不清楚，但发现每年1.5%的淋巴瘤发病率强调了对这种恶性并发症进行警惕监测的必要性。
- 克罗恩氏病
- 炎症性肠病
- 英夫利昔单抗
- 淋巴瘤
- 死亡率
- 溃疡性结肠炎
- 肿瘤坏死因子α
- 乳糜泻，克罗恩病
- UC，溃疡性结肠炎
- IBD，炎症性肠病
- 不确定结肠炎
- GCS,糖皮质激素
- 6 -巯基嘌呤、6 -巯基嘌呤
- 5-ASA, 5-氨基水杨酸
数据来自Altmetric.com
英夫利昔单抗是一种嵌合IgG4单克隆抗体，靶向肿瘤坏死因子α (TNF-α)。随机临床试验已经证明英夫利昔单抗对中重度活动性管腔性克罗恩病(CD)和伴有引流瘘管的CD的疗效。1，2此外，英夫利昔单抗维持治疗表明，该方案是相当安全的，大多数患者可以实现类固醇停用。3.4然而，评估英夫利昔单抗对乳糜泻疗效的研究存在一个问题，即缺乏真正的安慰剂组，因为大多数患者至少接触过一次这种化合物。3.4这使得不良事件和恶性肿瘤发生的比较和风险估计变得困难甚至不可能。来自Centocor赞助的所有临床试验(涉及2292例患者)的汇总数据显示，安慰剂和英夫利昔单抗治疗患者的死亡率相当(分别为2%和1%)，严重感染的发生率相似。5然而，有病例报告描述英夫利昔单抗治疗后致命的机会性感染。6,7
此外，TNF-α已被证明在伤口愈合中很重要，8，9英夫利昔单抗治疗后的大手术可能存在术后并发症的潜在风险。
另一个重要的问题是使用英夫利昔单抗可能导致恶性肿瘤的发展，尤其是淋巴瘤。10在美国批准时，在各种临床试验中，英夫利昔单抗治疗的患者中发生了4例淋巴瘤。
美国食品和药物管理局的结论是，英夫利昔单抗与淋巴瘤发展之间的因果关系被认为是不太可能的，但指出治疗的患者数量有限，不可能排除两者之间的关系。11英夫利昔单抗目前已用于15万多名乳糜泻患者，在上市后监测期间报告了更多的淋巴瘤和恶性肿瘤病例(2003年4月4日提交给欧洲卫生当局的报告(PSUR 7))。目前尚不清楚中度至重度乳糜泻患者发生淋巴瘤或恶性肿瘤的背景风险，但最近基于人群的研究报告表明，20-40岁患者发生淋巴瘤是一种罕见的事件，与普通人群相比，乳糜泻患者发生淋巴瘤的基线风险并没有显著增加。12 -15此外，同时使用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤(6-MP)免疫调节治疗的风险似乎并不会增加恶性肿瘤的风险。16日,17
本研究的主要目的是评估英夫利昔单抗治疗IBD在瑞典斯德哥尔摩县人群中的疗效。特别强调的是严重活动性IBD患者的治疗，以及英夫利昔单抗治疗失败的患者大手术的结果。此外，监测术后并发症。还评估了严重不良事件和死亡率的总发生率。
进行简单的疗效分析，以便将研究队列的结果与以往临床试验的结果进行比较。
材料与方法
研究人群与设计
为了准确评估英夫利昔单抗的疗效和临床使用中的不良事件，我们评估了1999年1月至2001年4月在斯德哥尔摩县使用英夫利昔单抗治疗的所有IBD患者，包括CD、溃疡性结肠炎(UC)和不确定性结肠炎(IC)患者。
11个医疗中心参与了这项研究，其中包括两个儿科胃肠病学学术单位，占该地区所有提供英夫利昔单抗IBD治疗的中心的总数，注册总人口为1 831 046人(截至2001年12月31日)。自英夫利昔单抗在瑞典上市以来，斯德哥尔摩县连续的IBD患者在首次输注时被前瞻性地纳入研究数据库。记录以下数据:年龄、性别、IBD的诊断和解剖分布、是否接受治疗、英夫利昔单抗适应症、注射次数、临床反应、严重不良事件、手术干预以及术后30天的结果。
英夫利昔单抗(Remicade;Centocor, Malvern, Pennsylvania, USA)以5 mg/kg体重的剂量静脉输注2小时。给每个病人注射的总次数取决于适应症。
患有严重活动性IBD的患者在住院期间接受英夫利昔单抗治疗，如果活动温和则作为门诊患者。所有患者在输注期间及输注后至少1小时监测不良事件。在随访时评估临床反应和晚期不良事件。为了评估临床反应，科恩和他的同事采用了一个简单的三步分类量表18用于:对于腔内疾病患者，失败暗示症状没有改变或恶化;响应暗示糖皮质激素(GCS)改善或逐渐减少，但没有恶化;而且缓解暗示无或接近无所有临床症状而不增加GCS剂量。患有瘘管病的病人失败暗示症状没有改变或恶化响应至少有一个瘘管得到改善缓解暗示闭合所有瘘管。对于管腔疾病患者，在第一次英夫利昔单抗输注1个月后评估临床结果;对于瘘管病患者，在第三次英夫利昔单抗输注1个月后评估临床结果。
严重不良事件定义为需要积极药物治疗和/或住院治疗的临床症状，因此不包括轻微和更常见的输液反应，如瘙痒、皮疹、头痛、“流感”样症状或胸痛，如果这些情况不需要药物治疗或观察。
根据瑞典国家癌症登记处记录的所有癌症数据，将1999-2001年斯德哥尔摩县背景人群中淋巴瘤和恶性肿瘤的发病率与恶性肿瘤的总体发病率进行比较。
该议定书得到了斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院地区伦理委员会的批准。
统计方法
定量变量描述为均值(SEM)。组间比较采用Kruskal-Wallis检验和Dunn后验。p值<0.05为有统计学意义。
结果
研究人群的基线特征
共217例患者(女性105例，男性112例;平均年龄37.6(0.9)岁(范围8-77))接受2.6(0.1)次英夫利昔单抗输注(范围1-11))。大多数患者有CD (n = 191)， 22例有UC，其余4例有IC。
在乳糜泻患者中，13例(7%)累及小肠，67例(35%)累及回结肠，其余111例(58%)累及结直肠。在CD患者中，148例(77%)英夫利昔单抗输注的适应症为活动性管腔疾病，43例(23%)为肛周瘘。9例UC患者输注英夫利昔单抗的原因为长期GCS难治性左侧疾病，其余UC患者适应证为急性GCS难治性广泛结肠炎(n = 12)或回直肠吻合后剩余直肠活动性炎症(n = 1)。4例患者有长期GCS依赖性IC。
111例(51%)患者同时接受硫唑嘌呤或6-MP治疗，117例(54%)患者接受GCS治疗，54例(25%)患者同时接受硫唑嘌呤/6-MP和GCS治疗。80例患者(37%)长期接受5-氨基水杨酸治疗。43例患者(20%)接受口服甲硝唑治疗。
严重不良事件和死亡率
在41例患者中，在研究期间共观察到42例严重不良事件(表1)。其中11例与手术有关。
6例致命不良反应(表2)。2例患者死于淋巴瘤(均伴有乳糜泻)，3例患者(1例伴有乳糜泻，2例伴有UC)死于感染性并发症(其中1例发生在术后)，1例伴有UC的患者在结肠切除术后死于肺栓塞。平均年龄62.7岁(25-70岁)。
另一例淋巴瘤发生于一名患有乳糜泻的24岁女性患者，她患有结肠乳糜泻，英夫利昔单抗治疗的适应症是类固醇难治性腔管疾病，并有硫唑嘌呤不耐受史。其他患者均未出现恶性肿瘤。在该队列中，淋巴瘤的年总发病率为1.5%，而瑞典背景人群的年总发病率为0.015%
2例患者出现严重的机会性感染。一名UC患者发生致命感染卡氏肺孢子虫1例乳糜泻患者感染李斯特菌脑膜炎但恢复。该队列中未发生肺结核病例。
手术干预和术后30天的结果
41例患者(平均年龄39.5岁(1.96岁)(范围20-77岁)因对药物治疗反应不理想而需要进行重大手术治疗。手术患者中33例有乳糜泻，8例有UC。
26例患者行结肠切除术。4例患者进行了小肠切除术，2例患者在结肠切除术后切除了剩余的直肠。其中一例行回肠造口术。一个病人有一个口旁脓肿，引流。其余7例患者采用手术治疗肛周瘘。
术后30天内出现严重并发症11例(CD 6例，UC 5例)。这些并发症中有两例是致命的，这两例都发生在使用英夫利昔单抗治疗UC的老年男性中(一例67岁男性败血症，一例73岁男性肺栓塞)。UC患者结肠切除术后出现了另外两种血栓栓塞并发症。2例CD患者在直肠切除术后出现伤口愈合受损，2例结肠切除术并发盆腔脓肿(1例CD和1例UC)(表3)。
疗效数据
所有类型IBD的总有效率为75% (n = 163)。48% (n = 104)获得缓解，25%的英夫利昔单抗未显示任何反应(n = 54)。不同诊断组间的有效率无显著差异。
讨论
本研究首次在严格以人群为基础的队列中报告了英夫利昔单抗在IBD临床环境中的经验。该研究包括1999年至2001年间在斯德哥尔摩县接受治疗的所有IBD患者。这使我们能够在流行病学背景下评估英夫利昔单抗治疗的严重不良事件，包括术后并发症、严重感染、恶性肿瘤和死亡。在我们在未选择的IBD人群中使用英夫利昔单抗的临床经验中，我们遇到了比早期报告中预期的更严重的不良事件。18岁20.总共有6人死亡;所有这些患者均接受单剂量(5 mg/kg)英夫利昔单抗治疗。斯德哥尔摩县IBD患者的年死亡率历来较低，CD的标准化死亡率为1.51,UC的标准化死亡率为1.37。21其中两例死亡发生在术后，死亡率为4.9%，高于圣马可医院此前报告的死亡率22与斯德哥尔摩县1985年至1994年间381例乳糜泻患者的当代资料相比(Lapidus，个人交流)增加了6倍。
在斯堪的纳维亚IBD患者队列的两年随访中，2.8%的死亡率是罕见的，以前没有报道过。21，23
3例患者发展为淋巴瘤，其中2例死亡。鉴于我们研究人群的平均年龄较年轻，淋巴瘤的数量似乎很高。然而，由于我们的研究人群缺乏严格匹配的对照组(即具有相似的疾病模式、病程、药物等)，因此无法从英夫利昔单抗队列中发生的淋巴瘤病例中得出明确的结论。然而，2001年斯德哥尔摩县非霍奇金淋巴瘤的年总发病率为0.015%，而我们队列研究的年发病率为1.5%，增加了100倍。年龄匹配的比较结果是1000倍的增加，因为淋巴瘤在20-30岁的瑞典公民群体中是极其罕见的。
然而，关于IBD中淋巴瘤的风险仍存在争议。早期转诊或住院的IBD患者的报告显示淋巴瘤的基线风险增加。24 -28最近来自瑞典、加拿大和意大利的流行病学研究都表明风险较低。12 -15虽然我们研究中的患者是从基于人群的队列中招募的，但医院或转诊偏倚可能影响淋巴瘤的潜在风险。在其中一名患有乳糜泻的25岁女性淋巴瘤患者中，英夫利昔单抗输注与恶性疾病诊断之间的时间间隔非常短。正常情况下，这意味着恶性肿瘤和研究药物之间的因果关系的可能性较低。然而，我们对英夫利昔单抗在易发生淋巴或骨髓增殖性疾病的IBD患者中的可能作用和时间关系知之甚少。抗TNF-α阻断化合物可能发挥迄今尚不清楚的作用，从而促进淋巴瘤的发展。这可能意味着药物暴露和淋巴瘤诊断之间的短时间框架并不一定排除潜在的关系。本研究中其他三例淋巴瘤病例中的一名25岁男性接受了一次5mg /kg的输注，一年后被诊断为脾脏内的自然杀伤细胞型淋巴瘤。该患者之前在ACCENT 1试验中报道过。4尽管他接受了几个疗程的抗淋巴瘤细胞毒药物，但在诊断后6个月死亡。
对于感染风险高的患者，只有在充分考虑风险与效益比后才能使用免疫抑制剂。先前的研究表明，英夫利昔单抗对TNF-α的抑制可能导致特异性而非全身性免疫抑制，29日,30.与硫唑嘌呤/6-MP或环孢素相比，这理论上会使英夫利昔单抗具有更好的风险-收益分析。然而，在英夫利昔单抗治疗后报告了101例结核病，这种治疗与结核病复发之间的联系被认为是合理的。7,31鉴于此，在欧洲和美国，英夫利昔单抗的标签都进行了相应的调整。
考虑到之前报道的曲霉病病例6还有我们的致命病例卡氏肺孢子虫危及生命李斯特菌脑膜炎，有理由怀疑英夫利昔单抗治疗会增加潜在严重机会性感染的风险。在我们的研究中，英夫利昔单抗治疗是否导致了两名老年男性的致命败血症很难确定，因为这两名男性都处于感染的高风险中。在ACCENT 1试验中，报告了2例败血症死亡。一个病例可能与英夫利昔单抗治疗无关，但另一个病例，一名35岁女性，在英夫利昔单抗治疗后，因肠切除术后败血症死亡。4
总的来说，本研究中与使用英夫利昔单抗治疗IBD相关的各种严重事件反映了梅奥诊所最近的报告。在这项回顾性研究中，500名患者接受了1到46次注射，其中3例患者发生恶性肿瘤，41例患者发生感染事件，5例死亡可能与英夫利昔单抗有关。32
本研究中英夫利昔单抗治疗的疗效与早期对照试验的结果非常相似1，2，4在其他大型公开研究中也有报道。18岁20.我们没有发现IBD亚组之间有显著的疗效差异。我们在加州大学的非标签经验与之前的小型研究有很好的相关性33岁的34但一项英夫利昔单抗治疗GCS难治性UC的随机安慰剂对照研究的初步结果被发现为阴性。35
总之，我们的研究表明，英夫利昔单抗的疗效在以CD患者为主的IBD人群队列中是可重复的。然而，与英夫利昔单抗治疗相关的3%死亡率意味着需要加强药物监测的警惕，特别是关于机会性感染和淋巴瘤的发展。鉴于所观察到的严重不良事件，在前瞻性随机试验证明英夫利昔单抗适用于该适应症之前，不建议在UC中超说明书使用。