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背景:治疗慢性丙型肝炎干扰素(IFN) -α和利巴韦林haematotoxic效果。我们评估的影响四个不同干扰素/ IFN-ribavirin造血作用的治疗方案。
方法:造血作用于133年研究了慢性丙型肝炎患者仅接受IFN-α2b (A组)或结合利巴韦林(B组),聚乙二醇IFN-α2a (C组),或聚乙二醇IFN-α2b (D组)与利巴韦林。
结果:星期4,血红蛋白水平在所有接受联合治疗组降低。单药治疗组,8周后血红蛋白略有下降。在治疗组,血红蛋白仍减少。在所有患者中,白细胞(同时血细胞)减少4周后,治疗期间保持在低位。血小板(外围血小板(PPC))是减少所有组4周后仍低于基线水平在A组治疗期间,C和D而在B组PPC恢复早期,在第16周的治疗达到基线水平。与此同时减少血红蛋白和PPC,促红细胞生成素增加在所有组接受组合治疗和促血小板生成素组。聚乙二醇IFN-α2a患者和那些得到聚乙二醇IFN-α2b联合治疗只是leucopoiesis不同,而红细胞和血小板生成具有可比性。
结论:IFN-α基础治疗与减少在所有三个造血的血统,不管使用何种类型的疗法。较强的抑制效果的聚乙二醇IFN-α2a leucopoiesis可能由于剂量效应。总的来说,内生造血生长因子的浓度增加,但仅能部分缓解haematotoxicity。潜在的使用外源性造血生长因子及其影响病毒学反应需要探索。
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- IFN-α,干扰素α
- 各类单体,利巴韦林
- 白细胞,白血细胞计数
- PPC,外围血小板计数
- EPO(促红细胞生成素)促红细胞生成素
- 传真照片,促血小板生成素
- TIW,每周3次
- BW,体重
- 方差分析、重复测量方差分析
- pegIFN,聚乙二醇干扰素
- SOCS-1,抑制细胞因子信号的1
- haematotoxicity
- 贫血
- 血小板减少症
- 白细胞减少
- 生长因子
- 干扰素α
- 丙型肝炎
来自Altmetric.com的统计
- 丙肝病毒、丙型肝炎病毒
- IFN-α,干扰素α
- 各类单体,利巴韦林
- 白细胞,白血细胞计数
- PPC,外围血小板计数
- EPO(促红细胞生成素)促红细胞生成素
- 传真照片,促血小板生成素
- TIW,每周3次
- BW,体重
- 方差分析、重复测量方差分析
- pegIFN,聚乙二醇干扰素
- SOCS-1,抑制细胞因子信号的1
慢性丙型肝炎肝硬化的主要原因,最后阶段肝脏疾病和肝细胞癌。1 -3目前治疗慢性丙型肝炎的首选是联合治疗干扰素α(IFN-α)和利巴韦林(各类单体)。4,5不幸的是,这两种药物有明显的血液学的毒性作用。6 -8
对许多细胞类型IFN-α施加抗增殖的影响。这些属性用于治疗慢性骨髓和淋巴增殖性疾病9日,10但也占一些不良影响,如血小板减少、白细胞减少,可能会干扰完整的成功的临床应用剂量IFN-α在慢性丙型肝炎患者。9日,11
干扰素诱导血小板减少和白细胞减少是常见而贫血与利巴韦林联合治疗的后遗症。4,5,8日,12日,13血小板减少症是温和的在大多数情况下,总计外围血小板减少10 - 50%的但是,严重时,可导致出血并发症14日,15和停止干扰素治疗。16绝对中性粒细胞和淋巴细胞计数通常减少30 - 50%的基线值在干扰素治疗,但这通常不是与感染有关。17日,18
在干扰素治疗的主要机制导致血球减少似乎被IFN-α骨髓抑制。19 -21这种抑制作用可以观察到所有血统的多能祖细胞。19日,20.免疫介导的血液学的毒性21和毛细管封存的血小板和白细胞22已经被提议作为额外的原因在干扰素治疗严重的血小板减少和白细胞减少。
利巴韦林治疗会导致不同程度的贫血,可能通过溶血。12日,13日,23停止干扰素治疗通常会导致赔偿的一个正常的血细胞计数在几周内完成。5,8剂量减少可以改善血液学的毒性,但携带治疗反应不佳的风险。24
制定治疗策略以提高坚持干扰素/各类单体治疗,我们研究干扰素单一疗法的长期影响和三种不同干扰素/各类单体治疗方案的微粒元素血液、血栓形成和生长因子和红细胞生成对慢性丙型肝炎抗病毒治疗的病人。
材料和方法
病人
总共有133慢性丙型肝炎患者参与六个前瞻性试验(表1)与传统IFN-α2b (IntronA;Aesca-Schering犁、Traiskirchen、奥地利),聚乙二醇IFN-α2a派罗欣;罗氏,维也纳,奥地利),或聚乙二醇IFN-α2b PegIntron;先灵葆雅,进军美国新泽西州)单独或结合利巴韦林(Rebetol;Aesca-Schering犁、Traiskirchen、奥地利)进行了研究。病人特征如表2所示。
协议符合1975年赫尔辛基宣言的道德准则的最新形式,机构审查委员会批准的维也纳大学医学院。通知书面同意之前从每个病人获得进入学习。
血液测量的参数得到0天(干扰素治疗前),在周4、8、12、16、20、24(所有组),36(组A、B和C), 48 (C组)后开始干扰素治疗。所有患者随访1和6个月结束后的干扰素治疗。
测量
丙型肝炎病毒载量是由Cobas Amplicor丙肝病毒监控版本2.0(罗氏诊断,Branchburg,新泽西,美国)。
凝血酶原时间测定参考样本占的比例在批试剂之间的绝对值(秒)(“Normotest”;正常范围75 - 120%),已被证明是最可靠的全球凝固在肝脏疾病的考验。30.
房产申诉专员署酶联免疫吸附测定和促红细胞生成素酶联免疫吸附测定
血清促血小板生成素(TPO)和促红细胞生成素(EPO)是衡量使用Quantikine人类传真照片和促红细胞生成素酶联免疫吸附测定(ELISA);研发系统,阿宾顿、英国)。化验都执行根据制造商的指示,如前所述。8日,31日
统计分析
统计分析是使用Windows v.5.1 STATISTICA执行(德国汉堡Statsoft Inc .)。的Wilcoxon配对测试是用于在病人比较pre-IFN治疗期间价值观和个人时间点治疗。不同的患者群体之间的差异进行分析使用Mann-Whitney U测试。被认为具有统计显著性p值< 0.05。
结果
红细胞生成在干扰素治疗
IFN-α治疗4周后,患者组的血红蛋白含量降低了接收联合治疗(值中位数:B组,10%;C组,20%;D组,13%;p < 0.001),而不是在接受单药治疗的病人。8周后,血红蛋白水平略有减少接受单药治疗的患者(A组,5%;p < 0.05)(图1,表3)。在接下来的几周的治疗血红蛋白水平仍低于基线组,最大降低5%,a组在12周,20日,20周后16%,B组,22%在48周的时候C组,在D组和19%周16和20(图1,表3)。在第一个24周的治疗(治疗持续时间在D组)、血红蛋白水平低于11 g / dl发生在15%,38%,46%,和44%的患者组a, B, C和D,分别为(a组vC组,A组vD组,p < 0.05;A组vB组,B组vC组,B组vD组、C组vD组、NS)和血红蛋白下降低于10 g / dl在B组6%的患者中,发现了在C组的29%,和15% D组(B组)vC组,p < 0.05;B组vD组、C组vD组(NS)。
红细胞生成。血红蛋白水平(A),红细胞生成素水平(B),和网织红细胞计数(C)(周0)之前,在(星期4到治疗(测试结束)后(4 p和每周24 p)与传统干扰素α治疗(IFN-α)(A组),结合利巴韦林(B组),聚乙二醇IFN-α2a (C组),或聚乙二醇IFN-α2b结合利巴韦林(D组)。数据意味着(SEM)。
在六个病人在B组(19%),在C组15例(37%),在D组和10个病人(29%)减少利巴韦林剂量(B组vC组,B组vD组、C组vD组(NS)。两个病人在B组,11 C组患者,4名患者的D组收到不到80%的预定剂量的各类单体(B组vC组,p < 0.05;B组vD组、C组vD组(NS)。因此,B组患者获得平均99%的计划用量(1054(633 - 1200)1069毫克(800 - 1200)毫克),C组患者94%(1041(358 - 1200)1112毫克(800 - 1200)毫克),和病人在D组收到96%的预期剂量(980(508 - 1200)1024毫克(800 - 1200)毫克)在整个治疗期间。血红蛋白减少不低于8.5 g / dl病人。
治疗终止后,血红蛋白水平迅速增加,4周后回到基线在24周后A组和b组一组C和D,停药后血红蛋白水平也显著增加的治疗,但没有达到基线水平在研究期间(C组,4%;D组,3%低于基线治疗后24周)(图1,表3)。正如所料,血红蛋白水平的降低是更严重的患者接受联合治疗各类单体比仅接受IFN-α(A组vB组,A组vC组,A组vD组,p < 0.05)(图1)在任何一周的治疗。患者组B, C和D显示可比性降低血红蛋白水平的显著差异只有在治疗(B组的开始vC组,B组v在星期4,D组,p < 0.05 NS在任何其他周疗法;C组vD组,NS在任何一周的治疗;图1)。
促红细胞生成素的水平增加了9%的中位数在a组(p = 0.5), B组为119% (p < 0.001), C组(p < 0.0001), 385%和272% D组(p < 0.0001),周4(图1,表3)。在未来几周的治疗,EPO水平进一步增加接受联合治疗的患者(p < 0.001为任何一周的治疗),B组达到最大EPO水平第16周(平均增加520%,p < 0.001), C组在20周(平均增加543%,p < 0.0001), D组在24周(平均增加353%,p < 0.0001)。组接受组合治疗,EPO水平仍显著高于基线值在整个治疗。仅在A组,接收IFN-α,EPO水平显著增加治疗结束时(A组中位数增长,131%;在36周p < 0.05)。治疗停药后,促红细胞生成素后4周内回到基线水平组A和D和B组在24周,而在C组EPO水平仍然偏高的跟进(C组:65%以上基线在24周治疗结束后)(图1,表3)。
促红细胞生成素水平之间的不同接受联合治疗的病人或单一疗法(A组vB组,p < 0.05,治疗8周结束;A组vC组,A组vD组,p < 0.05为任何一周的治疗)除了在星期4,EPO水平的增加是类似的联合治疗的患者(B组vC组,B组v在星期4,D组,p < 0.05 NS在任何其他周疗法;C组vD组,NS在任何一周的治疗(图1)。
网织红细胞计数的测量骨髓红细胞祖细胞再生活动增加4周后,治疗组B, C, D(中位数B组,增加41%;C组,58%;D组,45%;p < 0.01)(图1,表3)。在C组患者中,网织红细胞计数减少4周后再次达到基线水平在24周的治疗,尽管不断降低血红蛋白水平和促红细胞生成素水平显著增加补偿,而在病人组B和D网织红细胞计数仍与基线相比升高值在整个治疗(B组,p < 0.001;D组,p < 0.05为任何一周的疗法)最多增长102%在第12周的星期4在D组,B组和45%网织红细胞计数组B和D回到基线在24周治疗结束后(图1,表3)。8周后开始,B组患者表现出更高水平的网织红细胞比C和D组(Mann-Whitney U测试:p < 0.05第八周直到疗法)(图1)。或者没有肝硬化患者没有红血球生成的不同响应干扰素单一或联合治疗(NS)。
在干扰素治疗血栓形成
在4周的治疗,外围血小板计数(PPC)减少所有组(A组平均下降,25%;B组,8%;C组,21%;D组,23%;所有组p < 0.05)(图2,表3),在B组,PPC第12周后再增加,达到基线值在第16周,仍然高于基线水平,直到结束治疗。在其他三组,PPC仍在治疗,减少34%的最低点在a组在第16周,8周后C组的36%,和24% D组在12周。血小板恢复到基线水平的治疗停药后4周内这些团体(图2,表3)。组间可比性PPC的下降是A, C和D (Mann-Whitney U测试:在NS治疗),和B和D组(B组v20周后D组,p < 0.05, NS治疗其他星期)。B组患者显示PPC含量显著高于组A和C(集团v周4 B组,p < 0.05;C组vB组,p < 0.05,治疗8周后结束)(图2)。
血栓形成。血小板(A)和促血小板生成素(B)的水平(周0)之前,在(星期4到治疗(测试结束)后(4 p和每周24 p)与传统干扰素α治疗(IFN-α)(A组),结合利巴韦林(B组),聚乙二醇IFN-α2a (C组),或聚乙二醇IFN-α2b结合利巴韦林(D组)。数据意味着(SEM)。
治疗4周后,促血小板生成素(TPO)水平增加了平均为32%,2%,49%,48%,a组(p < 0.001), B组(p < 0.05), C组(p < 0.0001), D组(p < 0.001),分别为(图2,表3)。在未来几周的治疗,TPO水平在所有组进一步增加,达到最高水平的治疗(a组平均增加58%,p < 0.05;B组,82%,p < 0.0001;C组,194%,p < 0.0001;D组,117%,p < 0.0001)。在所有组TPO水平仍然高企在任何一周的治疗治疗(p < 0.05)。治疗停药后,传真照片后4周内回到基线水平在24周内A组和B组,在组C和D TPO水平仍然高的跟进(C组,43%;D组,47%以上基线在24周治疗结束后)(图2,表3),尽管血小板计数恢复正常。在基线和星期4,在A组患者TPO水平高于C组(p < 0.05)。后来,在整个治疗期间,所有四组间可比性TPO水平(Mann-Whitney U测试,NS)(图2)。在A组,PPC较低的患者相比,肝硬化患者没有肝硬化(Mann-Whitney U测试:p < 0.05为0至24周),但TPO水平没有差异。在B组患者中,C, D,干扰素对血栓形成的影响那些有或没有肝硬化之间的可比性。
白细胞计数在干扰素治疗
白细胞计数(WBC)是减少所有组经过4周的治疗(平均减少在A组中,26%;B组,31%;D组C组,50%,44%;A组p < 0.05, p < 0.0001组B, C, D)和仍在减少治疗(A组,p < 0.05;组B, C, D, p < 0.0001为任何一周的治疗),最大下降37%在结束时,治疗组,B组为39%在第16周,55% C组在治疗结束时,在第12周的,D组为52%。治疗终止后,白细胞回到基线在24周各治疗组(图3、表3)。减少白细胞水平更严重的病人比那些在C组,B和D (A组vC组和B组vC组,p < 0.01在任何一周的治疗;C组v在周4 D组,p < 0.05, 8日,治疗和结束),和在病人相比,D组与A组(A组vD组,p < 0.01在星期4星期20)。患者在A和B组和组B和D显示可比性降低白细胞水平(A组vB组,p < 0.05在8 - 12周,在任何其他周NS治疗;B组v在上周20 D组,p < 0.05, NS在任何其他治疗周)(图3)。
Leucopoiesis。白细胞计数(A),中性粒细胞计数(B),和淋巴细胞计数(C)(周0)之前,在(星期4到治疗(测试结束)后(4 p和每周24 p)与传统干扰素α治疗(IFN-α)(A组),结合利巴韦林(B组),聚乙二醇IFN-α2a (C组),或聚乙二醇IFN-α2b结合利巴韦林(D组)。数据意味着(SEM)。
白细胞的减少中性粒细胞和淋巴细胞的影响。在4周的治疗,两种细胞类型减少联合治疗的患者(中位数在B组中性粒细胞减少,40%;C组,56%;D组,55%;淋巴细胞,B组,14%;C组,35%;D组,27%;p < 0.0001)。患者的中性粒细胞和淋巴细胞减少组只有边际(中等中性粒细胞下降22%,淋巴细胞9%;Wilcoxon配对测试、NS)(图3)。在联合治疗患者中性粒细胞和淋巴细胞在治疗仍减少。 Groups B, C, and D reached the nadir of neutrophil count at week 8 (median decrease in group B, 40%; group C, 55%; group D, 49%) while lymphocytes continued to decrease and reached their nadir at week 16 in group D and at the end of treatment in groups B and C (median decrease in group B, 53%; group C, 62%; group D, 50%) (fig 3). After the end of treatment, neutrophil counts returned to baseline levels within four weeks in group D and within 24 weeks in groups B and C. Lymphocyte counts returned to baseline levels within 24 weeks after the end of treatment in groups B and D but remained below baseline levels in patients in group C at the end of follow up (median 12% below baseline at week 24 after therapy) (fig 3). However, the increase in lymphocyte counts in group C from the end of treatment until the end of follow up was significantly higher than in the other groups (median increase in group A, 32%; group B, 80%; group C, 128%; group D, 72%; p<0.05)
组间可比性降低中性粒细胞计数是A, B和D,显示显著差异只有在治疗(A组的开始vB组,A组vD组,p < 0.05为周4和8 NS治疗其他星期;B组vD组,NS任何一周的治疗)。与组A, B, C组和D,中性粒细胞计数较低(A组在整个治疗vC组,B组vC组、C组vD组,p < 0.01为任何一周的疗法)(图3)。组间可比性降低淋巴细胞计数是A, B和D (A组vB组,A组vD组,p < 0.05第16周的治疗,在任何其他NS一周的治疗;B组vD组,NS任何一周的治疗),但显著低于C组比组,B和D (A组vC组,p < 0.05在任何一周的治疗;B组vC组,p < 0.05在第16周直到最后的治疗;C组vD组,p < 0.05,星期4,星期24日最后的治疗,NS在任何其他治疗周)(图3)。干扰素治疗并不影响leucopoiesis不同肝硬化患者相比之下,那些没有肝硬化(NS)。
讨论
政府的标准或聚乙二醇IFN-α单独或结合利巴韦林导致明显降低血液系统在所有三个血统,不能完全抵消了内生造血生长因子的生产。8日,16日,32机制负责血球减少诱导干扰素治疗期间详细研究了体外。直接抑制骨髓祖细胞增殖的似乎是主导因素。19日,20.33在这项研究中四种治疗方案对造血作用的影响是不同的。血红蛋白含量显著减少仅在患者接受与利巴韦林联合治疗,积累在红细胞,导致红细胞改变膜与erythrophagocytic没有血管的破坏和溶血。7,23
虽然网织红细胞在所有接受联合治疗组显著增加,增幅不足克服干扰素和利巴韦林联合治疗的影响,尽管明显促红细胞生成素水平升高。这证实了IFN-α在红色的祖细胞增殖的抑制作用。10日,19日,20.长期代理干扰素似乎发挥更显著的抑制效应,尽管不那么明显的贫血和网织红细胞显著高于类似EPO水平与传统干扰素和利巴韦林治疗的患者(B组)相比,C和d组的患者得到聚乙二醇干扰素,血红蛋白水平并没有回到基线的研究期间在B组的血红蛋白值达到基线结束后24周治疗。
可能是最有趣的副作用临床相关的问题是不同的方案需要剂量治疗期间修改等直接影响临床结果的持续病毒应答。尽管这项研究显然没有能力回答这个问题,有一些线索,需要追求在较大的分析:尽管没有直接的差异两个聚乙二醇干扰素可以证明关于血红蛋白水平下降,利巴韦林剂量减少,或病人不到80%的预定剂量,那里更多病人40 kDa-PegIFN-α2a (C组)有一个血红蛋白水平< 10 g / dl和接受< 80%的预定剂量与常规干扰素和利巴韦林组(B组),B组之间没有差异,D组观察这些参数。
在所有治疗组增加内源性生理EPO无法抵消干扰素的副作用/各类单体。纠正贫血会导致更好的坚持联合治疗,这可能导致持续病毒学应答率提高。潜在的策略包括抗病毒药物治疗不会引起明显的溶血,如levovirin viramidine或支持造血的生长因子。最近的数据表明,superphysiological剂量重组促红细胞生成素治疗可以积极地影响红细胞生成,通过纠正贫血,从而允许维护病人的利巴韦林的剂量。34 -38
PPC显著降低在所有组治疗后4周。TPO水平的显著增加并联血小板的减少表明真正的血小板数量减少,因为传真照片产生以恒定速率和监管通过间隙c-mpl血小板受体和巨核细胞。39岁,40PPC的减少IFN-α是由于减少生产通过抑制血小板的巨核细胞在骨髓祖细胞增殖和分化,9日,10日,20.正如先前所显示的。中位数增加TPO水平(48 - 117%)没有高达一个期望,考虑到TPO水平指数增加血小板计数下降,41而且似乎证实先前发现的钝化传真照片反应在干扰素治疗血小板减少症。32
增加血清TPO水平无力充分抵消减少血小板的生产也可以解释为诱导的抑制细胞因子信号1(由IFN-αSOCS-1)。9日,42不管底层机制,增加内源性传真照片不足以抵消治疗组的影响,C和d与利巴韦林联合治疗不导致PPC进一步减少,如前所述,5甚至ppc后增加一个初始下降患者接受标准干扰素联合利巴韦林(B组)。该机制似乎是传真照片和促红细胞生成素水平升高的巨核细胞的祖细胞增殖。43岁的44促红细胞生成素水平明显高于与利巴韦林联合治疗期间与干扰素单一疗法,因为刺激引起的溶血性贫血。45然而,在患者接受聚乙二醇干扰素和利巴韦林,高传真照片的联合效应和血清EPO水平无法克服pegIFN在血栓形成的抑制作用。这可能是由于强和持续抑制聚乙二醇干扰素对祖细胞增殖的影响与标准干扰素。如图所示为红细胞生成,聚乙二醇IFN-α2a似乎施加一个稍微更强的抑制与聚乙二醇IFN-α2b相比对血栓形成的影响。
两组治疗长期代理干扰素没有关于他们的PPC水平差异但却不同与传统的干扰素和利巴韦林组b .白细胞减少,仍低于基线水平在整个治疗期间所有组的白细胞减少(图3)。单药治疗组只有边际。都聚乙二醇干扰素产生了更强的抑制影响leucopoiesis与与传统干扰素单一疗法相比,但只与B组相比,C组显示大幅升值抑制白细胞。两个peg-IFNs直接比较时,患者IFN-α2a显示低白细胞计数在周4和8,最后的治疗。
中性粒细胞和淋巴细胞计数是唯一参数与清楚两种干扰素制剂之间的统计上的显著差异。在整个治疗期间,患者在C组明显降低的患者相比,中性粒细胞在d组淋巴细胞计数两组之间的差异只能在星期4,治疗结束时,在跟进。在治疗结束时的差异可以解释为这些团体之间的差异在治疗期间,白细胞和淋巴细胞数量的差异开始治疗和中性粒细胞计数在整个治疗期间可以归因于不同的药理特性。是否这是由于不同的生物属性修改干扰素分子或效果的剂量累积40 kDa-PegIFN-α2a相比12 kDa-PegIFN-α2b不能确定,。事实上,尽管类似抗病毒活动有一个清楚的区别leucopoiesis和类似的趋势在红细胞生成和血栓形成的12 kDa-PegIFN-α2b仍然没有提供清楚机械的区别,而是主张支持至少一些这些药物之间生理上的差异。
另一个有趣的事实是,只有在C组患者淋巴细胞没有恢复到基线水平的研究。最有可能可以解释为更长时间的治疗组。pegIFN-α2a不可逆效应不太可能在C组患者显示最高的增加淋巴细胞计数结束治疗,直到最后的跟进,以及淋巴细胞数量在正常范围内的研究期间的临床相关性这一观点是有问题的。
总的说来,血液学的毒性作用与干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗发生与内源性生长因子水平显著增加促红细胞生成素和传真照片。然而,这些显著的增加仍不足以抵消副作用在某种程度上,让所有的病人接受全剂量抗病毒治疗。
有证据表明,患者血液学的毒性标志将受益于治疗superphysiological特定造血生长因子的剂量,7,35岁,38岁的46 -48使他们能够接受完整的剂量联合治疗。这是否可以最终提高持续病毒学应答率仍有待于前瞻性随机试验。这些试验应该提供这个重要问题的答案是否昂贵的生长因子治疗除了充分剂量抗病毒疗法将会变成一个大家公认的和有价值的替代剂量降低抗病毒治疗。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。