肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱发肝脂肪变性在病毒性肝炎和酒精摄入量|肠道gydF4y2Ba

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肝炎gydF4y2Ba

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱发肝脂肪变性在病毒性肝炎和酒精的摄入量gydF4y2Ba

免费的gydF4y2Ba

B MundtgydF4y2Ba*gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
T WirthgydF4y2Ba*gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
L正德尔gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
M WaltemathegydF4y2Ba,gydF4y2Ba
C TrautweingydF4y2Ba,gydF4y2Ba
M P曼gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
F KuhnelgydF4y2Ba,gydF4y2Ba
年代KubickagydF4y2Ba

美国胃肠病学、肝脏病学和内分泌学、德国汉诺威医学院gydF4y2Ba

通信:gydF4y2Ba
年代Kubicka教授gydF4y2Ba
美国胃肠病学、肝脏病学和内分泌学、Medizinische Hochschule汉诺威,卡尔Neubergstraße 1, 30625汉诺威,德国;gydF4y2BaKubicka.stefanmh-hannover.degydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景和目的:gydF4y2Ba肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)转化细胞发生凋亡被认为是癌症治疗的一个代理。因为有证据表明,小道也是必不可少的细胞凋亡在肝损伤动物模型,我们研究了路线的角色在病毒性肝炎和酒精消费。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba小道的表达是由肝脏的免疫印迹分析慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者以及实验性急性adenoviral肝炎和酒精摄入后小鼠的肝脏。调查FasL和TRAIL表达的影响,我们使用低剂量adenoviral基因转移。细胞凋亡和脂肪变性是评估通过TUNEL和脂肪红染色,和半胱天冬酶化验。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Ba路是在相关联的丙肝患者的肝脏脂肪变性而急性肝炎导致upregulation adenoviral TRAIL-DR5。与FasL相比,表达对健康无害的肝脏。然而,在病毒感染肝脏,TRAIL表达诱导细胞凋亡和脂肪变性而FasL的表达只有导致细胞凋亡的肝细胞脂肪变性。饮酒后,TRAIL表达导致肝脂肪变性,肝细胞的凋亡,表明介导细胞凋亡和脂肪变性后可以独立调节病毒感染和酒精的摄入量。在病毒性肝炎和酒精摄入量,Ad-TRAIL注射介导可以抑制脂肪变性的中和抗体。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba我们确定了路的新中介在病毒性肝炎和肝脂肪变性酒精摄入量。因此,小道介导的肝毒性已被认为是病毒性肝炎和酒精性肝病患者。gydF4y2Ba

小道,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体gydF4y2Ba
丙肝病毒、丙型肝炎病毒gydF4y2Ba
TNF-α,肿瘤坏死因子αgydF4y2Ba
TNFR1,肿瘤坏死因子受体1gydF4y2Ba
纳什,非酒精性脂肪肝gydF4y2Ba

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体gydF4y2Ba
小道gydF4y2Ba
脂肪变性gydF4y2Ba
丙型肝炎病毒gydF4y2Ba
酒精性肝病gydF4y2Ba
细胞凋亡gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2004.056929gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

请求的权限gydF4y2Ba

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肝脂肪变性的特征是重要的肝脏疾病,如慢性丙型肝炎,酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(NASH)。有一行的证据表明,肝脂肪变性导致慢性丙型肝炎的进展,gydF4y2Ba^{1 -gydF4y2Ba}^3gydF4y2Ba和纳什已被建议作为肝硬化和肝细胞癌的一个可能的原因。gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba

肝脂肪变性的发病机制是多方面的,包括胰岛素抵抗、胞内积累脂肪酸,三磷酸腺苷损耗、线粒体功能障碍和氧化应激。gydF4y2Ba^{5 -gydF4y2Ba}^8gydF4y2Ba细胞因子肿瘤坏死因子α的胰岛素抵抗(TNF-α)是一个重要的中介和调节不仅脂肪肝疾病的早期阶段,还肝损伤的过渡到更高级的阶段。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba然而,政府TNF-α健康促进肝脂肪变性肝细胞的增殖,而不是动物。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba尽管TNF-α似乎是发展的一个关键因素在酒精脂肪肝肝损伤相关,纳什和慢性丙型肝炎,显然一个细胞因子网络而不是独自TNF-α诱发肝脂肪变性是必要的。gydF4y2Ba

除了TNF-α,TNF家族的其他成员参与肝脏疾病的发病机理。受体/配体对Fas CD95 / FasL (CD95L)被描述为肝细胞的凋亡中起着重要的作用在病毒性肝炎和酒精肝损伤。费尔德斯坦最近gydF4y2Ba等gydF4y2Ba表明,Fas强烈在肝细胞在肝脏标本纳什病人,表明高Fas活动参与肝细胞的凋亡纳什。gydF4y2Ba^11gydF4y2Ba当肝细胞结构上受到FasL介导细胞凋亡,表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)不会导致健康肝脏的肝细胞凋亡。gydF4y2Ba^{12 -gydF4y2Ba}^14gydF4y2Ba我们最近表明,小道介导细胞凋亡的肝细胞需要通过病毒感染引发的,过度的轨迹使得生物选择性地消除病毒感染的肝细胞。gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba最近,HiguchigydF4y2Ba等gydF4y2Ba报道称,胆汁酸上调TRAIL受体DR5表达gydF4y2Ba^{15 -gydF4y2Ba}^17gydF4y2Ba和郑gydF4y2Ba等gydF4y2Ba展示了跟踪在一个和的重要贡献gydF4y2Ba李斯特菌gydF4y2Ba诱导肝损伤,gydF4y2Ba^18gydF4y2Ba表明也是细胞凋亡的重要中介在病毒性肝病。gydF4y2Ba

肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)、Fas和TRAIL受体1 (DR4)和2 (DR5)招募关键适配器蛋白质FADD的细胞膜,从而诱导半胱天冬酶级联。但在与Fas, TNFR1 TRAIL受体也适配器TRADD分子结合,gydF4y2Ba^{19日,gydF4y2Ba}^20.gydF4y2Ba解释了有效的核转录因子激活κB TNF-α和跟踪与FasL相比。gydF4y2Ba^21gydF4y2Ba信号转导的分子机制TNF-α小道非常相似,所以很容易推测,痕迹也可能参与脂肪肝的发病机制。gydF4y2Ba

因此,我们研究的目的是调查在肝脂肪变性的作用。TRAIL表达凋亡和健康的肝脏脂肪变性。然而,在病毒感染动物的肝脏和饮酒后,痕迹,但不是FasL表达导致肝脂肪变性。在病毒性肝炎,小道介导肝细胞的脂肪变性与细胞凋亡有关而表达的小道后饮酒诱发肝脂肪变性没有引发细胞凋亡,表明两个不同功能的肝脂肪变性和凋亡通路的信号。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

细胞系和腺病毒的准备gydF4y2Ba

人类肝癌细胞株Huh7和293人胚肾细胞系获得来自美国文化集合类型。细胞被维护在生长介质(杜尔贝科修改鹰的中/ Glutamax(美国GibcoBRL,马里兰州),补充10%热灭活胎牛血清(GibcoBRL), 100单位/毫升的青霉素,链霉素和100μg) 37°C的5%股份gydF4y2Ba_{2。gydF4y2Ba}

建设和代腺病毒Ad-FasL、Ad-TRAIL Ad-GFP前面描述的。gydF4y2Ba^14gydF4y2Baadenoviral向量Ad5-CMVLacZ请提供了D Brenner博士(美国教堂山)。病毒的传染性是由菌斑化验。内毒素污染被排除在外的LAL-test工具包(Chromogenix Moendal,瑞典)协议后,由制造商提供。病毒制剂被储存在25%甘油−20°C, 10毫米三羟甲基氨基甲烷/盐酸,液pH值7.4,1毫米MgClgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

人类的肝脏组织gydF4y2Ba

正常的人类肝脏标本得到来自两个病人因为结直肠肝转移部分肝切除术。肝硬化患者的肝脏标本由于丙型肝炎病毒感染是肝移植期间获得的Medizinische Hochschule汉诺威。抗丙型肝炎病毒(HCV)是检测到第二或第三代酶联免疫吸附测定(雅培,芝加哥,伊利诺斯州,美国),和HCV-RNA被反向transcriptase-polymerase连锁反应评估。肝脏标本肝部分切除术后立即吸附在液态氮冷冻和储存在−80°C到分析。gydF4y2Ba

钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶电泳和免疫印迹分析gydF4y2Ba

蛋白质浓度测量肝提取物的生物Rad Microassay(生物Rad,慕尼黑,德国)。蛋白质提取物(10μg)分离10%钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶并涂抹到Hybond N薄膜(微孔,法兰克福,德国)。以下主要使用抗体:AF837 DR5人类和老鼠(研发、威斯巴登、德国),AF630 DcR1鼠标(R&D),对DcR2 anti-DcR2鼠标(美国加州ProSci,业务),C-11反对β-actin(美国加州圣克鲁斯,圣克鲁斯),兔多克隆抗体FasL Ab-1(美国加州致癌基因,Calbiochem)和h - 257对人类和老鼠(Santa Cruz)。抗原抗体复合物使用ECL的视觉检测系统,由制造商推荐(Amersham,布伦瑞克,德国)。gydF4y2Ba

动物实验gydF4y2Ba

病原体免费雄性Balb / c小鼠(年龄在6 - 8周)从动物研究所获得的Medizinische Hochschule汉诺威。所有实验都是在协议与德国法律要求。老鼠正常标准的饮食(Altromin拉赫,德国)随意。接触乙醇四天是由乙醇添加到饮用水(20% /卷卷)。二甲双胍应用口服(350μg /公斤/天)(默克公司,达姆施塔特,德国)。gydF4y2Ba

病毒感染实验,Ad-LacZ、Ad-GFP Ad-FasL,或Ad-TRAIL准备,纯化,滴定度如前所述。gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba前两次感染病毒分离对解决方案包含10毫米Tris-HCl, pH值8.0,1毫米MgClgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba,140 mM氯化钠在4°C。感染的老鼠是由政府的0.3毫升的病毒解决方案与1×10尾静脉gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba1×10gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba空斑形成单位/ g。时间点表示,老鼠牺牲和肝脏收获整个细胞提取物的制备和cryosections分别。评估广告的效果向量体内感染肝细胞,肝标本Ad-lacZ感染小鼠冷冻干冰和随后冻结部分沾β-gal基质半乳糖苷(5-bromo-4-chloro-3-indolyl-β-D-galactoside)(σ,Taufkirchen,德国)。gydF4y2Ba

单克隆抗体anti-TRAIL N2B2 (eBioscience,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)或同形像匹配控制鼠尾静脉注射免疫球蛋白抗体(125μg或250μg /鼠标)应用Ad-TRAIL之前一个小时。gydF4y2Ba

脂肪红染色法和TUNEL检测gydF4y2Ba

肝组织受感染的老鼠是嵌入在10月化合物(樱花、荷兰)和冲击在液态氮冷冻。样本储存在−80°C。部分(7μm)准备和固定在磷酸缓冲盐缓冲多聚甲醛溶液(4%)在室温下20分钟。为脂肪红染色,部分受到一小时脂肪红(σ,Taufkirchen,德国)复染色hemalaun(默克公司)10分钟。gydF4y2Ba

TUNEL分析我们使用原位细胞死亡检测装备,荧光素(勃,曼海姆,德国)。孵化后蛋白酶K和特里同x - 100,部分被染色中描述协议由制造商提供。TUNEL阳性细胞的数量为每个肝脏通过计算评估TUNEL阳性细胞在三个部分。每个部分10字段(放大×400)检查。使用学生的结果处理gydF4y2BatgydF4y2Ba测试,与p < 0.05接受表示统计学意义。gydF4y2Ba

评估肝脂肪变性gydF4y2Ba

肝脂肪变性是评估使用0 - 4的规模。得分为0表示没有水泡脂肪存在;的1、2、3、4与下面的细胞的数量(表示为一个百分比的细胞)的总数,包含水泡脂肪:⩽25日,25 - 50,50 - 75,75 - 100。对于每一个肝,三个部分,每个部分,检查10字段(放大×200)。使用学生的结果处理gydF4y2BatgydF4y2Ba测试,与p < 0.05接受表示统计学意义。gydF4y2Ba

评估半胱天冬酶8肝组织的活动gydF4y2Ba

测定小鼠肝细胞凋亡蛋白酶8活动,新收获器官受到缓冲区包含消息灵通的25毫米,5毫米MgClgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba5毫米EDTA 2毫米二硫苏糖醇,0.1%的皮套裤,0.5毫米Pefabloc, 0.1毫克/毫升亮抑酶肽和0.1毫克/毫升抑肽素w / v 1:3的比例。对整个细胞提取物的制备,组织是在冰上单一化,随后在000离心机gydF4y2BaggydF4y2Ba10分钟(4°C)。从上层清液总蛋白(100μg)是用来测量半胱天冬酶8 ApoAlert活动的半胱天冬酶荧光分析工具包(BD生物科学、海德堡、德国)。结果的特异性是由添加一个控制半胱天冬酶抑制剂(C 8 inhi。) 8例,按照制造商的建议。gydF4y2Ba

三个肝脏从每组中使用的三个独立的实验。使用学生的结果处理gydF4y2BatgydF4y2Ba测试比较组间差异。p < 0.05被认为是具有统计学意义的价值。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

表达TRAIL在病毒感染肝脏诱发肝脂肪变性和细胞凋亡gydF4y2Ba

肝脂肪变性的特点是丙肝病毒感染。gydF4y2Ba^{22日,gydF4y2Ba}^23gydF4y2Ba调查追踪是否调节与丙型肝炎相关的肝脏肝脂肪变性,肝组织我们进行免疫印迹实验从慢性丙型肝炎患者与正常肝相比,小道在丙型肝炎患者的肝中然而,肝细胞脂肪堆积的数量没有严格与肝TRAIL表达(图1)。gydF4y2Ba

Overexpression of tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) and steatosis in the livers of patients with chronic hepatitis C. (A) Whole cell extracts of normal livers (C1–2) and livers from patients with chronic hepatitis C infection (P1–6) were investigated for protein expression by western blot experiments. TRAIL was overexpressed in the livers of patients with chronic hepatitis C infection. (B) Assessment of hepatic steatosis in the corresponding tissues by fat red staining (magnification 400×).

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图1gydF4y2Ba

超表达的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)和肝脏脂肪变性的慢性丙型肝炎患者(A)完整的细胞提取正常的肝脏(C1-2)和慢性丙型肝炎患者肝脏感染(P1-6)是研究蛋白质表达的免疫印迹实验。小道是过表达在慢性丙型肝炎患者的肝脏感染。(B)评估肝脂肪变性在相应的由脂肪组织红染色(放大400×)。gydF4y2Ba

确定表达式的落后导致肝脂肪变性,我们使用运载体FasL表达或小道(图2)。没有任何证据表明脂肪肝疾病或感染后健康的肝脏肝细胞凋亡较低数量的Ad-TRAIL,确认我们之前观察到,与FasL相比,没有有害健康的肝脏(图2 b)。gydF4y2Ba

Tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) induced neither apoptosis nor steatosis in healthy livers. (A) Whole cell extracts of Huh7 cells transduced with AdGFP, AdFasL, or AdTRAIL at a multiplicity of infection of 50 were used to investigate adenoviral expression of FasL and TRAIL by western blots. (B) Adenoviral vectors AdGFP, AdFasL, and AdTRAIL (1×107 pfu/g) were administered into the tail vein of Balb/c mice. Twenty four hours later mice were killed and analysed for apoptosis by TUNEL assay (magnification 200×) and steatosis by fat red staining (magnification 400×). AdFasL resulted in significant (*) apoptosis. Figure shows representative data from four independent experiments.

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图2gydF4y2Ba

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)诱导细胞凋亡和健康的肝脏脂肪变性。(A)完整的细胞提取物与AdGFP Huh7细胞转导,AdFasL,或者在感染复数AdTRAIL 50被用来调查adenoviral FasL的表达和西方的屁股。(B) AdGFP运载体、AdFasL AdTRAIL (1×10gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)尾静脉接种Balb / c小鼠。二十四小时后小鼠死亡,分析细胞凋亡的TUNEL分析(放大200×)和脂肪变性的脂肪红染色(放大400×)。AdFasL导致显著的(*)细胞凋亡。图中显示的数据代表四个独立的实验。gydF4y2Ba

有人提出不同细胞因子的相互作用,而不是一个特定的配体可能是脂肪肝的发展所必需的。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba因此,我们探讨是否病毒感染可能是诱发条件小道介导肝脂肪变性。之前的高剂量的腺病毒感染的老鼠(Ad-lacZ)的差别引起的对这些小道诱饵受体DcR2 upregulation TRAIL受体DR5的表达,和敏感肝细胞介导脂肪变性和凋亡,如图3 a和b所示。与小道介导细胞凋亡相比,FasL介导细胞凋亡不伴有肝脂肪变性,尽管Ad-FasL和Ad-TRAIL诱导肝细胞凋亡蛋白酶8活动(图3 b, c)。gydF4y2Ba

Viral hepatitis sensitised for tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) mediated apoptosis and steatosis. (A) Viral hepatitis was induced by intravenous application of 1×1010 pfu/g of AdlacZ into Balb/c mice. After 40 hours whole cell extracts of the livers were isolated and investigated for protein expression of TRAIL, DR5, DcR1, DcR2, and β-actin by western blot experiments. (B) Adenoviral vectors AdGFP, AdFasL, and Ad-TRAIL (1×107 pfu/g) were administered into the tail vein of Balb/c mice 24 hours after pretreatment with 5×107 pfu/g of AdlacZ. Twenty four hours after the last injection, apoptosis of hepatocytes was analysed by TUNEL assay (magnification 200×) and steatosis by fat red staining (magnification 200×). Figure shows representative data of four independent experiments. (C) Adenoviral vectors AdGFP, AdFasL, and AdTRAIL (1×107 pfu/g) were administered into the tail vein of Balb/c mice 24 hours after pretreatment with 5×107 pfu/g of AdlacZ. Twenty four hours after the last injection, livers were harvested for caspase 8 assays. FasL and TRAIL significantly (*) induced caspase 8 activity. C 8 inhi., caspase 8 inhibitor. (D) In animals with adenoviral hepatitis, one hour prior to AdTRAIL application, anti-TRAIL antibody N2B2 (250 μg / mouse) or isotype control antibody (250 μg/mouse) was injected into the tail vein. Hepatic steatosis was assessed by fat red staining. Administration of TRAIL neutralising antibody significantly (*) inhibited TRAIL mediated hepatic steatosis. Figure shows representative data of four independent experiments (magnification 600×).

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图3gydF4y2Ba

病毒性肝炎敏感肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)介导的细胞凋亡和脂肪变性。(一)病毒性肝炎引起的静脉应用1×10gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba空斑形成单位/ g AdlacZ Balb / c小鼠。40小时后整个肝脏细胞提取物是孤立和追究蛋白质表达的小道,DR5, DcR1, DcR2,β-actin免疫印迹实验。(B) AdGFP运载体、AdFasL Ad-TRAIL (1×10gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)的尾静脉接种Balb / c小鼠后24小时与5×10预处理gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位AdlacZ / g。二十四小时最后注射后,细胞凋亡的肝细胞被TUNEL分析化验(放大200×)和脂肪变性脂肪红染色(放大200×)。图中显示代表四个独立的实验的数据。(C) AdGFP运载体、AdFasL AdTRAIL (1×10gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)的尾静脉接种Balb / c小鼠后24小时与5×10预处理gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位AdlacZ / g。二十四小时最后注射后,肝脏被收获半胱天冬酶8化验。FasL和小道显著(*)诱导半胱天冬酶8活动。C 8 inhi。,caspase 8 inhibitor. (D) In animals with adenoviral hepatitis, one hour prior to AdTRAIL application, anti-TRAIL antibody N2B2 (250 μg / mouse) or isotype control antibody (250 μg/mouse) was injected into the tail vein. Hepatic steatosis was assessed by fat red staining. Administration of TRAIL neutralising antibody significantly (*) inhibited TRAIL mediated hepatic steatosis. Figure shows representative data of four independent experiments (magnification 600×).

证实肝脂肪变性引起的动物模型是专门跟踪,我们用anti-TRAIL抗体N2B2抑制小道。与一个同形像控制抗体相比,系统的应用N2B2显著防止小道介导脂肪变性与病毒性肝炎的动物,如图3所示。gydF4y2Ba

表达TRAIL饮酒后导致肝脂肪变性凋亡gydF4y2Ba

TNF-α扮演着一个重要的角色在酒精性脂肪肝。gydF4y2Ba^24gydF4y2Ba因此,我们调查是否表达的小道后饮酒会导致肝脂肪变性。喂养的老鼠有20%酒精四天没有导致跟踪的重要监管或TRAIL受体肝脏中(图4)。然而,饮酒也敏感小道介导的肝脂肪变性,如图4所示。然而,与病毒性肝炎相比,小道在饮酒后动物的表达,但结果只有积累的脂肪在肝细胞内,而不是在肝细胞凋亡,表明不同的功能途径跟踪关于调节细胞凋亡和脂肪变性(图4 b)。确认跟踪调节脂肪变性不依赖于细胞凋亡在这种情况下,我们评估半胱天冬酶在动物的肝脏8活动。与adenoviral肝炎相比,管理Ad-TRAIL没有增强肝细胞凋亡蛋白酶8活动,表明小道介导脂肪变性是独立于半胱天冬酶8活动(图4 c)。gydF4y2Ba

Alcohol intake sensitised for tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) mediated hepatic steatosis but not apoptosis. (A) Balb/c mice were fed with 20% ethanol for four days. Whole cell extracts were isolated from mouse livers and were investigated for protein expression by western blot experiments. (B) Balb/c mice were fed 20% ethanol. After four days, AdGFP and AdTRAIL (1×107 pfu/g) were injected into the tail vein. Twenty four hours later, animals were killed and the livers were analysed for apoptosis and steatosis by TUNEL assay (magnification 200×) and fat red staining (magnification 400×). Alcohol feeding significantly (*) sensitised hepatocytes to TRAIL mediated steatosis but not to TRAIL mediated apoptosis. Figure shows representative data of four independent experiments. (C) Balb/c mice were fed 20% ethanol. After four days, AdGFP and AdTRAIL (1×107 pfu/g) were injected into the tail vein. Twenty four hours after AdGFP and AdTRAIL, livers were harvested for caspase 8 assays. Ad-GFP and Ad-TRAIL did not enhance caspase 8 activity compared with animals without adenoviral treatment (w/o Ad). C 8 inhi., caspase 8 inhibitor. (D) Animals were fed for four days 20% ethanol and one group also received 350 μg/kg/day metformin. Fat red staining of livers was performed 24 hours after injection of AdTRAIL and Ad-GFP (1×107 pfu/g) (magnification 400×). Figure shows representative data of four independent experiments. (E) After alcohol intake, animals received AdTRAIL (1×107 pfu/g). One hour prior to AdTRAIL application, anti-TRAIL antibody N2B2 (125 μg or 250 μg/mouse) or isotype control antibody (250 μg/mouse) was injected into the tail vein. Hepatic steatosis was assessed by fat red staining. Administration of TRAIL neutralising antibody significantly (*) inhibited TRAIL mediated hepatic steatosis at a dose of 250 μg/mouse. Figure shows representative data of four independent experiments (magnification 600×).

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图4gydF4y2Ba

饮酒敏感肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)介导的肝脂肪变性而不是细胞凋亡。(一)Balb / c小鼠用20%的乙醇为四天。完整的细胞从小鼠肝脏和提取分离研究蛋白质表达的免疫印迹实验。(B) Balb / c小鼠美联储20%的乙醇。四天后,AdGFP AdTRAIL (1×10gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)尾静脉注入。二十四小时后,动物被杀,肝脏被TUNEL检测分析细胞凋亡和脂肪变性(放大200×)和脂肪红染色(放大400×)。酒精喂养小道转发肝细胞脂肪变性显著(*)敏感而不是介导细胞凋亡。图中显示代表四个独立的实验的数据。(C) Balb / C小鼠美联储20%的乙醇。四天后,AdGFP AdTRAIL (1×10gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)尾静脉注入。二十四小时AdGFP和AdTRAIL后,肝脏被收获半胱天冬酶8化验。Ad-GFP Ad-TRAIL并没有提高半胱天冬酶8活动与动物没有adenoviral治疗(w / o)。C 8 inhi。,caspase 8 inhibitor. (D) Animals were fed for four days 20% ethanol and one group also received 350 μg/kg/day metformin. Fat red staining of livers was performed 24 hours after injection of AdTRAIL and Ad-GFP (1×10^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)(放大400×)。图中显示代表四个独立的实验的数据。饮酒后(E),动物收到AdTRAIL (1×10gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba空斑形成单位/ g)。一小时AdTRAIL应用程序之前,anti-TRAIL抗体N2B2(125μg或250μg /鼠标)或同形像控制抗体(250μg /鼠标)是尾静脉注入。肝脂肪变性是由脂肪评估红染色。跟踪管理中和抗体明显(*)抑制小道介导的肝脂肪变性的剂量250μg /鼠标。图中显示的数据代表的四个独立实验(放大600×)。gydF4y2Ba

TNF-α诱发肝脂肪变性通过调节胰岛素抵抗对几个重要的网站胰岛素作用的影响。gydF4y2Ba^{25日,gydF4y2Ba}^26gydF4y2Ba因为它已经表明,二甲双胍能改善胰岛素抵抗和ob / ob小鼠脂肪肝,gydF4y2Ba^27gydF4y2Ba我们研究了二甲双胍是否能够防止动物肝脂肪变性后饮酒后Ad-TRAIL管理工作。如图4所示,二甲双胍没有保护肝脏免受介导脂肪变性。根据病毒性肝炎实验,应用anti-TRAIL抗体显著防止小道介导酒精摄入动物脂肪变性后,如图4所示。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

小道已经收到了特别关注,因为早期的报告显示,它在各种肿瘤细胞凋亡对正常细胞很少或根本没有影响。因此,重组可溶性TRAIL被认为是安全的使用作为一个癌症治疗代理人在不损害完好的组织。临床前研究老鼠gydF4y2Ba^12gydF4y2Ba和非人类的灵长类动物gydF4y2Ba^13gydF4y2Ba已经非常有前途但有些研究人员描述轨迹在正常人体细胞介导的毒性,如角化细胞,gydF4y2Ba^28gydF4y2Ba肝细胞,gydF4y2Ba^{29日gydF4y2Ba}和大脑细胞,gydF4y2Ba^30.gydF4y2Ba提高担心可能会导致意想不到的毒性在人类。事实上,很明显,不同的重组小道准备最近表现出明显的生理差异,结果表明,跟踪管理缺乏外源序列标签或亮氨酸拉链域在肿瘤治疗有效,但不太可能导致毒性健康的人体组织。gydF4y2Ba^{31日gydF4y2Ba}

路径表达式的生理作用在很大程度上是未知的。小道的主要功能似乎是消极的调节免疫系统,防止自身免疫gydF4y2Ba^32gydF4y2Ba但一些调查人员提出,小路也可以作为一个重要的效应分子激活T和B淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核细胞和树突细胞。gydF4y2Ba^{33 -gydF4y2Ba}^36gydF4y2Ba我们最近表明,道路和小径受体DR5参与细胞凋亡病毒性肝炎的肝细胞。gydF4y2Ba^14gydF4y2Ba与FasL相比,小道介导细胞凋亡的肝细胞体内需要通过病毒感染引起,证实了假设跟踪是一个重要的工具对病毒的先天防御机制。gydF4y2Ba

在这份报告中,我们表明,肝的表达,与FasL相比,诱导脂肪肝在病毒性肝炎和酒精的摄入量。小道的表达没有导致未经治疗的动物脂肪变性,指示环境中其他细胞因子的一个前提tslp为小道介导肝细胞脂肪变性。敏化作用的分子基础仍不确定,但可能相似,至少部分的机制参与TNF-α介导的肝脂肪变性的易感性。gydF4y2Ba

在正常情况下,肝细胞对TNF-α诱导脂肪变性gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba但一些细胞因子巨噬细胞释放的γ干扰素和白介素12等促进TNF-α介导性脂肪肝。gydF4y2Ba^{37岁的gydF4y2Ba}^38gydF4y2Ba作为I或II型干扰素强烈诱导小道表情数效应细胞的免疫系统,gydF4y2Ba^{35岁,gydF4y2Ba}^{36岁,gydF4y2Ba}^39gydF4y2Ba小道也可能增强TNF-α在病毒性肝炎引起的脂肪变性。gydF4y2Ba

在我们的研究中,小道介导细胞凋亡与只在病毒性肝炎肝脂肪变性而表达TRAIL诱导的细胞凋亡和细胞凋亡蛋白酶8饮酒后动物的活动。这些结果表明,介导细胞凋亡和脂肪变性可能被额外的独立调节细胞因子释放后在病毒感染和酒精的摄入量。已经表明CD40接触触发人类肝细胞和细胞凋亡可能放大Fas依赖肝细胞凋亡在肝脏炎性疾病。gydF4y2Ba^40gydF4y2Ba此外,CD40结扎可以诱导功能的Fas配体的表达,小道,TNF-α癌细胞,gydF4y2Ba^41gydF4y2Ba表明CD40修改信号的一个重要的角色在受体介导的细胞凋亡。似乎可能CD40订婚也参与我们的动物模型和CD40小道介导细胞凋亡和脂肪变性的贡献应该进行进一步的研究。gydF4y2Ba

我们的研究结果表明,肝脂肪变性的轨迹是一个新的中介在病毒性肝炎和酒精的摄入量。由于我们的研究中,肝毒性与小径在临床试验中被认为是病毒性肝炎患者,酒精性肝病或其他肝脏疾病可能在肝细胞激活跟踪灵敏度。在这方面,重要的是要注意,即使是短时间饮酒足以增加肝细胞的敏感性调节脂肪变性在我们的实验。然而,在我们两小道介导脂肪变性动物模型,应用中和anti-TRAIL抗体能够抑制肝脏脂肪变性。因此我们的研究结果还表明,除了TNF-α,痕迹可能是一个新的有吸引力的治疗目标,抑制肝脂肪变性。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

研究是德意志Forschungsgemeinschaft的赠款支持(KU 1213 / 3 - 1)和德意志Krebshilfe (10 - 2078 ku2)。gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

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Adinolfi勒gydF4y2Ba,Gambardella M, Andreana,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba脂肪变性加速慢性丙型肝炎患者的肝损伤的发展和与特定的HCV基因型和内脏肥胖。gydF4y2Ba肝脏病学gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba33gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1358年gydF4y2Ba-64年。gydF4y2Ba

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Serfaty LgydF4y2Ba,Poujol-Robert Carbonell N,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba脂肪变性和酒精摄入量之间的交互效应在慢性丙型肝炎肝纤维化进展。gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1807年gydF4y2Ba-12年。gydF4y2Ba

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Castera LgydF4y2Ba,Hezode C, Roudot-Thoraval F,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba脂肪变性恶化是一个独立的因素治疗慢性丙型肝炎患者的肝纤维化进展,成对的肝脏活检。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba52gydF4y2Ba:gydF4y2Ba288年gydF4y2Ba-92年。gydF4y2Ba

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哈里森SAgydF4y2Ba朗KA, Kadakia年代,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba非酒精性脂肪肝炎:我们知道在新的千禧年。gydF4y2Ba是杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba97年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2714年gydF4y2Ba-24年。gydF4y2Ba

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Mulhall英国石油公司gydF4y2BaOng JP, Younossi ZM评选。非酒精脂肪肝:概述。gydF4y2BaJ杂志gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1136年gydF4y2Ba-43年。gydF4y2Ba

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Pessayre DgydF4y2BaMansouri, Fromenty b非酒精性脂肪变性和肝病。诉线粒体功能障碍的肝病。gydF4y2Ba是杂志Gastrointest肝杂志吗gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba282年gydF4y2Ba:gydF4y2BaG193gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba

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费尔德斯坦AEgydF4y2Ba,Canbay Angulo P,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肝细胞凋亡和fas表达是人类非酒精性肝病的突出特征。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba125年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba437年gydF4y2Ba-43年。gydF4y2Ba

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查克HgydF4y2Ba米勒再保险,Ariail K,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba杀肿瘤的活性肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体体内。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba5gydF4y2Ba:gydF4y2Ba157年gydF4y2Ba-63年。gydF4y2Ba

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德系一个gydF4y2BaPai RC,方,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba安全性和抗肿瘤活性的重组可溶性Apo2配体。gydF4y2Ba中国投资gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba104年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba155年gydF4y2Ba-62年。gydF4y2Ba

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Mundt BgydF4y2Ba,Kuhnel F,正德尔L,gydF4y2Baet al。gydF4y2BaTRAIL及其受体参与病毒性肝炎。gydF4y2Ba美国实验生物学学会联合会JgydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba17gydF4y2Ba:gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba

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Higuchi HgydF4y2BaBronk科幻,Taniai M,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba胆汁淤积增加肿瘤坏死factor-related apoptotis-inducing配体(TRAIL) r2 / DR5表达和糖分会让肝脏TRAIL-mediated细胞毒性。gydF4y2BaJ杂志ExpgydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba303年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba461年gydF4y2Ba7所示。gydF4y2Ba

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Higuchi HgydF4y2BaYoon JH, Grambihler,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba胆汁酸刺激cFLIP磷酸化增强TRAIL-mediated细胞凋亡。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba278年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba454年gydF4y2Ba-61年。gydF4y2Ba

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Higuchi HgydF4y2Ba,Grambihler Canbay,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba胆汁酸调控死亡受体5 / TRAIL-receptor 2表达通过c-Jun n端kinase-dependent涉及Sp1的途径。gydF4y2BaJ临床生物化学gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba279年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba51gydF4y2Ba-60年。gydF4y2Ba

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郑SJgydF4y2Ba王,P, Tsabary G,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba跟踪的关键角色在肝细胞死亡和肝脏炎症。gydF4y2Ba中国投资gydF4y2Ba2004年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba113年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba58gydF4y2Ba-64年。gydF4y2Ba

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Chaudhary点gydF4y2Ba,Eby M,茉莉花,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba死亡受体5 TNFR家族的新成员,DR4诱导FADD-dependent细胞凋亡和激活NF-kappaB通路。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba821年gydF4y2Ba-30年。gydF4y2Ba

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施耐德PgydF4y2Ba,Thome M,伯恩斯K,gydF4y2Baet al。gydF4y2BaTRAIL受体1 (DR4)和2 (DR5)信号FADD-dependent凋亡和激活NF-kappaB。gydF4y2Ba免疫力gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba831年gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba

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卡琳米gydF4y2Ba林,a NF-kappaB生与死在十字路口。gydF4y2BaNat ImmunolgydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba3gydF4y2Ba:gydF4y2Ba221年gydF4y2Ba7所示。gydF4y2Ba

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Kumar DgydF4y2Ba,法雷尔GC, Fung C,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba丙型肝炎病毒基因型3是肝细胞细胞病变:肝脂肪变性的逆转后持续治疗的反应。gydF4y2Ba肝脏病学gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba36gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1266年gydF4y2Ba-72年。gydF4y2Ba

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Perlemuter GgydF4y2Ba,Sabile Letteron P,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba丙型肝炎病毒核心蛋白抑制微粒体甘油三酸酯转运蛋白活性和极低密度脂蛋白分泌:viral-related脂肪变性的典范。gydF4y2Ba美国实验生物学学会联合会JgydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba16gydF4y2Ba:gydF4y2Ba185年gydF4y2Ba-94年。gydF4y2Ba

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阴米gydF4y2Ba医学博士,惠勒河野H,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba重要作用的肿瘤坏死因子α在饮酒导致的肝损伤小鼠。gydF4y2Ba胃肠病学gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba117年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba942年gydF4y2Ba-52年。gydF4y2Ba

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格GSgydF4y2BaPeraldi P Budavari,gydF4y2Baet al。gydF4y2BaIRS-1-mediated抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活动在tnf -和obesity-induced胰岛素抵抗。gydF4y2Ba科学gydF4y2Ba1996年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba271年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba665年gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba

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Uysal KTgydF4y2BaWiesbrock SM,马里诺瓦gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba保护obesity-induced胰岛素抵抗小鼠缺乏tnf的功能。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba389年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba610年gydF4y2Ba-14年。gydF4y2Ba

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林赫兹gydF4y2Ba杨平方,Chuckaree C,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba二甲双胍逆转脂肪肝在肥胖,leptin-deficient老鼠。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:gydF4y2Ba998年gydF4y2Ba-1003年。gydF4y2Ba

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Leverkus米gydF4y2Ba,诺伊曼M, Mengling T,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba调控肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体的敏感性在初级和人类角质细胞转化。gydF4y2Ba癌症ResgydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba60gydF4y2Ba:gydF4y2Ba553年gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba

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乔米gydF4y2Ba金正日TH, Seol DW,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba在正常的人类肝细胞凋亡诱导肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba6gydF4y2Ba:gydF4y2Ba564年gydF4y2Ba7所示。gydF4y2Ba

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尼奇RgydF4y2BaBechmann我Deisz RA,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba人类大脑细胞死亡引起tumour-necrosis-factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)。gydF4y2Ba《柳叶刀》gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba356年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba827年gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba

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劳伦斯DgydF4y2Ba,Shahrokh Z, masters年代,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba微分肝细胞毒性的重组Apo2L /跟踪版本。gydF4y2BaNat地中海gydF4y2Ba2001年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba7gydF4y2Ba:gydF4y2Ba383年gydF4y2Ba5。gydF4y2Ba

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Lamhamedi-Cherradi SEgydF4y2Ba郑SJ Maguschak KA,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba有缺陷的胸腺细胞凋亡和加速自身免疫性疾病(- / -)小鼠。gydF4y2BaNat ImmunolgydF4y2Ba2003年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba4gydF4y2Ba:gydF4y2Ba255年gydF4y2Ba-60年。gydF4y2Ba

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马里安尼SMgydF4y2Ba,Krammer说博士的表面表达TRAIL / Apo-2配体激活小鼠T细胞和B细胞。gydF4y2Ba欧元J ImmunolgydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba28gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1492年gydF4y2Ba8。gydF4y2Ba

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Zamai LgydF4y2Ba班纳特,Ahmad M,即时通讯,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba自然杀伤(NK)细胞介导细胞毒性:微分使用痕迹和Fas配体由未成熟和成熟的主要人类NK细胞。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba1998年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba188年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2375年gydF4y2Ba-80年。gydF4y2Ba

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口腔外科医生NAgydF4y2BaMaliszewski CR,斯库利K,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba人类通过肿瘤坏死factor-related树突细胞调节细胞凋亡凋亡诱导配体(TRAIL)。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba190年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1155年gydF4y2Ba-64年。gydF4y2Ba

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格里菲斯TSgydF4y2Ba,老威利,顾宾MZ,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba通过细胞因子肿瘤坏死factor-related Monocyte-mediated杀肿瘤的活动,。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba189年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba1343年gydF4y2Ba-54年。gydF4y2Ba

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杨平方gydF4y2Ba林,赫兹,莱茵医学博士gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba肥胖增加了对内毒素肝损伤的敏感性:对肝病的发病机制的影响。gydF4y2Ba《美国国家科学院刊年代gydF4y2Ba1997年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba94年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba2557年gydF4y2Ba-62年。gydF4y2Ba

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Chikano年代gydF4y2Ba泽田师傅K, T shinmoyama教授,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba地震和白介素诱导小鼠的肠道炎症和脂肪肝IFN-gamma依赖的方式。gydF4y2Ba肠道gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba47gydF4y2Ba:gydF4y2Ba779年gydF4y2Ba-86年。gydF4y2Ba

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武田KgydF4y2Ba史密斯MJ, Cretney E,gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba关键作用的肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体的免疫监视对肿瘤的发展。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba2002年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba195年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba161年gydF4y2Ba9。gydF4y2Ba

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承受SCgydF4y2BaRandhawa年代,Eliopoulos AG)gydF4y2Baet al。gydF4y2BaCD40通过感应激活人工培养的肝细胞发生凋亡的细胞表面fas配体表达和放大fas-mediated肝细胞死亡在同种异体移植物排斥。gydF4y2BaJ Exp地中海gydF4y2Ba1999年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba189年gydF4y2Ba:gydF4y2Ba441年gydF4y2Ba6。gydF4y2Ba

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Eliopoulos AG)gydF4y2Ba诺克斯,戴维斯C, PG,gydF4y2Baet al。gydF4y2BaCD40癌通过激活细胞发生凋亡的细胞毒性肿瘤坏死因子超家族的配体。gydF4y2Ba摩尔细胞生物gydF4y2Ba2000年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba:gydF4y2Ba5503年gydF4y2Ba-15年。gydF4y2Ba

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脚注gydF4y2Ba

↵gydF4y2Ba*gydF4y2BaB Mundt和T Wirth的贡献同样这工作和应被视为第一作者gydF4y2Ba
利益冲突:没有宣布。gydF4y2Ba

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