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丙氨酸转氨酶(ALT)水平本身并不是一种合适的治疗慢性乙型肝炎感染迹象,以及其他标准除了必须使用ALT确定治疗的资格的
预测慢性乙型肝炎感染的生存不能很好地描述。各种研究已经确定了不同因素与不良结果相关。例如,Niederau和他的同事们,1在一群欧洲病人,发现缺乏间隙乙型肝炎e抗原(e抗原)作为预测减少生存。其他人发现了老年,肝硬化,和持久性的丙氨酸转氨酶(ALT)海拔不良预后标志在乙型肝炎e抗原抗体(anti-HBe)积极的群体。2在乙肝患者接受耀斑活动,是自发的还是化疗诱导,黄疸的出现是一个不祥的征兆。3这些不利的预测因素是意想不到的。显然,黄疸,肝硬化、老年和ALT升高明显不利的预测因素,但直到最近我们没有工具来预测,提前几年,慢性乙肝病毒感染的结果。这很重要,因为我们更愿意提供治疗只对那些可能患并发症的疾病,而不是那些疾病会变得不活跃,没有长期的后遗症。最近,新的预测结果已确定。在去年的美国肝病研究协会(肝病)会议,最近欧洲肝脏研究协会(EASL)会议上,提出了新的数据,导致这场辩论。此外,本文通过袁和同事4在这个问题上肠道也迫使我们重新审视我们的一些假设乙型肝炎预后,因此治疗(见页1610年)。
在某种程度上我们目前的管理算法是由制药行业因为管理算法倾向于遵循临床试验的设计用于许可产品。例如,初始登记与拉米夫定试验持续了一年。5,6然而,它已经成为最明显,患者一年的治疗拉米夫定(或任何核苷类似物)提供e抗原阳性患者的血清转化率不足。同样清楚的是,大多数anti-HBe阳性患者需要扩展,也许终身治疗。试验在e抗原阳性受试者选择e抗原血清转化作为一个终点,因为从历史上看,血清转化anti-HBe正被认为是与疾病的失活有关,水平较低的病毒复制,减少炎症。6现在看来,e抗原血清转化为许多病人可能是不恰当的终点。充其量只干扰素治疗诱发e抗原血清转化在30 - 35%的病人。7这种血清转化的耐用性很差。8“sero-reverters”甚至更高的比例引起的血清转化后一年的拉米夫定治疗。8日,9因此尽管随机对照研究显示增加血清转化速率与短期内控制相比,目前还不清楚治疗诱发更多的病人接受e抗原血清转化比预计将长期不治疗。
仅仅有可能治疗血清转化进步一些不确定的一段时间在那些注定要血清转化自发地在未来的某个时候?也许治疗诱导血清转化仅仅几年进步自发的血清转化。支持这个假说的一个论据是否患者接受干扰素或核苷类似物,那些e抗原血清转化的可能性最高,即那些有很高的ALT和乙型肝炎病毒(HBV) DNA浓度低,也是那些自发的血清转化的可能性最高。此外,袁和他的同事们10观察到匹配的群或不接受干扰素治疗的患者在一个扩展的跟进,已经表明,超过5年的后续治疗的患者进行了血清转化的比例是一样的治疗组中(也就是说,干扰素治疗不会增加患者进行血清转化)的总体数量。然而那样提前血清转化了五年。干扰素治疗也没有影响的结果。儿童的一项研究得出了同样的结论。11因此虽然在某些人群治疗诱导血清转化似乎在短期内改善预后,现在还不确定,治疗会增加患者的总数e抗原血清转化长期或改善长期预后。
考虑到不确定性适当治疗终点,这或许并不令人意外,开始治疗的适应症选择也不令人满意。治疗的总体目标是减少炎症,希望从而防止所有的其他并发症的慢性乙型肝炎,似乎逻辑使用ALT升高,肝脏炎症的一个标志,指示开始治疗。使用的所有登记试验这一迹象。所有的准则出具各种肝脏病学大陆社会(AASLD EASL,亚洲太平洋肝脏研究协会)12 -14支持使用这个标志。然而,使用ALT升高视为治疗意味着只有少数的乙肝病毒携带者会治疗,远远少于20 - 25%的乙肝病毒携带者的人将死于肝脏疾病的并发症。使用ALT视为治疗很多病人注定要发展肝硬化或肝细胞癌(HCC)治疗。袁和他的同事们的研究4在这个问题上肠道从大规模前瞻性研究,结论在台湾,15支持这样的结论:ALT治疗本身并不是一个适当的指示。在袁的研究中,病人的ALT浓度有一个正常的范围上增加肝癌死亡率相比,那些在ALT水平比< 0.5×ULN。矛盾的是,肝细胞癌的风险患者ALT水平高于2×ULN低于患者ALT水平较低。袁等解释这种异常通过假设更高水平的ALT代表耀斑类似于急性肝炎,这解决不离开重大永久损伤。然而,也有一些选择偏见影响这些结果,在患者ALT > 2×ULN,随着时间的推移持续可能经历了治疗和被排除在本研究之外。其他人可能已经在血清转化的过程中,进入缓解期。袁和他的同事们4还显示,e抗原状态和ALT跟进没有与并发症的发生率。当他们分析HBV DNA发现,楚和他的同事们,16乙型肝炎病毒DNA低于105拷贝/毫升没有预防并发症的发展。
揭示研究的三个类似的大规模,长远来看,前瞻性群组研究乙肝病毒携带者,所有这些提供新的证据识别风险的病人一个贫穷的结果。这些研究被执行在一个队列在费城,17一群在海门城市中国,18日,19在台湾和一群来自几个乡镇。15日,20 -22每组包括超过3000 - 4000受试者招募跟从了十多年了。端点在所有三个相似:肝细胞癌的发病率,肝硬化,从肝脏疾病和死亡。所有这三个研究得出了类似的结论。最好的不良结果的预测乙肝携带者是乙肝病毒DNA的浓度。乙型肝炎病毒DNA的发生率越高越高产生不利的结果。无论是ALT15日,22和e抗原状态20.在招聘相关的结果。这些结果,袁的数据和他的同事们一起,4支持这一概念,患者正常的ALT水平再也不能被排除在治疗,这标准以外的ALT必须用来决定是否有资格参与的治疗。
我们怎样才能区分那些需要治疗的乙肝病毒携带者和那些不?还有其他的不良预后标记可能更有用吗?肝活检显示肝纤维化或肝硬化可能是一个这样的标志但我们不能活组织检查每一个乙肝携带者。非侵入式测量纤维化可能会帮助回答这个问题。然而,如果治疗仅限于晚期纤维化患者癌症的发病率可能不会下降很多。唯一的其他逻辑标记是乙型肝炎病毒DNA的浓度。三个大型队列研究强烈建议(但不证明),抑制病毒复制减少不良结果的发病率。有其他证据可以支持这一观点。土拨鼠肝炎病毒复制的长期抑制恩替卡韦导致降低肝癌的发生率。23抑制病毒复制的肝硬化患者肝脏相关的不良事件的发生率降低(肝细胞癌和肝硬化)。24(无论是抑制HBV DNA在肝硬化的发病会有类似效果还不知道,不太可能了,鉴于维护病人的困难与活动性疾病治疗一段时间跟进。)病毒复制是自发抑制的病人在疾病早期肝硬化和肝癌的风险更低的相比,那些在病毒复制仍然存在。25日,26最后,在台湾队列中,HBV DNA自发地改善患者中发病率较低的不良结果比谁HBV DNA水平仍然很高。27
这一切都表明,HBV DNA浓度高应该治疗的主要迹象。由此立刻出现了几个问题。首先,自然历史上什么时候合适开始治疗吗?目前这个问题无法回答,将不得不等待队列研究的完整出版HBV DNA的关系,招聘年龄,可以评估和结果。接下来的问题是如何低HBV DNA水平应该有最高的预防并发症的慢性乙肝病毒感染的可能性。在三个群组研究,甚至HBV DNA浓度< 100 000拷贝/毫升与肝细胞癌的发病率显著相关,肝硬化,从肝脏疾病和死亡。其他人已经表明,在一个小群体,所有那些肝癌有乙肝病毒DNA浓度超过2×104。28直到这个级别可以确认为“安全”,这可能是明智的目标是最大限度地抑制HBV DNA,到检测不到的水平,或者如果这是不可能的,低于104拷贝/毫升。
直到最近我们没有足够的工具来实现最佳的抑制病毒复制下去。基于干扰素治疗诱发永久抑制在一个小比例的患者。5,29日,30.也还没有长期的耐久性研究聚乙二醇干扰素反应,但是在最好的情况下,只有30 - 35%的e抗原阳性患者反应,留下65 - 70%需要额外的治疗。31日拉米夫定不能长期使用,因为发展的阻力。32长期使用阿德福韦的前景也消退,多达18%的电阻率在四年已报告。33恩替卡韦是最强有力的核苷类似物来完成第三阶段测试,到目前为止,没有报道治疗抵抗天真的科目。34替诺福韦比治疗更有效35但其乙肝病毒抵抗和抗药性的出现频率仍然未知。然而,这是不可避免的,阻力随着时间的发展,这两个代理。也还没有有效的数据结合使用一个以上的核苷类似物,尽管这似乎是一个合乎逻辑的方法,也许唯一的方法,可以提供长期的病毒抑制。
鉴于以上考虑,时间已经放弃我们的一些老的管理概念肝炎b。我们不应再依赖ALT升高选择病人接受治疗。高病毒载量患者和正常的ALT水平并不适合使用干扰素和可能只应该接受干扰素有(t) ide类似物。治疗的目标应该是尽可能地抑制病毒复制。目标应该是无法觉察的HBV DNA和如果这是不可能的,乙肝病毒DNA不应超过104拷贝/毫升。的可用性更强的药物,如恩替卡韦,telbivudine, clevudine将使这些目标可行。以确保长期抑制我们必须防止耐药性的出现。也许如果抑制病毒复制足够深,即使是单一疗法,阻力将罕见,但添加第二个代理,没有交叉反应阻力可能是必要的。成本将是一个巨大的问题一旦我们考虑长期治疗,必须正面。我相信我们将不得不咬紧牙关,立即进行联合治疗的研究,或风险抵抗一切创造的病毒株。
总结
ALT是一个可怜的预测结果,因此不能作为治疗的唯一迹象。
e抗原阳性与不良结果的风险高于anti-HBe积极性。
乙型肝炎病毒DNA浓度在招聘和跟进是最好的不良结果的预测。
乙肝病毒DNA浓度越高(高于104拷贝/毫升),死亡率就越大。
治疗应针对最大限度抑制HBV DNA,低于104,最好低于103。
丙氨酸转氨酶(ALT)水平本身并不是一种合适的治疗慢性乙型肝炎感染迹象,以及其他标准除了必须使用ALT确定治疗的资格的