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总结
各种肺和耳鼻喉(ENT)症状和障碍被认为是胃食管反流病(GORD)的食管外表现。这些食管外表现包括哮喘、慢性咳嗽、喉部疾病和各种耳鼻喉症状。最近的研究证实，GORD是慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、阵发性喉痉挛、过多的喉痰和鼻后滴液的基础或促成因素。传统上，食管外GORD表现的管理依赖于长时间的经验性治疗，使用大剂量质子泵抑制剂(PPI)，然后在PPI下监测难治性病例的pH值。最近的研究发现经验性长期大剂量PPI治疗没有益处。内镜对食管外GORD表现的诊断率似乎高于先前的认识，而PPI治疗下pH监测的诊断率较低。基于这些新发现，可以提出一种新的管理算法，使用短期经验性PPI治疗和GORD调查。迫切需要设计良好的对照研究来评估这一领域提出的管理算法和治疗方法。
食管外反流的临床表现
GOR的食管外表现
GORD的定义是存在可归因于胃内容物反流到食管的症状或病变，是影响胃肠道的最常见疾病之一。当胃内容物反流的影响超出食管本身时，这被称为食管外反流(EOR)。这些影响可能是由胃液对上呼吸道(咽、喉、中耳和鼻-鼻窦复合体)和下呼吸道(气管-支气管-肺树)粘膜表面的直接有害作用引起的。与远端食管不同，气道不受抗反流清除机制和固有粘膜特性的保护。因此，可以想象，即使是一次延伸到食道以外的反流发作也足以引起咽部、喉部和呼吸道症状和体征。导致EOR的第二种机制是胃内容物回流到食管，从而激活涉及气道的反射。
正如几次审查所述，1 -5GORD的食管外表现包括各种肺部和耳鼻喉部症状和障碍，如表1所示。
耳鼻喉或肺部疾病是EOR表现的证据
流行病学研究
如果气道障碍可归因于提高采收率，与一般人群相比，两种疾病共存的情况应增加，抗反流治疗应对提高采收率的临床表现有响应。建立GORD与气道(耳鼻喉和肺部)疾病之间的相关性受到阻碍，因为这两种疾病通常发生在普通人群中，而且大多数与耳鼻喉返流相关表现的患者没有报告典型的反流症状，如胃灼热和反流。1，6，7然而，在一项将101 366例糜糜性食管炎或食管狭窄患者与101 366例对照组进行比较的病例对照研究中，发现食管炎或食管狭窄与几种耳鼻喉和肺部疾病之间存在显著相关性(表2)。8一项针对1980名GORD患儿和7920名对照组的病例对照研究显示，GORD与儿童耳鼻喉或肺部疾病之间存在类似的关联。9第三项病例对照研究显示，GORD患者患喉癌和咽癌的风险增加(表2)。10
机械的研究
多项研究表明，不同肺部和耳鼻喉表现的患者有较高的GORD患病率。当胃液成分在食管上位置被发现时，最令人信服的证据是提高采收率。
食管近端pH监测或下咽pH监测同时出现低于4的pH值，同时出现类似的食管远端pH值下降，这有利于提高采收率。间接机制，例如反射介导的食道外变化的发生引起远端食道酸暴露或膨胀，也可能有贡献。在这种情况下，(远端)食管反流事件和食管外症状之间的密切时间联系提供了最令人信服的因果关系证据。除了这些机制研究，对耳鼻喉或肺部疾病的抗反流治疗的反应也强烈支持GORD的因果关系。
哮喘
哮喘和GOR之间的联系已经被深入研究，这一主题在哈丁最近的一篇综述中得到了阐述。3.根据文献研究，30% ~ > %的哮喘患者存在病理性GOR。11另一方面，患有食管炎的患者比无食管炎的患者更容易患哮喘(表2)。8虽然高氧呼吸可能会加重哮喘，但到目前为止还没有建立高氧呼吸和哮喘之间的因果关系。胃酸的微量吸入和食管酸引起的气道高反应性增加被认为是哮喘的潜在诱因。11相反，有研究表明哮喘药物如吸入β2激动剂和口服皮质类固醇可增加食管酸接触次数。2一些综述报道了药物和手术抗反流治疗对哮喘结局的有益结果。12日,1312项高方法学质量的随机对照试验(rct)的结果被合并在一项Cochrane系统综述中，这些试验评估了药物GOR治疗对哮喘结局的影响。14作者认为药物治疗(用组胺H2抗拮抗剂或PPIs)并不能持续改善肺功能、哮喘症状、夜间哮喘症状或哮喘药物使用。然而，同样的作者也得出结论，一个选定的哮喘亚组可能受益于抗反流治疗，需要进一步的研究和仔细进行的随机对照试验。
慢性咳嗽
许多与GORD相关的咳嗽患者没有胃灼热或反流，因此GORD临床上通常没有症状。在哮喘和鼻窦问题之后，GORD目前被认为是慢性咳嗽的第三大原因，影响着大约20%的患者。15，16
慢性咳嗽的其他原因包括吸烟、胸片上可见的异常、摄入血管紧张素转换酶抑制剂、暴露于环境刺激物和慢性支气管炎。此外，哮喘(异胆碱挑战试验阳性)、嗜酸性支气管炎(痰嗜酸性粒细胞增多)、鼻窦疾病和鼻后滴液综合征应被排除或治疗。然而，哮喘相关咳嗽对哮喘治疗无反应，嗜酸性支气管炎相关咳嗽对吸入或全身皮质类固醇无反应，鼻窦疾病(或鼻后滴液综合征)相关咳嗽对第一代H无反应1可怀疑与GORD相关的咳嗽。11
大多数抗反流治疗试验使用抗酸剂，H2拮抗剂和/或促动力剂联合生活方式措施是小样本量(9-28例患者)的无对照研究，报告了70-100%的患者咳嗽消退，但仅在90-179天后。11在pH监测食管酸暴露异常患者中进行的两项随机对照试验表明，奥美拉唑在缓解GORD相关咳嗽方面优于安慰剂。然而，两项研究中缓解咳嗽所需的时间差异很大。17，18几项针对GORD相关慢性咳嗽患者的抗反流手术的非对照研究报告称，51-100%的成年患者的咳嗽得到改善或缓解。11
ENT表现
越来越多的证据表明，GORD导致或有助于耳鼻喉的几种表现。这种现象不仅被称为EOR，还被称为食管上反流、喉咽反流和胃食管咽反流(GOPR)。最常见的与GORD相关的耳鼻喉疾病是慢性喉炎，根据最近的证据，也可能是慢性鼻窦炎和中耳炎。与GORD相关的常见耳鼻喉症状包括声音嘶哑、咳嗽、水肿、咽痛、咽痰过多、鼻后滴漏、鼻塞口臭、清喉频繁。较少见的与GORD相关的喉咽疾病包括阵发性喉痉挛、接触性溃疡和肉芽肿、喉部和声门下狭窄、喉部和咽喉癌(表1)。1 -4据估计，高达10%的ENT患者可能有与GORD相关的症状或障碍。2，4持续性喉痛和慢性喉炎在高达60%的患者中与GORD相关。4Globus的定义是喉咙里有肿块的感觉，高达50%的患者可能是由GORD引起的。4,7
喉疾病
早期实验表明，反复在狗的后喉上涂抹胃液会导致进行性喉后炎症，接触性溃疡，最终导致肉芽肿。19最常见的与返流相关的喉部异常局限于喉后，包括杓软骨、杓间区和真声带后三分之一处的黏膜水肿和红斑(后喉炎)。直到最近，这些喉部症状一直被认为是“反流性”喉炎的临床症状。基于这些和其他喉异常，已经开发了一个反流发现评分(RFS)，作者发现RFS准确地记录了与反流相关的喉部症状患者的治疗效果。20.然而，其他人质疑这些喉部发现的特异性。与慢性喉炎相关的最常见症状是声音嘶哑、喉咙痛、痰多、鼻后滴漏、频繁清喉、脓球和咳嗽。2，21，22然而，重要的是，即使是症状相似但喉镜评估没有异常的患者，pH监测和上消化道内镜也可能揭示潜在的反流疾病。1，23
一些观察性研究报告了60-100%的患者在抗反流治疗后GORD的高患病率和疑似反流性喉炎及其相关症状的改善。1，24接触性肉芽肿和获得性声门下狭窄也有相似的结果。25日,26关于这一主题的随机对照试验很少，而且样本量小。在El-Serag及其同事的一项研究中，2712例接受兰索拉唑30mg每日两次，持续3个月的患者中有6例(50%)喉症状完全缓解，而安慰剂组只有10例患者(10%)(p = 0.04)。在另外两个对下咽pH监测结果异常的患者进行的随机对照试验中，试验组(高剂量PPI)和安慰剂组喉炎症状改善相似。从这些研究中得出的结论是，在反流性喉炎的治疗中似乎存在很大的安慰剂效应，在这些患者中，长期PPI治疗没有比安慰剂治疗的益处被证明。22日,28
新近增加的食道外GOR表现
慢性鼻窦炎
与GORD一样，慢性鼻窦炎是一种常见的临床疾病。越来越多的观察性研究证据表明，患有慢性鼻窦炎的儿童和成人患者经常与GORD和EOR相关，这些患者可能受益于药物抗反流治疗。GORD和EOR可能通过引起鼻窦充血、鼻窦引流障碍和炎症参与慢性鼻窦炎的发病机制。29
中耳炎
积液性中耳炎(OME)是一种常见的疾病，也是儿童听力损失的最常见原因。最近,塔斯克等据报道，来自OME患儿的65份中耳积液样本中有59份中胃蛋白酶/胃蛋白酶原浓度较高(高达血清水平的1000倍)。30.作者得出结论，胃液回流到中耳可能是引发儿童OME的主要因素。
通过上消化道内窥镜检查和24小时pH监测，我们前瞻性地评估了连续患有慢性分泌性中耳炎(CSOM)或慢性难耐耳压感(CRFP)的成年患者并发GORD的情况。所有CSOM患者和大多数CRFP患者均有GORD(食管炎和/或pH值测定异常)的证据。使用开放标签PPI的药物抗反流治疗分别在平均11周和4周后导致中耳引流和CRFP停止。31日,32这些研究表明，在儿童和成人中，GORD可能直接导致或促成慢性耳部问题。目前缺乏评估抗反流治疗效果的随机对照试验。
咽喉多痰，鼻后滴漏
有人认为，不明原因的过多喉部痰也可能是GOR的表现之一，但缺乏正式的证据。21，33岁的34我们最近评估了59例长期抱怨喉咙痰过多的患者中GOR和十二指肠-胃-食管反流(DGOR)的患病率。大约一半的患者报告有痰从鼻咽部流下(后鼻滴)的感觉。内窥镜检查和pH监测在75%的患者中诊断为病理性GOR。中位4周的开放标签PPI治疗后，大多数患者病情改善，61%无症状。病理性DGOR在56%的患者中存在，这些患者主要是黄色的喉咙痰，而不是透明的喉咙痰。病理近端DGOR监测和黄喉痰样本中胆汁酸的存在进一步证实了DGOR在黄喉痰中的作用。我们的结论是，不明原因的过多喉部痰是GOR和GOPR的标志，不明原因的黄色喉部痰是十二指肠-胃-食管-咽反流的标志。35到目前为止，还没有关于咽喉痰抗反流治疗的随机对照试验的报道。
阵发性喉痉挛
阵发性喉痉挛，定义为长时间有力的声带内收导致声门关闭和气道阻塞，是一种迷走神经介导的喉头对有害刺激的反射反应，可能包括胃酸。临床上，喉痉挛发作与喉部的急性窒息感、呼吸暂停和失音有关。一些病例系列表明阵发性喉痉挛与GORD之间可能存在关联，抗反流治疗的成功结果已被报道。36 -39但缺乏更广泛的前瞻性研究。
我们最近前瞻性地评估了GOR在连续35例阵发性喉痉挛患者中的作用。通过上消化道内镜和pH监测，94%的患者建立了GORD。在测量期间经历喉痉挛的患者子集中，喉痉挛和GOR发作之间存在密切的时间联系。喉痉挛发作越频繁的患者，裂孔疝患病率越高，食管远端和近端酸暴露次数越高，DGOR异常患病率也越高。在开放标签PPI治疗和生活方式措施下，所有患者的喉痉挛在6周内完全停止。这项研究不仅支持GOR在喉痉挛发病机制中的作用，而且还表明，声带活动性未受损的成年患者的喉痉挛可能被认为是GOR的典型食管上表现，尽管通常未被识别。40目前缺乏评估抗反流治疗喉痉挛效果的随机对照试验。
慢性咳嗽
与GORD相关哮喘的病理生理学相似，GORD相关咳嗽可能是由食管支气管咳嗽反射和微量吸入引起的。然而，由于咳嗽与腹内压增加有关，它本身可能引起反流。因此，在pH值监测过程中使用症状标记，在事件发生和按下标记按钮之间有一个可变的间隔，并不一定证明反流先于并触发了咳嗽。在最近的一项研究中，同时测压评估可以精确地确定咳嗽时刻，可以区分咳嗽前有反流的患者和在咳嗽中或咳嗽后发生反流事件的患者。41该研究还表明，在一些患者中，弱酸性反流发作，没有达到最低pH值4，在咳嗽之前。此外，正如一些研究人员提出的那样，42同时测压和pH值评估表明，在一些患者中，咳嗽和GORD之间存在自我延续的反馈循环，其中咳嗽导致反流，反流引发咳嗽。41
食道外gor症状的处理
传统(经典)管理算法
大多数手册和评论推荐至少三个月的双剂量PPI治疗的经验试验，作为诊断和治疗大多数怀疑有EOR表现的GORD患者的第一步。对于某些哮喘患者，特别是那些对常规支气管扩张剂和抗炎药物难以治疗的患者，对于怀疑与反流有关的咳嗽患者，以及怀疑与反流有关的喉部疾病患者，建议使用这种方法。2，5，11，43对于那些对三个月的经验试验无反应的患者，建议在治疗期间进行食管24小时pH监测。目前的管理算法概述在图1中。
胃食管反流病(GORD)食管外表现的传统管理算法。PPI，质子泵抑制剂。
远端食管酸暴露，测量距离下食管括约肌(LOS)近5厘米，被认为是证明病理性反酸的最敏感的测试。一些研究人员提倡使用双重pH监测，在调查食管上反流作为肺部和耳鼻喉功能障碍的原因时，在食管上括约肌(UOS)下方使用第二个探头。44 -46尽管最初的研究表明，下咽监测胃酸反流是识别GORD相关耳鼻喉疾病患者的最敏感的测试，但咽pH监测存在相当大的技术困难，迄今为止，该技术尚未得到广泛接受。47岁的48
基于传统管理算法的证据
传统管理算法在提高采收率中的应用有几个假设。首先，假设在GORD的EOR表现中，PPI治疗的反应与经典GORD相比需要更高的剂量和更长的治疗时间。这主要是基于开放标签研究的观察，其中食管表现反应迅速，而大多数EOR症状的改善和喉炎的愈合发生在治疗的前八周后。21，49来自对照研究的证据很少。在两项小型随机对照试验中，使用高剂量PPI治疗，喉炎症状在3个月后缓解188-16周后，慢性咳嗽得到改善。27
第二个假设是，高剂量PPI治疗期间的pH监测是证明初始经验治疗失败的患者持续GORD的最佳方法。这主要是基于在典型GORD中使用标准PPI治疗的研究，在大约一半患有持续性食管炎和反流症状的患者中，尽管使用标准剂量PPI治疗，但在PPI治疗下仍可表现出持续的胃酸反流。50 -53只有一项研究报告了一小群对80毫克奥美拉唑难治的喉炎患者。54
最后，该算法为食管内窥镜检查提供了很少或没有空间，显然假设这很少或没有诊断价值。人们普遍认为，EOR患者内镜病理检查的患病率较低，但基于这一假设的研究受到患者数量少或对食管炎评估不准确的阻碍，如放射学。1，6，45岁的55岁,56
最近的进展
最近，喉镜检查结果表明胃酸反流并由RFS评估的特异性受到了挑战。从临床实践经验可知，许多具有这些喉部症状的患者对抗反流治疗无反应，食管和下咽pH监测无异常反流。最近的一项研究报告称，105名健康志愿者中的大多数(86%)在RFS中有一个或多个喉镜检查结果，其中一些症状的患病率达到70%，因此质疑喉镜检查结果的诊断特异性。57在Vaezi最近的随机对照试验中等在145例疑似有症状的“反流性”喉炎患者中，不到30%的患者在初始pH监测时出现异常pH值，并且喉部体征或症状的存在与异常的基线pH值无关。58需要进一步的研究，以便更好地描述耳鼻喉科患者的EOR特征。
最近的一些观察也对食道外症状和疾病对抑酸反应较慢和较不完全的假设提出了质疑。我们连续用开放标签PPIs治疗了405例疑似GORD相关耳鼻喉科症状的患者，并每两周随访一次。这些患者的症状包括广泛的可能的EOR表现，包括慢性咳嗽、声音嘶哑、喉咙症状和球状物。仅在标准剂量PPI治疗4周后，大多数患者的耳鼻喉主诉明显减少。非生产性咳嗽患者症状缓解最快、最快。7由于这是一项不受控的研究，安慰剂效应可能起了作用，但该研究在临床实践中证明了标准剂量PPI治疗快速缓解症状的潜力。喉炎的长期随机对照试验也未能证实与安慰剂相比，长期双剂量PPI治疗的收益增加。22日,28最近是Vaezi等研究了145例疑似有症状的“反流性”喉炎患者，并以双盲随机方式对他们进行安慰剂或埃索美拉唑40毫克，每日两次，持续16周。在任何时间点均未观察到治疗反应的差异。58在一项以标准剂量PPI为主的抗反流疗法治疗GORD相关咳嗽的综述中，44例患者中有38例(86%)在4周后咳嗽明显改善或消失，其余患者在8周后咳嗽明显改善或消失。59这些最近的观察表明，初始PPI治疗的持续时间可能更短，可能只使用标准的PPI剂量，并明确质疑将经验性延长PPI治疗作为EOR表现的初始步骤的益处。
最近的一些观察对PPI下pH监测作为显示持续反流的方法提出了质疑。我们报道了在PPI治疗期间持续存在典型GORD症状的患者中，有37%的患者在标准PPI治疗期间pH监测异常，只有12%的患者症状与反酸事件有阳性症状关联概率。60在最近的一项初步研究中，Levy等发现只有14%的患者在标准PPI治疗期间进行了病理pH监测。61同样，Vaezi和Charbel回顾了每天两次PPI患者的250次pH示踪，并报告只有7%的典型GORD患者和0%的非典型GORD患者检测异常。62尽管这些比例很低，PPI治疗期间正常的pH监测并不能排除持续的反流是导致症状的原因。PPI治疗期间的胆汁反流监测或阻抗监测能够确定持续的非酸性反流是大多数PPI难治性典型GORD患者持续症状的原因。60岁,63年,64在有耳鼻喉科表现的GORD患者中，我们证明了DGOR的存在是对PPI治疗不完全反应的预测因素。65
这些研究表明，PPI治疗期间的反流评估需要联合监测酸性和非酸性反流，使用pH值和阻抗或胆汁反流监测。鉴于后一种方法的可用性有限，在大多数中心执行pH监测PPI治疗将更加实际。在胃酸分泌能力正常的患者中，反流以及症状与反流事件之间的时间关系最好通过食管pH监测而不抑制胃酸来证明。远端食道酸暴露，测量近端食道酸5厘米，是证明病理性酸反流的标准测试，但在UOS下方使用第二个探针已被建议用于调查食道上反流作为肺部和耳鼻喉疾病的原因。44岁的45我们在一组接受pH监测的患者中评估了近端pH探针的产量。我们观察到近端酸暴露并不能区分典型和非典型GORD表现的患者，近端酸暴露几乎完全依赖于远端酸暴露。46
最后，在诊断检查中使用内窥镜最近也被重新评估。我们比较了405例疑似GORD相关慢性ENT症状患者和545例典型GORD患者食管炎的患病率和严重程度。糜烂性食管炎的患病率(52%v38%;消化性溃疡(8%)，P <0.05v4%， p<0.05)明显高于典型GORD患者。食管炎患病率在以咳嗽为主的患者中最高，而在球状和咽喉症状的患者中最低。在糜糜性食管炎患者中，开放标签PPI治疗的有效率显著较高，特别是在前八周。7这些发现与最近的其他几项研究一致，这些研究表明，大约45%的患者内镜下发现异常(表3)。66 -72
提出的新管理算法
对GORD疑似EOR表现的患者的诊断和治疗方法应考虑到上述最新进展和局限性。图2总结了所提出的管理算法。如果标准的耳鼻喉或肺部检查未能显示其他原因，则可能怀疑潜在的反流。在长期双剂量PPI治疗没有明显疗效的情况下，短期标准剂量PPI治疗结合生活方式措施，类似于典型GORD的习惯，似乎是合乎逻辑的首选方法。这避免了在GORD没有真正建立时，仅根据非典型症状模式和可疑的喉部发现进行长时间的高剂量PPI治疗。在反应充分的情况下，治疗可以逐渐减少，以确定所需的最低维持剂量(如果有的话)。73在那些需要维持治疗的人，一次内镜检查似乎是明智的，以排除巴雷特食管。对于那些短期标准剂量PPI治疗反应不佳的患者，似乎建议停止PPI治疗，并进行内窥镜检查，最好是在停止治疗四周后。74腐蚀性食管炎的发现确立了GORD的存在，但这种情况在不到一半的患者中(表3)。7，66 -72在胃镜检查阴性的患者中，用PPI监测食管pH值可以证明病理性酸暴露，也是建立症状和反流事件之间的时间关系的最合适的检查。这种方法利用了内镜在提高采收率表现中的潜在收益7避免PPI治疗期间pH监测的低产量。60 -64在未来，如果更广泛的应用，结合pH和阻抗监测PPI治疗可以被认为是一种替代方法，但目前的文献没有提供关于这种测量的产量、治疗意义或临床结果的数据。对于pH值正常的患者，应考虑引起症状的其他原因。对于pH值异常的患者，PPI剂量可增加，治疗可延长3个月或更长时间。对于先前对PPI治疗有良好症状反应但需要慢性PPI治疗的患者，或对PPI治疗反应不充分但已证明反流与症状或病变之间有令人信服的关系的患者，可考虑进行抗反流手术。需要指出的是，目前的管理算法主要是基于未能证明从以前的治疗算法中获益的研究，以及最近的诊断研究和对照和非对照治疗研究。基于新提出的算法的结果研究是必要的，可能会与以前的算法进行比较，并可能有助于进一步根据证据为临床医生提供有用的指导。
根据最新进展，提出了胃食管反流病食管外表现的新管理算法。*在质子泵抑制剂(PPI)治疗期间进行pH和阻抗监测可能成为未来的替代选择。
参考文献
脚注
利益冲突:没有声明。