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摘要
背景和目的:尽管巴雷特食管患者比一般人群更易发生食管腺癌，但有争议的是，胃食管反流(GORD)本身是一个更重要的风险决定因素。为了评估这一建议的有效性，我们在一项以社区为基础的队列研究中，检查了Barrett和GORD患者与普通人群发生食道癌的风险。
方法:从全科医学研究数据库中选取Barrett (n = 1677)、食管炎(n = 6392)、单纯反流(n = 6328)和参考队列(n = 13416)的患者队列。最后三个队列根据全科医生执业、年龄和性别与巴雷特队列相匹配。Cox回归分析用于计算食管癌的相对风险。采用标准化发病率比率方法来估计食道腺癌的相对风险。
结果:共发现137例食道癌，其中94例被排除在外。与参考队列相比，Barrett、食管炎和反流组食管癌的危险比分别为10.6(5.1-22.0)、2.2(0.9-5.2)和1.7(0.7-4.5)。食管腺癌的相对危险度分别为29.8(9.6-106)、4.5(1.04-19.6)和3.1(0.6-14.2)。
结论:与一般人群相比，巴雷特食管使食道癌的风险增加约10倍，使食道腺癌的风险增加约30倍。在没有Barrett食管记录的反流患者中，食道癌的风险只有适度增加。因此，我们的研究结果并不支持胃食管反流疾病本身易导致癌症的建议。
- 全科医学研究数据库
- 胃食管反流病
- SIR，标准化发生率
- 流行病学
- 队列研究
- 巴雷特食管
- 食道癌
- 食管腺癌
- gastro-oesophageal回流
来自Altmetric.com的统计
Barrett食管被认为是一种恶性前病变，Barrett食管患者的腺癌发病率远高于普通人群。1 -26至少有27个队列研究的相对风险估计从低至30倍不等27超过500倍。18大多数研究都是基于相对较少的癌症发展(最多8种癌症)和多年的随访。大多数也无法调整年龄和性别差异，缺乏需要与人口发病率值进行比较的内部控制组。巴雷特食管腺癌风险的最新综述28结论是发表偏倚可能导致了对癌症风险的高估。
此外，一项瑞典病例对照研究的发现29对巴雷特食管的关键作用提出了质疑。在这项研究中38%的食道腺癌病例中，巴雷特食管无法被识别，然而，在这些病例中，反流症状和癌症之间的关联强度与巴雷特食管可以被识别的病例一样强。因此Lagergren等假设胃食管反流病(GORD)而不是Barrett食管可能是食管腺癌病因的关键因素。到目前为止，这一假设尚未得到验证。
因此，我们利用从全科医学研究数据库(GPRD)中前瞻性收集的数据进行了一项大型队列研究，以检验戈德食管是否与巴雷特食管癌具有相同的食管癌风险。
方法
我们从GPRD中选择研究对象，GPRD是世界上最大的纵向初级保健记录电子数据库，拥有超过4000万患者年的随访数据。该数据库建立于1987年，包含患者的病史，由其全科医生在每次就诊时记录。信息自动从全科医生的台式计算机传输到数据库，包括所有体征、症状、处方药物、医院信函以及与其他卫生机构的通信。来自GPRD实践的数据定期进行审计，必须包含至少95%的所有发病率和参与实践的处方信息，才能被视为提供了“达标”数据。30.
1987年至2001年间在GPRD有“Barrett食管”、“Barrett溃疡”或“柱状排列食管”记录的所有患者均纳入Barrett队列。另外选取了三个队列进行比较。第一个(食管炎队列)包括那些有反流相关食管炎记录的人，不包括化学、急性、坏疽、痰性和术后食管炎，但没有任何Barrett的记录。第二个队列(简单反流队列)包含有胃食管反流记录的受试者，无任何抗反流手术记录、Barrett食管或食管炎记录。第三个队列(标准参考队列)的选择没有任何限制，除了没有Barrett食管(即代表一般人群)。食管炎、单纯反流和标准参考队列的受试者分别为4/1、4/1和8/1，在年龄、性别和全科医生实践方面与每个Barrett病例相匹配，并且在其匹配的Barrett病例中第一次诊断Barrett食管(指标日期)时仍在世并提供数据。
我们在可达到GPRD标准记录的范围内为研究对象确定了随访期的开始和结束日期。随访期的开始日期定义为Barrett队列中第一次诊断为Barrett(指数日)，第一次诊断为食管炎或指数日(以食管炎队列中最晚的日期为准)，第一次诊断为反流或指数日(以反流队列中最晚的日期为准)，以及标准参考队列中的指数日。跟进结束时可提供符合标准的GPRD记录。随访期开始时的年龄被用于分析，按10年分类。所有发生在Barrett 's、食管炎和反流队列开始前或随访期第一年的食道癌被视为流行病例，并被排除在分析之外。(食管癌的症状可能导致这些受试者寻求医疗照顾。因此，在相关随访期开始后不久，在这些受试者中诊断出的任何食管癌，在该期开始时都是普遍的。)对于标准参考队列，只有在随访开始前发生的食管癌病例被认为是普遍的。
我们使用Cox的比例风险回归分析来估计风险比及其95%置信区间(CI)。通过绘制对数累积危害图来检验比例危害假设。对男性和女性分别重复分析，并探讨性别和研究队列之间的相互作用。我们提取了一些可能的混杂因素的信息，包括吸烟、饮酒和体重指数，并对它们可能的混杂影响进行了探讨，同时对缺失值使用了单独的类别。限制性分析是在Barrett、食管炎和反流队列中进行的，这些受试者在他们可用的GPRD记录中有内镜检查记录，他们对应的匹配标准参考队列。采用SPSS 11、Stata 7 (Stata Corporation, Texas, USA)、置信区间分析(CIA)和Microsoft Excel 97软件进行分析。
由于大多数食管癌病例没有组织学资料，研究队列中食管癌的相对风险无法通过Cox方法直接计算，因此采用标准化发病率比(SIR)方法进行估计。通过食管癌的数量除以随访的人年计算发病率，根据泊松分布计算95% CI。为了估计每个队列中“观察到的食管腺癌”的数量，我们假设无论是否存在巴雷特氏病或食管炎，每个研究队列中鳞状癌和其他非腺癌食管癌的发生率是相同的。为此目的，首先使用1988年至1993年英格兰和威尔士人口年龄和性别特异性发病率值计算非腺癌的预期数量，并在巴雷特氏病、食管炎和反流队列中使用公式进行校正:标准参考队列中非腺癌的预期数量×观察到的/食管癌的预期数量。修正是必要的，因为在我们的标准参考队列中观察到的食管癌的数量略大于从人群发病率计算出的预期数量。通过从队列中所有观察到的食管癌病例中减去校正的预期非腺癌的数量，可以发现“观察到的食管癌”的估计数量。利用1988年至1993年英格兰和威尔士的人口发病率值，计算SIR和每个SIR与标准参考队列的比值(SIR比值)以及它们的CI。对男性和女性进行了重复的分析。
结果
总体而言，Barrett队列中有1677名受试者，食管炎队列中有6392名受试者，反流队列中有6328名受试者，标准参考队列中有13416名受试者，总共有27813名受试者，平均在1987年至2001年间有8年的GPRD记录。表1总结了研究队列的特征。Barrett食道队列中的患者主要为男性(62%)，在诊断Barrett时，女性平均比男性大7岁。在研究对象的GPRD记录中，共发现137例食管癌。其中，54例在随访开始时已被诊断，另有40例在巴雷特氏症、食管炎和反流队列的第一年随访中被诊断，并被排除在分析之外，因为它们是流行病例。其余43例食管癌病例被用于最终分析。Barrett食管癌队列的绝对风险(粗发病率)是根据癌症的发生率和随访的人年(表1)来估计的。食管癌的绝对风险在男性和女性中合计为1 / 201人年。男性为1 / 181，女性为1 / 247。
与标准参考队列相比，Barrett队列发生食管癌的风险比为10.6 (95% CI 5.1-22.0)，食管炎队列为2.2 (95% CI 0.9-5.2)，单纯反流队列为1.7 (95% CI 0.7-4.5)(表2，图1)。男性和女性的相对风险相似，研究队列和性别之间没有发现显著的相互作用。在多变量分析中，没有发现吸烟、酒精和体重指数的显著混杂效应。重复分析在现有GPRD记录中也有内镜记录的Barrett、食管炎和反流队列的受试者和标准参考队列中相应的匹配受试者，将Barrett队列的相对风险估计增加到22.1 (95% CI 8.7-56.6)，但食管炎和反流队列的相对风险估计相对不变(分别为2.8 (95% CI 1.0-7.7)和1.1 (95% CI 0.1-8.3))。
预测生存功能的研究队列调整了年龄和性别。
SIR方法估计的食管癌的相对风险与Cox回归估计的相似，男性和女性的估计几乎相同(表3)。使用SIR方法，与标准参考队列相比，Barrett、食管炎和单纯反流队列中食管癌的风险估计分别为29.8 (95% CI 9.6-106)、4.5 (95% CI 1.04-19.6)和3.1 (95% CI 0.6-14.2)。
讨论
我们的研究表明，与普通人群相比，巴雷特食管患者患食道癌的风险增加约10倍。食管炎和单纯反流的风险增加明显较低(两组均约为2-3倍)。对食管腺癌风险的估计得出较高的相对风险值，Barrett、食管炎和反流队列分别约为30、4.5和3。尽管我们在检验巴雷特氏症男女患者风险差异方面的能力有限，但我们的研究结果表明，他们患食道癌的粗略风险并无不同。
对在大珠三角地区收集的数据进行审计，以确保至少95%的发病率和处方信息得到记录。尽管如此，也有可能在研究队列中存在一些记录不足的情况和一定程度的错误分类。与Barrett队列相比，食管炎和反流队列中内镜记录的百分比较低，这表明这些队列中更有可能包含一些Barrett食管的错误分类病例，导致高估了这些组的癌症风险，这将对本研究得出的结论产生保守的影响。然而，我们认为，在没有内窥镜和/或组织学证实的情况下，巴雷特食管是一种不太可能被全科医生使用的诊断。因此，我们期望巴雷特氏病的有效性与炎症性肠病相似，这在GPRD已被证明是一种高度有效的诊断。31当我们仅对那些有内镜检查记录的个体进行限制分析时，我们发现Barrett、食管炎和反流队列的风险估计分别为22.1(8.7-56.6)、2.8(1.0-7.7)和1.1(0.1-8.3)。Barrett队列中风险估计的增加和食管炎/单纯反流队列的最小变化支持可能的错误分类的假设影响。事实上，我们可能会认为那些在GPRD记录中至少有一次内镜检查记录的受试者代表了更严重的病例亚组，因此，通过这种方式限制，我们发现巴雷特队列的风险估计翻倍也就不足为奇了。尽管Barrett队列中只有61%的受试者在随访期间有内窥镜检查记录，但应该认识到，缺乏内窥镜检查记录并不一定意味着缺乏内窥镜检查。在内窥镜检查中做出的结果或诊断可能被记录下来，而不记录内窥镜检查已经进行。
我们对腺癌风险(SIR)的估计基于两个假设。首先，Barrett 's或食管炎对非腺癌的风险影响不大，其次，没有组织学证实的食管癌比例较小。事实上，数据来自国家统计局32显示在我们的参考比率期间，没有组织学证实的癌症比例低于0.5%。
我们的研究包括1677名巴雷特食道患者，他们从英国的普通人群中选择，有超过2600年的患病风险。最近在北爱尔兰发表的唯一一项关于巴雷特食道癌的大型队列研究，33发现食管癌的发病率为4/1000人年，这与我们估计的所有食管癌的发病率为5/1000相似。尽管我们无法根据社会经济地位进行调整，但我们的队列在年龄、性别和社区方面是紧密匹配的，以将这些和其他相关变量的混淆影响降到最低。我们还能够检查吸烟、饮酒和体重指数对风险估计的影响。尽管这些变量存在一些缺失的数据，在事件中我们没有发现这些因素混淆的证据。此外，我们的研究包括了仅有食管炎和反流的患者队列，使我们能够比以前更好地了解这些组中食管癌的实际风险。
我们发现，Barrett队列(分别约为10和30人)与食管炎和单纯反流队列(分别约为2-3和3-4.5人)发生食管癌和食管腺癌的相对风险估计值存在很大差异，这一点特别值得关注。这与一些研究人员提出的食管反流本身可能在食管腺癌的发展中起主要作用的论点形成了对比。29日,34岁,35Barrett队列的风险估计与食管炎和反流队列的风险估计之间的巨大差异表明Barrett食管在这些患者中的重要性。单纯胃反流甚至食管炎发生食管癌的风险要低得多，这支持了Barrett的发育是暴露于致癌性胃反流的下食管上皮肿瘤转化的重要一步。6，36
男性和女性Barrett食管患者食管癌的相对和绝对风险的相似性也很重要。尽管在包括英国在内的一些国家，女性经年龄调整后的食道腺癌发病率约为男性的三分之一，37 -42我们的结果表明，在巴雷特氏症患者中，男性和女性的粗发病率并没有太大差异。虽然这反映了诊断巴雷特食道时性别年龄的7岁差异，但它确实表明，对被诊断为巴雷特食道的男性和女性的临床方法应该是相同的。
总之，我们的研究表明，与普通人群相比，巴雷特食管使食管癌的风险增加了约10倍，使食管癌的风险增加了约30倍。男性和女性的风险相似，这表明一旦男性或女性患上巴雷特食管，他们患食管腺癌的风险是相似的。在被诊断为食管炎或无Barrett食管的无并发症反流的患者中，发生食道癌的风险仅略有增加。这些发现的重要实际意义是，巴雷特食管的诊断应该仍然是管理胃食管反流患者的一个主要转折点，考虑到他们发展为食管腺癌的风险。
致谢
这项研究是在诺丁汉大学医院特别受托人的资助下完成的。