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20世纪90年代被誉为“大脑的十年”，人们兴奋地认为，成像技术的重大进步加上巨额的财政投资，将最终让神经科学家揭开人类大脑的神秘面纱。由于缺乏客观的方法来评估功能性胃肠疾病(FGD)中的胃肠感觉功能障碍，一些胃肠疾病研究小组感到沮丧，他们认识到这一时期是利用这些新的大脑成像技术并获得脑-肠相互作用的新洞察的机会。接下来是一段激烈的活动时期，出现了一系列描述内脏感觉的皮层表征的出版物(评论见德比郡1)。在确定FGD患者慢性胃肠道疼痛的中枢机制和设计合适的治疗策略之前，这似乎只是一个时间问题。
从这些研究开始到现在将近十年了，我们仍然在等待。脑成像对FGD的诊断和治疗的明显失败，就像皇帝的新衣一样，让越来越多的怀疑论者怀疑，这是否又一次在寻找FGD慢性疼痛问题解决方案的过程中出现了错误的曙光。尽管存在这样的怀疑，但我们相信，脑成像极大地增加了我们对参与处理胃肠感觉的皮层和皮层下结构的神经解剖学和功能相关性的理解。本文的目的是引导读者通过对这些信息的总结，特别注意其与FGD的相关性。
大脑成像:技术
本文讨论的两种主要的脑成像技术是功能磁共振成像(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET)。PET依赖于检测正电子发射放射性核素的原理，这些核素通过静脉注射进入被测者体内，使头部置于专门的探测系统中。目前PET中使用的放射性标记化合物有数百种，每一种都有自己的特点，用于成像特定的生化或生理过程。2
虽然PET放射性药物可用于标记代谢过程，如葡萄糖摄取到活跃的神经组织和标记与大脑中特定受体结合的分子，但在胃肠道研究中最常用的是15O，它被制备为H215O标记水。这种方法被用来创建灌注图像，测量流向大脑的血流量。由于区域脑血流(rCBF)的增加与区域葡萄糖消耗密切相关，因此脑血流已被用作大脑激活的替代测量方法3.以及最近的神经元活动。4这些研究主要使用了分块设计范式，比较了在活动任务期间和休息期间拍摄的图像。这种类型的范式构成了本文中讨论的大多数功能性脑成像研究的原则。
功能磁共振成像通过检测神经活动对局部血流、容量和氧饱和度的间接影响，产生活跃的大脑区域的图像，提供有关大脑功能神经解剖学的详细信息。第一张fMRI图像是使用造影剂制作的，以证明视觉皮层对视觉刺激的反应中血量的增加5但很快人们就清楚了，可以利用血液成分的磁性特性中自然发生的差异来产生这些图像。最常用的功能磁共振成像技术依赖于脱氧血红蛋白的检测，由于其在血液中的顺磁性，并在改变神经元激活的条件下识别其区域分布的变化。6
疼痛NEUROMATRIX
FGD患者求医的主要原因是慢性发作性腹痛。7最近，克雷格将疼痛描述为一种独特于我们传统感官的“内稳态情感”，因为它是多方面的。他将疼痛描述为“一种辨别的感觉，一种情感动机，一种强大的自主驱动，以及一种反射性的运动刺激”。8这种复杂性在早期的躯体疼痛PET研究中得到了反映9日,10结果显示，在对皮肤进行痛苦的热刺激后，皮层和皮层下结构的复杂网络被激活(图1)。因此，了解胃肠道疼痛的神经解剖学是早期脑成像研究的重点。
参与处理疼痛的上行通路、皮层下结构和大脑皮层结构的示意图。PAG,中脑导水管周围灰质;PB，桥脑背外侧臂旁核;VMpo，后核复合体腹内侧部;MDvc，内侧背核腹内侧部分;VPL，腹后外侧核;ACC，前扣带皮层;PCC，后扣带皮层;HT,下丘脑;S1、S2，分别是第一和第二体感皮质区; PPC, posterior parietal complex; SMA, supplementary motor area; AMYG, amygdala; PF, prefrontal cortex; M1, motor cortex. All of these regions have been activated in studies of gastrointestinal pain. Adapted with permission from Price and colleagues.38
最早描述由胃肠刺激激活的疼痛神经基质的研究之一是利用PET来比较皮层激活模式与非疼痛和疼痛的食管刺激。11这是一个相对简单的块设计范例，其中使用减法分析来比较三种情况:无感觉、无疼痛感觉和疼痛。由此产生的图像(图2)表明，参与处理胃肠疼痛的皮层区域与先前在躯体疼痛研究中报道的区域非常相似。简而言之，无痛感的食管刺激诱发了初级/次级躯体感觉皮层和脑岛的双侧激活。正如预期的那样，疼痛的食管刺激增加了这些区域的活动，但额外激活了前扣带皮层。11此后，许多其他研究证实，这四个皮层区域在躯体疼痛和胃肠道疼痛范式中都是最可重复激活的。1,11 -17虽然详细讨论这些皮层区域与疼痛处理的不同方面的功能相关性超出了本文的范围(评论见Peyron和同事，15施尼茨勒和plone (,18威利斯和Westlund,19和克雷格20.)，重要的是，在这一点上，我们提供一个简短的概述，以帮助解释后续脑成像研究的发现。
组均值正电子发射断层扫描数据，显示非疼痛感觉基线(上面板)、疼痛基线(中面板)和疼痛-非疼痛感觉(下面板)对比的z评分图。在上面的图(非疼痛)中可以分别看到岛状和初级体感觉和运动皮层的双侧激活，而在中间的图(疼痛)中可以看到相同区域的更强激活。此外，在中图的第二张图像中也可以看到前扣带回的激活。在显示疼痛确定感觉对比的扫描中，主要感兴趣的区域是右侧前岛叶皮层和前扣带回，这两个区域在底部的面板中可以很好地看到。经阿齐兹和同事许可改编。11
初级躯体感觉皮层(S1)的主要功能是处理触觉信息，但它也接受稀疏的痛觉神经支配。18日,19虽然S1痛觉神经元的排列和特征指出了在疼痛处理的感觉区分方面的作用，但一些研究也表明，当注意力指向刺激时，S1 rCBF会增加。21这可能有助于解释定向注意过程中疼痛定位准确性提高的心理物理学发现。
第二躯体感觉皮层(S2)和脑岛是疼痛文献中描述的最常激活的区域。15日,22日-26这些区域的激活是双侧的，包括一个区域，包括侧裂深度和顶叶/额叶盖。虽然在使用群体成像时很难区分，但由于个体内部的变异性，大多数研究描述了该区域内对应于前岛叶和后岛叶/S2的两个不同的位点。当刺激强度增加时，rCBF增加，这些区域编码刺激强度。25
在难治性颞叶癫痫患者中使用皮质内深度电极的研究揭示了该区域功能分离的证据。在一系列有趣的实验中，电极被用来刺激整个脑岛，结果显示脑岛后/中区域是一个躯体美感网络的一部分，涉及处理疼痛和非疼痛的躯体感觉。27相比之下，在同样的受试者中，刺激前岛叶会引起内脏敏感和内脏运动反应，表明前岛叶是内脏网络的一部分。27此外，脑成像研究表明，前岛叶受情绪状态变化的调节28日,29并被躯体热刺激强烈激活。30.后脑岛/S2似乎不受注意力或情绪的调节，它的作用似乎是在识别、学习和记忆痛苦事件中。18
在实验疼痛研究中，前扣带皮层(ACC)也通常被激活，最常描述的活动发生在扣带中部、吻侧和周围区。15日,31虽然不参与疼痛刺激的空间辨别，但最近的研究表明，扣带皮层在功能上是异质的，包含处理有关刺激强度、情绪、注意力和情绪的信息的区域。15日,32
尽管躯体疼痛和胃肠道疼痛的皮层表现有明显的相似之处，但研究揭示了一些微妙的差异。由于胃肠感具有几种独特的心理物理特性，33研究人员试图研究这些特性与所观察到的皮层激活模式差异之间的关系。首先，与来自皮肤等躯体结构的感觉相比，来自胃肠道的感觉是弥漫性的，很难定位，33和研究人员推测，这可能是由于S1内部活动的差异。
S1的激活在躯体疼痛和胃肠疼痛的研究中都是不一致的发现。在对躯体疼痛研究的荟萃分析中，Peyron等证明了如果使用阶段性刺激而不是斜坡刺激，S1的激活会更一致。此外，S1激活的发生率随着受刺激区域表面积的增加而增加。15这些因素既与S1的稀疏的痛觉传入输入一致，也与其中痛觉神经元的响应特征一致。虽然可以这么说，一些胃肠脑成像研究都未能证明S1的激活，但Derbyshire最近对胃肠脑成像研究的元分析表明，S1确实在胃肠感觉处理中发挥了作用。1
脑成像研究表明，对肢体的刺激会导致刺激部位对侧的S1适当的眼脑区域的离散激活。34相比之下，内脏刺激诱发双侧S1下侧的激活。13日,14这种双侧激活与内脏器官从中线结构胚胎发育的事实一致。
最近的一项研究提供了进一步的证据，将胃肠道感觉的弥漫性与其在S1中的表现联系起来。在这项研究中，对比了在食道膨胀和前胸壁热刺激后的皮质激活模式，并证明了S1激活在躯干的人眼代表对这两种刺激的反应，但单独的食道刺激也激活了S1较低的部分。得出的结论是，S1中对食管的双重表征与内脏疼痛可指皮肤而非皮肤疼痛的事实相一致。16综上所述，这些发现表明，胃肠道感觉的弥漫性可能归因于内脏和内脏躯体神经元投射到S1的广泛分布。
胃肠道感觉的另一个独特特征是，它能唤起强烈的情绪反应。33例如，心理物理学研究表明，尽管内脏刺激和皮肤刺激的感知强度相匹配，内脏刺激的感觉更不愉快。35不愉快可以被视为一种情绪反应，通过ACC等边缘结构介导，而脑成像研究确实表明，与胃肠道的躯体区域相比，当刺激内脏区域时，ACC要么被更强烈地激活，要么被激活的区域不同。13日,14
此外,Strigo等研究报告显示，与前胸壁的热刺激相比，在靠近前扣带的区域，前扣带在食道疼痛时的激活程度更高，而前扣带被认为在我们对疼痛的情绪反应中起着重要作用。16由于ACC的这个区域与各种各样的皮层和皮层下区域(如下丘脑和前岛)之间有密集的相互投射，36这暗示了它在胃肠道疼痛反应中观察到的自主神经变化的中介作用。因此，再次有可能将胃肠道疼痛和躯体疼痛的皮层表征差异与它们已知的生理特征联系起来。
在解释比较两种不同刺激所获得的数据时，需要注意的一点是，许多大脑区域，如前岛叶和ACC，在功能上是异质的(也就是说，皮层中明显在空间上一致的区域对疼痛体验的多个方面作出反应)。由于代谢成像技术没有足够的时间分辨率来区分这些区域的原发性和继发性疼痛处理，因此在进行脑成像研究之前和期间，应对受试者进行准确的心理生理学测量，以确保从后续观察中得出的结论的有效性。
这篇疼痛神经基质的简要概述表明，脑成像已经帮助我们更好地理解肠胃疼痛处理的神经解剖学和生理学。然而，在前额叶皮层、小脑、后顶叶皮层、运动皮层、补充运动皮层、后扣带、丘脑和脑干也被证实有激活，1,37而了解这些区域对胃肠道疼痛体验的功能意义，还需要进一步研究。实现这一目标的一种方法是在精心设计的实验范式中检验调节心理和环境因素的影响。下面的章节描述了几个检验了这种影响的研究。
脑成像:改变我们的认知
疼痛的情感维度结合了感知到的不愉快程度与与其评估和未来影响相关的情绪。38人们早就认识到，对疼痛的认知调节可以对其感知产生戏剧性的影响。15据报道，在FGD中，高度焦虑、抑郁、躯体化、心境不良和恐慌障碍等心理障碍的发生率很高(50-80%)。7因此，胃肠道脑成像的一个自然进展是检查不同的心理状态对皮层激活的分布和强度的影响。采用这种方法将极大地有助于在未来的FGD研究中解释异常的皮层激活模式。
近年来，人们研究了消极情绪环境对胃肠道感觉大脑处理的影响。心理学家早就注意到，面部表情可以为我们接收信息的环境提供情绪语境。例如，观察恐惧的面部表情时接收到的信息会将其与消极的情绪环境联系起来，而微笑的面部表情则会产生与积极的情绪环境的联系。28日,39因此，本研究考察了消极和中性情绪状态对非痛感性食管膨胀的加工和感知的影响。29
研究表明，与中性情绪环境下的食道膨胀相比，在消极情绪环境下出现的食道膨胀会被更强烈地感知，诱发更大的焦虑，并与前岛叶和背侧ACC内皮质活动的增加有关。29这些发现为支持皮层活动模式的变化可能与心理生理变化直接相关这一事实提供了额外的证据，进一步验证了使用脑成像来增加我们对胃肠道疼痛处理的理解。更重要的是，由于许多FGD患者焦虑、抑郁，并将胃肠道感觉与负面情绪联系在一起，40这些发现提供了证据，证明这些因素可以改变我们感知胃肠道感觉的方式。
注意力状态在减轻疼痛方面所起的作用是最常被研究的心理变量。实验表明，当我们不注意疼痛时，疼痛的强度会降低，而当我们把注意力集中在疼痛上时，疼痛的强度会增加。在FGD研究中，患者经常有选择地注意到来自肠道的感觉，这是维持症状的一个重要因素。40
由于在健康状态下，胃肠道感觉很少穿透我们的意识，因此可以预期，当它们真的出现时，与来自其他模式的感觉输入相比，处理这种感觉信息可能需要更多的注意力资源。这一点在最近的一项研究中得到了证实，该研究比较了非痛感食管刺激和视觉刺激后皮质激活模式的反应。有选择地把注意力集中在食道刺激上，激活了大脑中处理感觉信息的区域(S1和S2)以及认知和情感区域(ACC和脑岛)。相比之下，与视觉刺激相关的激活仅限于视觉皮层。41
有趣的是，当选择性地接受视觉刺激时，大脑皮层对食道膨胀的反应显著减弱。41这意味着，如果我们把注意力集中在胃肠感觉上，就像FGD中经常发生的那样，额外的神经资源被分配到处理这一信息上。这可能会导致无害的胃肠道感觉事件的放大，从而增加意识和夸大的情绪反应。可以想象，这样的过程发生在一些FGD患者身上，这可能在一定程度上解释了在许多FGD研究中观察到的对实验刺激反应的感觉反应性增强。40
，预期在疼痛实验中的作用也被系统地解决了。研究表明，与疼痛处理有关的一些皮层区域实际上可能与对即将到来的疼痛事件的预期有关。这些区域，包括内侧前额叶皮层、前岛叶和后小脑，与被疼痛本身激活的区域非常接近。有人认为，这种安排可能形成了一个局部网络的一部分，帮助我们学会预测即将发生的疼痛事件。42
最近的一项研究使用巴甫洛夫经典条件反射范式来检验这些因素对胃肠道感觉处理的影响，结果显示，大多数被胃肠道刺激激活的皮层区域也会被这种刺激的预期激活。在这个实验中，受试者学会了将视觉线索与疼痛的食道刺激联系起来。在最初的学习阶段之后，研究对象看到了视觉线索，但食管刺激没有发生。尽管缺乏刺激，S1、S2、ACC、脑岛和前额叶皮层仍然被激活。当受试者开始意识到视觉线索不再与食道疼痛相关(消失阶段)时，这些区域的活动呈线性下降。43
这对于利用块设计和使用减法技术的实验范式的设计具有重要的意义。胃肠疼痛神经基质的激活可以在缺乏刺激的情况下发生，这一事实意味着在设计所有重要的对照/基线条件时，必须考虑到这些因素。如果不这样做，特别是在研究焦虑患者群体时，可能会导致对结果的错误解释，这将在后续章节中讨论。
脑成像:性别重要吗
女性人群中许多FGD亚型的较高患病率，促使研究人员探索这可能归因于不同性别在皮层内处理胃肠道感觉的方式。对大脑处理躯体疼痛的研究显示了不同的激活模式，44女性的激活程度更高，45男性更活跃。46关于大脑处理胃肠道疼痛的研究也好不到哪里去。
克恩等研究了健康受试者的性别差异，发现男性受试者的脑岛和ACC几乎没有活动，而女性强烈激活这些区域。47这些发现的含义表明，女性可能在处理胃肠道感觉的认知/情感方面的大脑区域有增强的敏感性。然而，其他几项研究表明，男性在胃肠道刺激时也会激活这些区域37对于这些研究之间所描述的差异，无法给出令人满意的解释。
伯曼等研究了患有肠易激综合征(IBS)的男性和女性患者，发现男性的脑岛皮层被激活得更强烈。48最近,加洲等与男性相比，女性肠易激综合征患者的右侧ACC、杏仁核和腹内侧前额叶皮层的激活程度更高，而男性的脑岛、背外侧前额叶皮层、背侧脑桥和导水管周围灰质(PAG)区域的激活程度更高。49解释所有这些研究提供的数据有些困难，因为大脑处理胃肠道感觉的正常可变性和可重复性尚未得到充分解决。最近一项对脑功能成像数据的元分析表明，尽管使用了不同的实验范式和被试人群，但研究之间的一致性相对较好。1然而，另一项研究在三种不同的情况下比较了同一受试者对食道刺激的皮层激活反应，表明激活模式随着受试者对实验的习惯而改变。50当第一项研究与第二和第三项研究比较时，这似乎在前扣带区特别明显，那里的活动变得不那么激烈，同时主观疼痛评分也降低了。50
如果这种脑激活模式的可变性存在于健康中，我们只能想象在FGD中会遇到的可变性，在FGD中，患者的选择是基于症状标准，而不是特定的病理生理机制。以下部分简要概述了FGD中的脑成像发现，并概述了该领域研究人员遇到的一些技术和哲学问题。
脑成像:它告诉了我们关于fgd的什么?
前几节试图对胃肠道感觉的脑成像研究提供的最显著的发现进行简要概述。这些数据并没有按时间顺序排列，而是按照看起来最符合逻辑的顺序排列。然而，即使以这种方式呈现，也可以看出，虽然我们对正常胃肠感觉加工及其调节的理解有了很大的提高，但我们距离充分理解胃肠疼痛加工的多样性和主观可变性还有很长的路要走。在对胃肠道疼痛神经基质在健康状态下可能发生的变化没有充分了解的情况下，考虑到心理因素对该神经基质的调节影响，谨慎解读来自FGD患者的研究数据是很重要的。否则，当我们试图解释研究人群之间皮层活动差异的意义时，我们可能会发现自己像算命先生，通过杯底茶叶的图案来解释我们的命运。
第一次比较患者和健康受试者之间的胃肠道相关皮层活动使用PET，结果显示肠易激综合征患者ACC的活动减少，但前额叶皮层的活动增强。51对这些发现的解释是，患者ACC活性的降低可能与内源性阿片系统的疼痛调节作用的缺陷有关，而前额叶皮层活性的增加可能与对胃肠道刺激的警觉性增加有关(图3A)。这似乎当然是一个合理的解释，但几年后的功能磁共振成像研究提供了不同的结果。在这项研究中，与健康受试者相比，肠易激综合征患者表现出ACC不同子区域的激活增加，这导致该小组认为脑-肠轴的敏感性增强(图3B)。52随后，研究人员报告称这两个区域都增加了52 -54和减少51岁,55肠易激综合征患者的皮质活动，这就是问题所在。
这些研究的目的是确定FGD中内脏超敏反应的特定病理生理机制。作为FGD中内脏超敏的潜在机制，提出的两个主要假设是:
现在我们可以问这个问题了，脑成像如何帮助我们区分这两种异常机制?
如果胃肠道感觉通路已被致敏，无害刺激的传入传输将被增强，因此，对于给定的刺激强度，可以预期，与健康受试者相比，患者到达皮层的信号将更大。随后，所有参与处理这一信息的大脑区域的激活都会增强，正如默茨和凡尔纳的研究中所描述的那样。52岁的53然而，一些研究表明，增加对刺激的关注会增加丘脑、S1、S2、ACC和PAG内的皮质活动，实际上是这些研究中描述的所有区域。41岁的58岁的59因此，我们有一个问题:提出的两个假设都符合激活的结果模式，因此我们无法更接近于确定异常机制。
我们可以考虑第二种情况，在FGD患者中观察到acc中部激活减弱。该区域已被证明在疼痛的认知处理中很重要，特别是在持续注意力方面。一个以选择性注意为主要异常机制的病人，很可能会增强该区域的激活。然而，如果一个焦虑的幽闭恐惧症患者被放置在嘈杂的磁共振扫描仪中，直肠里有一个即将痛苦地充气的大气球，那么他在整个研究期间保持注意力是可以理解的。在这种情况下，中前扣带区可能在整个研究过程中都是活跃的，因此减法分析可能揭示不出两种状态之间的差异(即激活减弱)。相反，胃肠道感觉通路致敏的患者很可能表现出该区域的增强激活。再一次，脑成像并不能帮助我们区分这两种机制。所以问题依然存在，脑成像如何提高我们对FGD的理解?
简单地说，我们需要为正确的工作使用正确的工具。脑成像不会回答所有的问题，但与其他生理学、神经生理学和心理学技术结合使用，它仍将是胃肠道研究人员武器库中的一个重要工具。以下部分提出了胃肠道脑成像的未来方向，并概述了FGD的多学科方法。
脑成像:未来发展方向
尽管由于费用高、可获得性差、不适宜，功能性脑成像在FGD患者常规评估中的作用存在一些质疑，但其在疼痛处理机制系统评估中的作用是毋庸置疑的。与所有其他科学分支一样，应该提出假设，设计模型，并通过实验对这些模型进行检验。这一直是几个躯体疼痛研究小组的方法，我们对疼痛生理学的理解取得了巨大进步。17日,30.42岁的60 -64脑成像的第二个重要作用是评估未来的治疗方法，包括药理学和心理学。65
胃肠疼痛机制的研究主要基于动物实验，其背后的推动力之一是，我们正站在最终拥有潜在有效的治疗药物的门槛上，可以专门减弱内脏过敏。66然而，迄今为止为FGD开发的许多药物的温和结果和较高的安慰剂应答率极有可能反映了这组患者的异质性。67年,68因此，我们必须能够区分FGD中内脏超敏反应的主要机制，以便未来的治疗策略能够适当地有针对性，正如前面所讨论的，仅靠脑成像无法实现这一点。
为了实现识别具有相似疼痛机制的FGD患者亚组的目标，我们开发解释内脏超敏反应发展过程的人体模型是很重要的。最近，胃肠道损伤/炎症诱导的内脏超敏反应的人类模型已经开发出来。在该模型中，将稀盐酸输注到远端食道，可使近端非酸暴露的食道疼痛阈值延长降低，而这种反应在非心源性胸痛患者中被放大。69这种发生的机制被认为与脊髓内内脏传入物的敏化(中枢敏化)有关。此外，该模型的药理学分析表明，前列腺素PGE2和N甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂有调节中枢敏化的作用。70年,71因此，现在可以推测，中枢性敏化继发内脏超敏症的患者会对阻断中枢性敏化的药物(抗痛觉超敏药)产生反应，而那些高警惕性继发内脏超敏症的患者则不会对这些药物产生反应，尽管在解释这些数据时必须考虑到这些药物引起的任何中枢效应。
使用这种方法，我们可能能够识别FGD患者的亚组，然后可以使用功能性脑成像技术进行特定的假设测试实验研究。通过结合心理、生理、药理和分子生物学评估对患者进行类似的分析，可能会真正增强我们对FGD疼痛机制的理解。
这种方法类似于目前神经学家在解决躯体中枢性疼痛综合征问题时所使用的方法。在临床出现的个别患者要接受一系列的临床评估和多模态定量感觉测试。此外，通过使用皮层诱发电位(CEP)，可以获得关于伤害感信息的传输和处理的客观神经生理信息。7250多年来，神经生理学家一直使用CEP来研究体感、视觉、听觉和疼痛通路。73这种技术包括通过放置在头皮上的表面电极，对记录脑电图(EEG)的时间和相位锁定的感觉刺激进行简短的呈现。与事件相关的信号振幅很小，但在每次刺激后的同一时间点出现，而大振幅背景脑电图则随机出现。为了提取想要的信号，会给出重复的刺激，并对随后的大脑活动进行平均。这减少了不必要的随机出现的脑电图，同时增强了与事件相关的CEP。74由此产生的波形代表了大脑对刺激的反应，因为刺激以毫秒为单位发生变化。
CEP反应是可重复的，已经记录了对胃肠道许多区域的刺激的反应(评论见Hobson和Aziz，56岁的76和Hollerbach及其同事75)，这些反应反映了支配这些区域的传入神经的已知生理特征(图4)。77重要的是，胃肠道CEP反应提供了感知感觉的客观关联，随着刺激强度的增加，反应的振幅增加，而潜伏期减少(图5)。78年,79这种记录与主观疼痛评级直接对应的客观神经生理学测量的能力，克服了以往内脏超敏性研究的许多局限性。40此外，最近有研究表明，在食管致敏化模型中，CEP对近端食管刺激的反应在远端食管酸化后增强，这表明CEP使我们能够检测到中央胃肠疼痛通路的敏感性变化。80
一名女性受试者对食管、乙状结肠和直肠的电刺激产生了三种皮层诱发电位(CEP)反应。可以看出，乙状结肠位于食管远端这一事实，是由乙状结肠反应P1分量的潜伏期增加所反映的，这是由于传入信号必须传播的距离增加所致。然而，我们也可以注意到，直肠P1反应发生的时间比食管和乙状结肠反应都要早。这反映了直肠中传导速度更快的传入纤维的存在，这与它在维持自制方面的作用是一致的。
增加直肠刺激强度对随后皮质诱发电位(CEP)反应的影响。可以看出，当强度从感觉阈值一直上升到疼痛时，CEP反应的振幅会相应增加，各CEP分量的潜伏期也会相应降低。这为主观疼痛报告提供了客观的神经生理学相关性。
与其他脑成像技术相比，CEP还有一些实际优势。其中包括进行这些研究所需的设备价格低廉(< 10000英镑)，大多数医院都有，可以作为常规临床评估在个别患者中进行。然而，它的主要缺点是，虽然我们知道CEP代表了与胃肠道感觉和疼痛的皮层处理的特定阶段相关的皮层活动的总和，但信号在通过头骨和头皮时是扭曲的，使得定位反应的神经相关物很困难。脑磁图(MEG)是另一种用于解决这一问题的脑成像技术。MEG利用被称为SQUIDS(超导量子干涉装置)的高灵敏度传感器，检测由一组活跃的皮层神经元产生的微小磁场。与用EP记录的电信号不同，EP记录的电信号会被位于皮层源和记录电极之间的所有结构所扭曲，由一组活跃的皮层神经元产生的磁场会通过这些结构而不受衰减。81因此，使用MEG的主要优势是，除了毫秒级的时间分辨率外，它还具有与PET和fMRI相当的空间分辨率，因此，与疼痛相关的皮层活动可以在实时变化时动态成像。与代谢成像技术相比，这是有优势的，因为在疼痛处理的每个时间上不同的阶段，可以记录特定大脑区域的神经元活动。此外，由于MEG检测到的信号是CEP记录的电场的磁成分，它可以用于将特定皮层区域内发生的活动与头皮记录的CEP进行时间关联。
使用这种方法已经证明，最早的食管CEP成分(P1)在食管刺激后约80-110 ms发生，反映了参与处理食管疼痛的感觉区分方面的皮层区域(S1、S2和后岛叶)的激活，而之后的成分(N1、P2)是处理感觉区分和情感/认知成分区域内皮质活动的合并。82年,83因此，很明显，这些后期成分代表了食道感觉/疼痛的二次加工。
这些发现与FGD的相关性来自于最近的一份病例报告，在该报告中，对两名非心源性胸痛患者的食管CEP反应进行了检查。在本病例研究中，两名男性患者在临床出现心绞痛样胸痛症状，但没有任何心脏异常(通过运动心电图和冠状动脉造影进行检测)。两人都曾接受质子泵抑制剂试验，但没有缓解症状，在生理测试中没有运动异常或胃食管反流的证据。食道球囊膨胀和电刺激显示了使用上升极限技术的食道过敏证据。电刺激强度为受试者感觉阈值和疼痛阈值之差的75%，然后用于诱发食管CEP。
图6显示了两名患者的食管CEP反应，并表明这些看似相同的患者有着截然不同的神经生理特征。患者A除了短潜伏期、振幅较大的CEP反应外，还表现出对食管刺激的内脏超敏。这与在食道致敏酸模型中看到的反应类型相同，并与该患者的胃肠道传入通路致敏一致。相比之下，患者B虽然仍表现出内脏超敏，但具有较长的潜伏期早期CEP成分，这表明到达皮层的传入信号没有被夸大，但反映情感处理的晚期反应与正常相比增强了。这一特征与第二种被提出的非心源性胸痛亚组相一致:那些对内脏感觉高度警惕的人。总之，本案例研究表明，非心源性胸痛患者可以根据感觉反应性和神经生理特征进行亚分类。虽然这些初步观察有希望，但它们需要在更大的患者队列中进行确认。然而，如果这种方法是成功的，那么它可能使我们能够在个别患者的中枢神经系统处理胃肠道感觉的过程中确定特定的异常，使我们能够客观地区分那些具有敏感胃肠道传入物的人和那些对胃肠道感觉高度警惕的人。在决定用可能是抗痛觉亢进而不是止痛的药物治疗他们时，区分这两组患者的能力具有明显的优势。
两名非心源性胸痛(NCCP)患者的正常皮质诱发电位(CEP)和食道诱发电位(OEP)。患者A表现出食管过敏，这与增强的早期和晚期CEP成分有关。这一情况与患者A的食管传入物敏感相一致。患者B表现出食管过敏，这与前三个CEP成分的振幅降低和延迟延迟有关。这预示着过度报告(即刺激强度降低的正常传入传导)。然而，晚期(500 ms)的CEP成分有一个小的增强，这可能与继发性疼痛处理有关。该患者没有敏感的食道传入物，对食道刺激高度警惕。
虽然这些数据来自对食道的研究，但CEP可以从十二指肠、直肠和乙状结肠记录下来，77因此，这些发现很可能在其他FGDs中也可复制，如功能性消化不良和肠易激综合征。这些发现的重要性在于强调FGD由一组异质患者组成，只有当我们定义了这些症状的表型并确定了具有特定中枢神经系统异常的患者组时，才有可能在同质FGD人群中进行临床脑成像研究，以回答特定的假设。
结束语
总之，我们认为，虽然功能性脑成像在帮助我们理解胃肠道疼痛神经生理学方面有相当大的潜力，并在健康受试者中开发模型，探索心理影响和损伤/炎症诱导的胃肠道超敏反应的调节作用，但它们应用于FGD的研究有些为时尚早。此外，功能性脑成像技术的可用性提供了一个无与伦比的机会，使我们对FGD中疼痛机制的理解取得根本性进展。然而，只有当我们将脑成像作为一种辅助的研究工具，结合FGD患者的心理、生理、药理和生物学分析，这才会发生。