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文摘
男性患者门脉高压,门静脉血栓形成,自发性脾肾分流形成、脑病,认为post-hepatitis B肝硬化。他的病情恶化,需要肝移植。外植体的肝、结节状再生与明显增生血管病变在门户小静脉和小动脉被发现而不是古典肝硬化。两年移植后他发展双边缺血性坏死股骨头。三个障碍(门静脉血栓形成、结节状再生增生和臀部缺血性坏死)似乎是由于hyperhomocyteinaemia引起的一种常见的血管病变。他携带遗传研究表明,突变的基因编码methylenetetrahydrofolate还原酶的形成。用叶酸治疗结合吡哆醇(维生素B6)和维生素B12(维生素B12)正常血清同型半胱氨酸的水平。
- 半胱氨酸
- 结节状再生增生
- 门静脉血栓形成
- 无血管的臀部坏死
- 门脉高压
- 骨量减少
来自Altmetric.com的统计
肝脏结节状再生增生的特点是弥漫性的存在,而小再生结节没有纤维化。它被认为造成阻塞的门户肝动脉和小静脉的分支,继发于内皮细胞损伤。1 -3它与系统性和血管性疾病如系统性红斑狼疮erythematodes、进行性系统性硬化症、干燥综合征、结节性多动脉炎、类风湿性关节炎、1,2,4,5与凝血障碍,如抗磷脂抗体抗体及严重性anticardiolipin或因子V莱顿突变。4,6,7协会与骨髓增生和淋巴组织障碍也被描述。
我们描述一个病人结节状再生肝、门静脉血栓形成的增生,最终需要肝移植。其次是双边股骨头坏死的股骨。在寻找凝血障碍,证明这个病人hyperhomocysteinaemia中间等级。进一步研究证明,他是一个杂合子methylenetetrahydrofolate还原酶基因C677T突变。据我们所知这是第一次报告的结节状再生增生与hyperhomocysteinaemia有关。
病例报告
一名51岁男子与轻度牛皮癣,他从未收到任何可能引起门脉高压的药物治疗,是评价可能的肝移植。他最初出现在血液学临床怀疑脊髓发育不良,因为明显的脾肿大和隐色,血小板减少症(表1)。进一步的调查建立了存在的萎缩性肝右叶(片段4和5的萎缩)和hypertropic尾状,肝左叶,门静脉血栓形成和自发性脾肾分流。他明显食管静脉曲张静脉曲张的20.6毫米汞柱的压力和肝门静脉压力梯度的25毫米汞柱,轻微的脑病(氨水平高于80μM;正常的值< 50μM)和骨量减少。他被认为有post-hepatitis B肝硬化是乙肝核心抗体阳性。
没有迹象表明吸收不良和组织transglutaminase-IgA抗体的浓度,腹腔疾病的血清标志物,为3.93 U /毫升,低于7 U /毫升的切断价值(创世纪,伊甸园研究公园,Littleport,剑桥郡,英国)。因为逐渐衰弱,骨量减少,脑病,他接受了肝移植与门静脉血栓切除术。移植的肝脏没有显示肝硬化但弥漫性结节状再生增生明显血管异常(图1),观察静脉硬化没有门静脉支流门户的最小影响大片而小厚壁静脉的迹象arterialisation被认为在其他大片一起几个动脉分支。然而其他门户,形成血栓,部分recanalised静脉被。在小门户领域Ductopenia在场。轻微炎性浸润在薄壁组织,以及大细胞发育异常。在肝门附近,形成血栓的中产大小观察动脉。
我们对移出肝脏的病理。(一)Haematoxylin-eosin肝段染色显示结节状态的实质,没有隔膜的存在。门管区(例如,左上角)显示动脉和胆管大约相同的大小而门静脉分支明显缩小,其壁肌。(B)更高的门户系统的放大图1:肝动脉的分支(一)合适的大小,而门静脉分支(V)缩小,增厚肌壁。(C)结节状态的实质是由于交变肥厚性和萎缩性区。箭头表示压缩萎缩性muralia。(D) Haematoxylin-eosin肝段染色显示ductopenic门户(P)。门静脉周的肝细胞的特点是胆盐停滞和含淤胆型马洛里的身体(箭头)。
他收到短疗程的低剂量甲基强的松龙(16毫克一周,紧随其后的是12毫克/天三周和8毫克/天锥形超过三个月),连同他克莫司和50毫克的咪唑硫嘌呤免疫抑制。他没有出现排斥反应,移植以来遭受了银屑病皮损。移植后两年,他抱怨严重双侧髋关节疼痛。X射线和磁共振成像记录双边无血管的臀部坏死,尽管他只收到了锥形剂量的皮质类固醇治疗四个月。他收到一个双边髋关节置换在两个操作设置。组织学证实了股骨头坏死。
他表示条件的集合,都表明血管病因学,我们为血栓形成倾向进行了一系列测试,并记录hyperhomocysteinaemia(30.5μM;正常范围7 - 15)。其他thrombophilic因素都在正常范围内(表1)。基因测试证实突变形成methylenetetrahydrofolate还原酶的基因编码。与叶酸治疗后1毫克,50毫克,吡哆醇氰钴胺素500μg /天,他从30.5μM血清同型半胱氨酸水平下降到平均10μM。
讨论
我们提出了一个病人,推测post-hepatitis B肝硬化门静脉血栓形成,接受肝移植的严重肝性脑病。移植的肝脏没有透露肝硬化,但再生增生结节。结节状再生肝的增生是一种罕见的疾病,通常(在59%的案例报告文学2)提出了气孔的门静脉高压及其后遗症。最普遍的扰动在肝脏的测试中增加碱性磷酸酶和伽马谷酰基转移酶水平(符合空间占据病变),但转氨酶也可能提高。少数病人有偏见的或有提高血清胆红素。这些发现在很大程度上是在病人临床而再生增生结节病人作为一个偶然的尸检发现有记录的临床和生化指标异常患病率低很多。这是假设符合结节状再生增生的最终表现的肝脏疾病与弥漫性结节性转换反映了进步程度的肝门户venopathy(终端门户小静脉闭塞),有或没有肝动脉疾病,这取决于潜在疾病。2肝门静脉venopathy,导致局部贫血在受影响地区的肝脏,是假设致病的机制,导致萎缩或细胞凋亡和代偿增生和结节形成未受影响的地区。3当门户小静脉的关键比例影响,门静脉高压。2
毫无疑问我们的病人血管异常,结合动脉和门户静脉壁增厚,血栓性现象,在几个大片和缺乏门户小静脉。动脉血栓形成的可能是负责胆道特性(ductopenia和胆盐瘀)胆管取决于动脉血液供应。他提出了门脉高压的临床治疗。结节状再生增生不是我们最初的诊断,因为他认为post-hepatitis B肝硬化时移植。这是由于肝脏穿刺活检和固有的缺点也被其他文献报道。2我们的病人也有肝性脑病,大概由于大型自发性脾肾分流,是脑病患者通常不观察结节状再生增生。
两年后移植股骨的双边股骨头坏死的诊断成立。股骨的头被描述的股骨头坏死患者肾移植后接受皮质类固醇治疗。8它可能与脉冲剂量的静脉注射甲基强的松龙的数量给急性排斥反应以及累积剂量。股骨头坏死的股骨头部牛皮癣患者也被描述接收局部皮质类固醇治疗。这不过与局部制剂可能应用,在延续课程,病变皮肤,从而促进全身吸收大量的类固醇。9我们的病人表现为股骨头坏死的股骨头两年后停止3个月锥形的糖皮质激素。因此,不太可能的类固醇是股骨头坏死的原因。文档的一个显著提高血浆同型半胱氨酸水平不过提供了一个看似不相关的疾病过程之间的潜在联系。
基因研究显示,他是677年C-T杂合的methylenetetrahydrofolate还原酶基因的突变。这导致替换在222位置的丙氨酸,缬氨酸还原酶。这个突变酶不耐热的,降低了酶活性。10还原酶活性下降导致增强的同型半胱氨酸水平,和更多的如果低叶酸状态存在5-methyltetrahydrofolate降低的形成。后者是remethylation co-substrate蛋氨酸的同型半胱氨酸(图2)。叶酸行为稳定不耐热的酶10和血清叶酸水平高于15.4 nM似乎抵消677 C-T突变的影响,提高还原酶的活动。11
同型半胱氨酸的代谢。减少methylenetetrahydrofolate还原酶(MTHFR)活动通常会导致减少methyltetrahydrofolate的形成,激活methioninesynthase催化转换的同型半胱氨酸和蛋氨酸。由于减少了MTHFR,同型半胱氨酸建立更如果转换胱硫醚的时间也减少了。维生素B6和B12代数余子式在几个酶反应。BHMT,甜菜碱homocysteinemethyl转移酶。
Hyperhomocysteinaemia已被确认为血管疾病的一个独立危险因素。12日,13它已被证明是与颈动脉狭窄有关,并预测冠状动脉疾病患者的死亡率。降低血浆同型半胱氨酸水平可以减缓血管成形术后冠状动脉再狭窄率。13Hyperhomocysteinaemia也被认可为静脉血栓形成的危险因素。12事件前血管阻塞,由于血浆同型半胱氨酸升高,血管内皮损伤和功能障碍。股骨头坏死的股骨头也被描述与hyperhomocysteinaemia协会。14此外,这个病人有严重的骨量减少。这最近也hyperhomocysteinaemia有关15尽管肝脏疾病本身可导致肝骨营养不良。
总之,我们的病人提供一个三位一体的标志和结节状再生肝内血管异常增生,门静脉血栓形成,和随后的股骨头坏死的股骨。这些血管现象引起血浆同型半胱氨酸的上下文中。据我们所知这是第一个结节状再生的增生与hyperhomocysteinaemia协会中描述。
确认
我们要感谢教授E Legius和G Mathijs测定基因的突变。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。