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NOD2信号既能积极的和消极的调节toll样受体(TLR)反应。之前的研究表明,缺乏NOD2信号(NOD2基因敲除小鼠)导致的肽聚糖诱导增加通过TLR2白介素(IL) -12。研究这个问题的肠道表明缺乏NOD2信号(NOD2基因突变患者)导致减少CpG诱导肿瘤坏死因子并通过TLR9识别引发。第一种异常表明NOD2基因突变行为通过增强效应T细胞功能和第二NOD2突变行为损害调节性T细胞的功能。我们称这些可能性。
几年前发现纯合子(或复合杂合的)的突变CARD15,NOD2基因编码(核苷酸oligomerisation域2),是一个主要的潜在敏感性因素的一个重要子群克罗恩病的患者在西方国家。1,2,3,4最近它已经表明,突变的基因也与克罗恩病免疫相关疾病,如早发性结节病。5因此变得越来越明显,这些突变提供了一个非凡的窗口在粘膜免疫系统的功能和缺陷在这些函数如何导致疾病。
理解NOD2基因突变的后果之路始于NOD2功能在正常个体的知识。NOD2现在已知是一个庞大而有些异类蛋白家族中的一员称为NOD-LRR(富亮氨酸重复)蛋白家族被组合在一起,因为他们或多或少地共享相同的结构区域:一个远程雷达领域,点头域和卡(半胱天冬酶招聘域)(如NOD2)或PYRIN域。6远程雷达域是类似的同源域发现toll样受体(TLR)家族的所有成员,被这样通常承认微生物组成的数组。它实际上是通过识别,通常促进“先天”快速和非特异性宿主防御反应潜在的病原体。从这个可以推断,而微生物组成被大多数NOD-LRR蛋白质的远程雷达领域仍然定义,这些蛋白质也微生物传感分子,在先天免疫中发挥作用。点头域是一个中部地区常见的大多数,如果不是全部,NOD-LRR家庭成员,结合配体的远程雷达,促进分子的构象变化,因此其激活。这个分子的构象变化还包括第三区域,卡或PYRIN域,它促进了这些效应的相互作用领域的“下游”蛋白质能够启动炎症计划。7它应该指出卡和PYRIN域不同的下游分子相互作用,从而导致不同类型的炎症反应;因此,虽然激活卡域的结果在核转录因子激活卡巴B (NFκB)的激活PYRIN域导致procaspase 1和激活,最终,白介素(IL) 1β。6,7另外两个点关于NOD-LRR蛋白质首先是细胞内蛋白质(细胞质),因此不同于通常的细胞表面或phagolysomal隔间,其次,而通常的信号级联,点头很明显不同,分路口发生;这个介绍NOD-LRR家人调节TLR反应的可能性。正如我们将要看到的,这是很重要的对于NOD2。
向前迈出重要一步的理解NOD2 NOD-LRR家庭成员和结构相似,NOD1,发现这些分子绑定(通过他们的远程雷达领域)特定微生物肽来源于肽聚糖(PGN),墙上的糖蛋白发现几乎所有的细菌,包括那些组成共生的微生物肠道微生物区系的。这些由胞壁二肽(MDP)对于NOD2γ-D-glutamyl内消旋二氨基庚二酸在NOD1的情况下。8日,9作为TLR2 PGN也是一个配体,10这一发现意味着PGN信号细胞在三个方面:作为一个完整的分子相互作用在细胞表面细胞TLR2和细胞质肽分解产物与NOD2交互或NOD1。最近,它已被证明,MDP cryopyrin也承认,11另一个NOD-LRR家人NOD2和NOD1类似,除了它有PYRIN区域而不是卡区域;这四个方法PGN可以信号细胞的数量。有趣的是,对于NOD2,突变cryopyrin也与炎症性疾病相关。12最后,NOD2的细胞分布的研究表明,它是表达的抗原呈递细胞(apc)和上皮细胞的底部的一个子集肠道隐窝,称为Paneth细胞。13因此显而易见,NOD2将影响反应共生体和肠道致病菌。NOD1,另一方面,是所有柱状上皮细胞中表达和装甲运兵车。
MDP诱导NOD2信号导致NFκB激活和随后NFκB相关细胞因子的反应。然而,这些远远弱于PGN诱导TLR2信号引起的,因此可能是一个相对NOD2功能的重要方面。14日,15这实际上是由最近的研究表明NOD2施加强有力的监管对TLR信号的影响,积极的和消极的。消极监管的一个重要例子与NOD2基因突变的可能作用在克罗恩病的研究出现了NOD2 PGN诱导il - 12和地震的影响生产,两种细胞因子的合成依赖于NFκB激活。16这些研究提供了证据表明,MDP激活NOD2诱发只有低水平的il - 12 (p70异质二聚体)合成,或许更重要的是,明显抑制的能力PGN诱导细胞因子。16这种负面影响的NOD2信号带进大胆救援的研究细胞NOD2基因敲除小鼠缺乏NOD2:这些细胞产生明显增加il - 12的含量。NOD2监管效应的分子机制似乎涉及到微妙但重要的差异激活NFκB PGN的存在和缺乏NOD2信号。在NOD2, PGN信号导致相对较低的:核易位,NFκB诱导il - 12的关键事件。17相反,在没有NOD2, PGN信号导致相对高的:易位,因此大量的il - 12的合成。16
白介素是主要发起人之一的Th1炎症反应和大量的白介素生产反映在更高的干扰素γ(IFN-γ)生产,这种监管效应NOD2 PGN的反应可能是事实的基础NOD2基因突变(NOD2函数和相应的缺陷)是克罗恩病的易感性因素。可以假设这里的“immunostat”先天免疫反应有关PGN源自共生的有机体在胃肠道被设置为一个较低的水平由NOD2基因突变,使粘膜环境NOD2基因突变患者生成更高基础水平的il - 12,从而支持Th1反应通常由任意数量的抗原来自非致病性微生物在肠道微生物区系。然而,尽管本文是引人注目的动物模型的上下文中的粘膜炎症和NOD2缺乏的老鼠,它在人类尚未得到证实。
第二类型的监管TLR NOD2信号施加的反应是正面的,只是讨论,包括增强的TLR反应。因此手头证据也表明NOD2信号在人类单核细胞的细胞系具有增强作用引发和肿瘤坏死因子(TNF)生产诱导这些细胞TLR2 TLR4和TLR9识别配体。18日,19此外,如下面所讨论的,NOD2 TLR9识别信号也有增强效应响应的新人类外周血细胞。这些研究表明NOD2调制TLR的反应可以是积极的还是消极的取决于类型的TLR刺激。
这些不同形式的分子机制占NOD2监管?答案是不知道,但有证据表明,它涉及NOD2和通常的方式与里克(RIP2),一个适配器分子包含一个卡地区NOD2和TLR信号NFκB激活的链接。正如上面提到的,激活NOD2的配体(MDP)绑定到其远程雷达结果卡地区的构象的变化。这反过来导致绑定和激活通过卡/卡里克的互动。然后激活里克ubiquitinylates IKKγ亚基的NFκB IKK复杂,从而激活IKKβ和下游NFκB组件。20.有趣的是,PGN信号通过TLR2也会导致激活里克由一个独立的路线涉及MyD88(下面讨论),这样NOD2和TLR2信号通路在里克相交。21这将打开大门的可能性NOD2信号负调节TLR2信号对诱导il - 12征收一种ubiquitinylation NFκB IKKγ亚基的(不同于由TLR2)导致减少:激活,正如上面所讨论的。在这个框架内我们也可以解释的TLR反应增强NOD2如果我们假设一些TLR信号响应,如TLR9识别CpG刺激,导致激活NFκB通过激活规范经过MyD88 TLR通路,伊拉克的,和TRAF6和不涉及里克表示,瑞克巨噬细胞显示正常的细胞因子不足CpG刺激后的反应。10日,21此外,甚至替代TLR信号响应,直接从MyD88里克的差别可能不会导致对这些细胞因子反应除了il - 12的情况下这是独特的敏感:激活。相反,在这里你可以看到增强TLR反应由于NOD2激活上调MyD88表达式。22
在这个问题的肠道,范脚跟和同事23报告符合先前的研究上面提到的,而MDP刺激外周血单核细胞(PBMCs)从正常个体结果2-3-fold增强CpG DNA刺激PBMC TNF-α和引发的生产,这种增强PBMCs从克罗恩病的患者未见轴承NOD2突变(见页1553年)。伴随研究il - 12的分泌没有在本研究报告或在先前研究中正常的个人和克罗恩病NOD2基因突变的患者,24也许是因为il - 12的分泌PBMCs低,因此难以评估。因此我们不知道如果失去NOD2的增强效应所抵消损失的抑制作用。我们也不知道如果相同或相似的结果将获得如果作者研究了肠道细胞不同从边缘细胞不同刺激响应性相当大。25在任何情况下,基于这些发现,凡跟和他的同事们23建议协同细胞因子反应TLR9识别和NOD2之间可能是有益的在维护肠道内稳态和缺乏这样的合作是克罗恩病的原因。
肠道或粘膜内稳态的定义是效应细胞反应的最终结果,保护个人免受感染病原体和监管的粘膜反应保护个人免受过度反应诱导通过病原体或共生的微生物群落的生物。26值得怀疑,粘膜内稳态的破坏影响的效应细胞部分方程是克罗恩病的原因,后者是众所周知的与过度Th1免疫反应有关,特别是涉及到TNF-α或il - 12,两个细胞因子减少针对患者的治疗anti-TNF-α或anti-IL-12抗体。27日,28然而,这可能是值得考虑的最近信息有关的关系NOD2 Paneth细胞生产α-defensins信号。
Paneth细胞是专门的上皮细胞在肠道隐窝的底部的特点是含有α-defensins的致密颗粒,肽和杀菌性能。29日因此,他们实现一个重要的宿主防御功能在肠道,如图所示,转基因小鼠表达人类α-defensin 5对鼠伤寒沙门氏菌感染,反之,老鼠缺乏处理能力α-defensins等成熟的活性形式更容易受到感染。30.目前感兴趣的讨论,Paneth细胞表达TLR9识别,如前所述,他们还表达NOD213日,31日此外,它们可以通过论文认定和MDP分泌α-defensins触发。因此,合理建议NOD2基因突变的存在使上皮细胞不能产生最大数量的α-defensins和,因此,生物移植肠道表面诱导克罗恩病的炎症。与这个概念一致,有一些还不完整的证据表明,克罗恩病的患者,特别是那些有NOD2突变,表达数量的减少α-defensin 5在小肠粘膜32和一行的老鼠缺乏NOD2展览减少α-defensin mRNA表达Paneth细胞更容易口腔(但不是静脉)L monocytogenes感染的肝脏。33它应该指出这些数据支持这一概念,NOD2基因突变产生一种免疫缺陷状态,易诱发一种肠道细菌殖民化的抵消了其他数据规则对这个概念。也许最有说服力的是,老鼠缺乏MMP-7 (matrilysin),因此不能α-defensin前体转化为成熟和活跃的α-defensins形式34或者,事实上,老鼠缺乏Paneth细胞35完全,不自然地发展象征克罗恩氏病的慢性炎症状态,至少在无菌条件下能够支持其他慢性粘膜炎症的原因。此外,令人信服的数据尚未出现节段性回肠炎患者的肠道表面或自发的克罗恩病的实验模型是殖民与生物体造成克罗恩氏病;相反,有充分的证据表明,共生的有机体已经准备好进入肠道的内部环境,36尽管存在一个完整的α-defensin系统,因此有可能诱导克罗恩病的病人与正常defensin生产。
我们然后肠道内稳态的第二种方式可以被缺乏增强TLR9识别反应NOD2应对MDP-namely CpG,失败的粘膜免疫系统在这种情况下增加足够的监管细胞(耐受性)反应。这种可能性的基础来自于最近的观察,各种形式的实验小鼠结肠炎矛盾预防通过提供论文认定的所谓的益生菌生物免疫刺激性寡核苷酸或组件。37岁的38此外,这种保护作用可以追溯到TLR9识别刺激,因为它不是由基因在小鼠缺乏TLR9识别目标或小鼠缺乏I型干扰素的信号,39细胞活素类被认为是由血浆树突细胞与调节性T细胞的诱导。40因此这些数据表明,在最佳反应论文认定通过TLR9识别损伤,如由于缺乏NOD2信号增强,可能导致缺乏调节性T细胞发育和克罗恩病的发展由于未能保持宽容共生的生物体。
这是一个有趣的可能性,但还远未被证实。首先,尽管有足够的证据表明实验性结肠炎可以是由于缺乏监管细胞反应,很少有数据的情况,这是人类的克罗恩病。26其次,虽然范脚跟和同事23表明NOD2信号增强TLR9识别信号,23没有证据表明TLR9识别信号本身可以诱导调节性T细胞。最后,也许最重要的是,大量的证据表明,在大多数情况下TLR9识别信号诱发Th1反应(即细胞因子反应的类型是克罗恩病)。41这或许可以解释这一事实的CpG与已经建立了小鼠炎症导致加剧炎症。42岁的43事实是,我们仍然不了解TLR9识别信号及其与诱导效应的关系和调节性T细胞来预测增强TLR9识别的反应是否会加剧或减弱克罗恩氏病。
上面的讨论表明得很清楚,我们获得了大量的知识关于NOD2在正常个体的角色在过去的几年里。然而,仍有待学到很多关于它在疾病中的作用。我们相信最终NOD2基因突变将被证明是克罗恩病的原因,主要是因为他们导致的损失负监管对TLR信号的影响。然而,额外的研究突变患者如在这个问题的报告肠道有必要阐明这个问题。
NOD2信号既能积极的和消极的调节toll样受体(TLR)反应。之前的研究表明,缺乏NOD2信号(NOD2基因敲除小鼠)导致的肽聚糖诱导增加通过TLR2白介素(IL) -12。研究这个问题的肠道表明缺乏NOD2信号(NOD2基因突变患者)导致减少CpG诱导肿瘤坏死因子并通过TLR9识别引发。第一种异常表明NOD2基因突变行为通过增强效应T细胞功能和第二NOD2突变行为损害调节性T细胞的功能。我们称这些可能性。
引用
补充材料
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利益冲突:我是百时美施贵宝公司的顾问和发言人,Enetecavir生产商。
脚注
利益冲突:没有宣布。