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家族性腺瘤息肉病(FAP)是两种描述形式的遗传性结直肠癌。死于这种综合症的主要原因是结直肠癌通常不可避免地发展的第五个十年的生活。筛选基因检测和内镜与预防性手术大大改善FAP患者的总生存期。然而,由医疗提供者并不那么透彻FAP死亡的第二大原因,十二指肠腺癌。本文将讨论临床病理的特点、管理和预防十二指肠肿瘤患者家族性腺瘤息肉病。
家族性腺瘤息肉病
FAP是一种常染色体显性遗传疾病引起的生殖系突变腺瘤息肉病杆菌(APC)基因。FAP的特点是发展的多个colorectum(⩾100)腺瘤。结直肠息肉病发展年龄15年50%和95%的患者年龄35年。一生患结肠(直肠)癌的风险几乎是100%如果病人不接受结肠切除术治疗。1
FAP患者还可以开发各种extraintestinal发现。这包括皮肤病变(脂肪瘤、纤维瘤和皮脂和表皮样囊肿),硬纤维瘤肿瘤、骨瘤,神秘radio-opaque下巴病变,牙齿畸形,先天性视网膜色素上皮细胞的肥大,鼻咽血管纤维瘤。此外,FAP病人患恶性肿瘤,如肝母细胞癌、胰腺癌、甲状腺、胆道、脑肿瘤。1
其他胃肠道症状常见FAP患者十二指肠腺瘤,和胃胃底腺腺瘤息肉。的担忧,十二指肠癌症死亡的第二大原因后,结直肠癌在这些个体。
流行病学的十二指肠息肉和癌症
colorectum后,十二指肠息肉发展的影响是第二个最常见的网站在FAP(图1)。2,3十二指肠腺瘤可以在30 - 70%的FAP患者2 -4和这些病变的终生风险接近100%。4,5
在的第二部分十二指肠息肉患者家族性腺瘤息肉病。
十二指肠/摘要腺癌是死亡的主要原因在FAP结肠直肠癌。6这些病人有100 - 330倍的风险更高十二指肠癌症与普通人群相比。7,8值得注意的是,十二指肠癌症是罕见的人群中,发病率为0.01 - -0.04%。9估计累积患十二指肠癌症的风险在FAP范围从4%年龄60岁年70年的10%。10日,11最近,一组潜在的五大国研究十二指肠癌的累积发生率为4.5%,57岁。十二指肠癌症发展的中值年龄是52岁(范围26-58)。4
上消化道息肉分布和类型
在十二指肠息肉可以找到,但第二和第三部分,摘要地区是最常受影响的网站。这种模式可能反映了胆汁酸十二指肠粘膜的接触,12这表明这些化合物在十二指肠癌形成的作用。13大多数息肉在胃十二指肠腺瘤而息肉通常是良性non-adenomatous胃底腺病变。然而,大约10%的胃息肉是腺瘤。3,12有趣的是,日本和韩国FAP患者胃癌的风险高出3 - 4倍与普通人群相比14日,15而在西方国家没有发现风险增加。8除了状瘤腔,扁平腺瘤可以在大约30%的十二指肠FAP病人和建议仔细跟进这些病变。16
GENOTYPE-PHENOTYPE十二指肠息肉病的相关性
FAP是生殖系突变的原因APC基因。的APC基因是肿瘤抑制基因与15个外显子,编码2843个氨基酸的蛋白质分子量309 kDa。三分之一的遗传突变发生在密码子1061年和1309年(图2)。1
的示意图表示腺瘤息肉病杆菌(APC)基因,包括15个外显子和2843密码子。三分之一的遗传突变发生在密码子1061年和1309年。突变的极端APC基因作为减毒家族性腺瘤息肉病。
几个genotype-phenotype相关性建立了FAP的结肠息肉病。密码子1250和1464密码子之间的突变与丰富的息肉病(> 5000结直肠息肉)和密码子1309年出现腺瘤早期发育(10年前)和结肠直肠癌(年龄< 35年)。17日,18突变的5′和3′极端APC基因导致减毒FAP,特点是oligopolyposis(少于100结直肠息肉)表示,后来开始结直肠癌发展(> 50岁)。1
十二指肠息肉病的严重程度之间的关系和突变APC基因不太好理解。综上所述,报道不一致(表1)。一项研究未能检测到相关站点之间的突变和十二指肠息肉病的严重程度。17在另一个严重十二指肠息肉病被发现患者的5′突变。19还有一些关联严重十二指肠疾病的中心部分基因的突变。20.然而,大多数的报告显示,突变的外显子15APC基因,特别是远端密码子1400年,引起严重十二指肠表现型。11日,18日,21 -27
上消化道ADENOMA-CARCINOMA序列
adenoma-carcinoma序列描述结直肠致癌作用的逐步进展正常肠粘膜异常地穴疫源地,腺瘤,最后浸润性癌(图3)。Wnt信号通路的激活,biallelic灭活APC突变或激活β-catenin突变,可以视为初始步骤。随后的肿瘤抑制基因的突变(例如,p53和SMAD4)和致癌基因(例如,k -)导致肿瘤进展的adenoma-carcinoma序列。28此外,重要的是细胞调控蛋白的表达改变。其中一个是环氧酶2 (cox - 2),这是越来越adenoma-carcinoma序列的连续表达阶段。29日,30.
adenoma-carcinoma序列。Wnt信号通路的激活,灭活的腺瘤息肉病杆菌(APC)突变或激活β-catenin突变,被视为adenoma-carcinoma序列的第一步。然后,额外的突变致癌基因(例如,k -)和肿瘤抑制基因(例如,p53和SMAD4)进一步推动进展adenoma-carcinoma序列。cox - 2,环氧酶2。
adenoma-carcinoma序列,为结直肠肿瘤发生首次发现,一直在观察患者十二指肠癌形成的设置FAP和零星的疾病。Spigelman和他的同事们31日发现一个强大的十二指肠腺瘤和十二指肠癌症之间的联系,表明绒毛组织学,中度或重度发育不良,出现四期十二指肠息肉与恶性变化有关。此外,十二指肠癌发展或接近的案例报告描述了腺瘤。32岁的33此外,Kashiwagi等指出p53超表达在25%的管状,tubulovillous /绒毛状腺瘤的72%,和100%的十二指肠癌,34和k -12密码子突变已发现十二指肠腺瘤和癌。35此外,SMAD4突变扮演一个角色在小鼠肠息肉发展。36最后,雷斯尼克和他的同事们37证明转化生长因子α(TGF-α)表达在十二指肠癌比大腺瘤,而表皮生长因子受体(egf - r)表达与十二指肠腺瘤发育不良的程度。这些研究表明,额外的分子改变驱动腺瘤转变成癌。
cox - 2是结直肠肿瘤进展的一个重要中介但是cox - 2的表达并没有被广泛研究十二指肠或上消化道腺瘤。Shirvani和他的同事们38发现本构cox - 2表达水平明显高于正常的十二指肠和食管和在食管的发育异常的组织。此外,这些调查表明cox - 2的表达在巴雷特食管酸或响应脉冲增加胆汁盐。cox - 2的表达也在升高胃癌症。39
十二指肠息肉病的分类
最有用的系统评价十二指肠息肉病的严重程度是由Spigelman和同事。这种分类描述了五个(0-IV)阶段。点积累的数量、大小、组织学和严重发育不良的息肉(表2)。I期显示轻微疾病而阶段iii iv意味着严重十二指肠息肉病(图4)。12大约70 - 80%的FAP患者阶段II或III期十二指肠疾病,和20 - 30% I期或四期疾病。12日,40估计累积四期十二指肠疾病的发病率是50%,70岁。4,41
Spigelman十二指肠息肉病阶段。(一)阶段。(B)阶段II。(C)第三阶段。(D)四期。
一些调查表明,十二指肠息肉病缓慢进展。一项研究跟踪调查了114名FAP患者51个月,发现息肉的大小(26%)、数量(32%),和组织学(11%)。42当个人跟着长,十二指肠息肉Spigelman阶段。Heiskanen和他的同事们5息肉病恶化报道71年73%的FAP患者随访11年。进展到一个阶段的平均间隔4年。另一组报告阶段变化在42%的病人平均时间3.9年的进化的一个阶段。同时,发展中处于III或IV期的风险指数增加40岁之后。43
Spigelman分类也与十二指肠恶性肿瘤的风险。阶段II、III和IV疾病是2.3%,2.4%,和36%的十二指肠癌症风险。40
管理
监测
如上所述,十二指肠息肉病是病势渐渐加重的。因此,监测的上消化道肿瘤的发展,一边查看范围是大多数政府推荐的。一个长期上呼吸道监测研究114 FAP患者未能阻止十二指肠腺癌的发展六个病人。40这些发现强调了需要调整的频率监测和接受外科治疗与疾病严重程度增加。建议有关的年龄开始上呼吸道监视并不统一。一些建议筛查上消化道疾病时应该开始FAP诊断。44机构(国家综合癌症网络),在审查所有FAP患者十二指肠癌症的案例报告,推荐一个基线上消化道内镜检查在25 - 30岁。45指导方针,持续开发了内镜监测基线检查后根据Spigelman阶段由几个部门。40岁,45一般来说,建议包括阶段0每4年;阶段我每2 - 3年;II期每2 - 3年;第三阶段每6 - 12个月考虑手术;和四期强烈考虑手术(表3)。
内镜下治疗
内镜十二指肠病变的治疗方法包括圈套切除、热消融,氩等离子体凝固,光动力疗法(PDT)。大多数报告的内镜治疗使用圈套切除。然而,十二指肠腺瘤通常是平non-polypoid结构,因此,很难消除使用传统的圈套切除。之前在这些情况下,粘膜下盐水/注入肾上腺素可能促进消除和减少出血和穿孔的风险。40此外,热消融,5,46氩等离子体凝固,47或PDT48 -51可能是合适的。
PDT是一种非热能的技术依赖于低功率的综合效应激活光和photosensitising药物选择性地保留与最小保留在肿瘤组织周围的正常组织。很少的报道PDT胃肠道腺瘤的存在。Loh和他的同事们50成功应用PDT结直肠腺瘤的切除:7/9治疗腺瘤被根除。其他人PDT用于切除肿瘤病变的上消化道,但结果是令人失望的(表4)。48岁的49岁,51
内镜治疗十二指肠肿瘤Spigelman阶段II和III息肉病一直追求的一些调查人员。然而,这种方法的好处在根除十二指肠息肉病很难证明,但在个别情况下可能是有用的。文献报道的内镜治疗FAP患者十二指肠壶腹部/息肉列于表4。这些出版物显示,内镜治疗通常是不足以保证polyp-free十二指肠和充满了并发症。复发率十二指肠腺瘤组织的FAP患者使用内窥镜从50%到100%不等。44岁的46岁,52岁的53降低复发被诺顿和他的同事们报告54岁的55但是他们的研究人口还包括零星的十二指肠损伤患者。总之,内镜治疗似乎有用的个案,但仍需要跟进和手术干预通常是表示患者更严重的息肉病。
手术
利用治疗十二指肠息肉病手术选项包括当地手术治疗(十二指肠切开术息肉切除术和/或ampullectomy),胰腺和幽门爱惜duodenectomy,胰十二指肠。没有发表的随机研究来指导外科手术选择。
出版物的当地手术治疗与十二指肠切开术FAP患者十二指肠息肉病列于表5。这个手术证明不足以保证polyp-free十二指肠,大多数研究报告的高复发率FAP患者严重十二指肠腺上皮增生。5,52岁的44岁的46岁,56 -59泛内尔和他的同事们60发现低32%和43%的十二指肠息肉复发5至10年的随访,分别。但是这个调查还包括零星十二指肠息肉病复发病例和得出结论,是提高患者的息肉病综合症。然而,十二指肠切开术患者可能表示一个或两个主要担忧十二指肠病变否则冷漠或最低限度肠。在未来,术后使用chemopreventive药物可能是一个有用的策略。
更激进的手术,以古典的形式胰十二指肠,幽门或胰腺保护duodenectomy,已经表示了严重的患者息肉病(四期),内窥镜或当地手术治疗失败,和癌的发展。其他人建议考虑手术患者III期息肉病。44岁的46岁,52岁的57 -63年低复发率的息肉病已报告与这些程序(表6)。过程出现的具体选择与当地相关专业知识和息肉的参与。使用内窥镜逆行cholangiopancreatograpy评估胆管壶腹部损伤病人参与或与实验室测试扰动已建议直接适当的手术。在最后的分析中,这些手术的发病率和死亡率必须加以权衡发展中十二指肠腺癌的风险。
药物治疗
非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)回归结直肠腺瘤在FAP患者。这些药物在十二指肠息肉病的价值回归是不清楚的。对十二指肠腺瘤回归的研究主要是利用苏灵大(非甾体抗炎药)和选择性cox - 2抑制剂(表7)。
纽金特和他的同事们64年相比苏灵大的影响(n = 12)和安慰剂(n = 12)十二指肠息肉的数量。息肉数量减少五个病人,增加一个,持平在5 6个月的治疗之后苏灵大400毫克/天。苏灵大和安慰剂治疗的患者之间的差异不显著,可能是由于缺乏统计力量。然而,第二个评估内镜录像从这个队列显示显著影响小(⩽2毫米)十二指肠息肉而大(⩾3毫米)十二指肠息肉未受影响。65年另一个随机交叉试验相比苏灵大300毫克/天,钙和维生素d2透露不影响十二指肠息肉15例患者完成6个月的治疗,苏灵大。66年
理查德和他的同事们67年治疗8 FAP患者残余小摘要息肉苏灵大300毫克/天至少10个月。苏灵大三个病人停止是因为副作用。跟进内镜进行每六个月或中断治疗。没有一个病人显示回归的息肉;三个病人开发大息肉和一个在这种药物浸润癌。
菲利普和他的同事们的大型随机试验,68年有能力检测微小的差异,统计调查的影响具体的cox - 2抑制剂塞来昔布对十二指肠息肉数量和息肉总面积。息肉数量下降了14%在六个月后被发现塞来昔布800毫克/天(n = 32)与安慰剂(n = 17)相比没有统计学意义。然而,成对的评估内镜录像显示显著差异(p = 0.033),息肉虽然没有影响区域。
Winde和他的同事们69年预成型的前瞻性,控制,non-randomised二期苏灵大剂量发现研究。这些研究者的影响相比苏灵大栓剂(n = 28)与安慰剂组(n = 10)直肠和上消化道腺瘤患者进行了结肠切除术。他们发现完全或部分逆转的直肠息肉,但没有对十二指肠溃疡和乳头状腺瘤的影响。
初步试验数据比较另一个特定的cox - 2抑制剂,万络25毫克/天,熊去氧胆酸(控制)十二指肠息肉显示响应的两个六名病人在万络和没有控制(n = 6)。值得注意的是,这两个反应患者III期疾病而没有四期患者疾病改善。70年
一个案例报告描述,苏灵大300毫克/天阻止严重十二指肠息肉病的复发与FAP病人。71年另一个描述了两个治疗的病人苏灵大300 - 400毫克/天正常腺瘤肝和消除中度发育不良。72年相比之下,Waddell和同事73年观察到没有影响苏灵大300 - 400毫克/天在胃和小肠息肉两FAP患者。除了化学预防非甾体类抗炎药,H2阻断剂研究了。没有发现显著差异在十二指肠息肉数量或雷尼替丁之间的加合物的形成和安慰剂组。74年
总之,非甾体抗炎药和其他化合物的结果回归或预防十二指肠腺瘤在FAP出现令人失望,尽管小腺瘤的回归可能发生。65年
分子机制的化学预防非甾体抗炎药
研究化学预防/回归FAP的十二指肠息肉主要利用非甾体类抗炎药。这些制剂的作用分为考克斯的依赖,通过抑制介导的考克斯酶,和考克斯独立,造成的直接行动的非甾体抗炎药在不同的分子机制。
考克斯依赖机制
非甾体抗炎药是最出名的抑制性影响COX-1和cox - 2,花生四烯酸转换成前列腺素的关键酶(后卫)(图5)。COX-1表达发生在大多数组织而cox - 2表达生长因子,脂多糖,细胞因子,有丝分裂原,肿瘤促进剂。75年后卫参与细胞功能,如血管生成和细胞增殖。因此,抑制PG合成非甾体抗炎药的抗肿瘤的效应可以解释的一部分。同时,cox - 2抑制抗血管新生的影响,证实了几个不同的研究。76 -78年通过抑制cox - 2也可以诱导细胞凋亡,抑制主要的铂族元素2,79年和抑制肿瘤细胞侵袭性的性质。cox - 2被coculture诱导和促进入侵体外抑制的非甾体抗炎药或RNAi对cox - 2。80年
环氧合酶(COX)依赖chemopreventive机制的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)。PG,前列腺素;AA,花生四烯酸。
考克斯独立机制
几行考克斯的重要性的证据支持独立意味着非甾体抗炎药的作用。首先,高剂量的非甾体抗炎药诱导细胞凋亡在COX-1或cox - 2细胞系不足81年其次,后卫不拯救这些细胞凋亡。82年
各种cox - 2独立目标提出了非甾体抗炎药(图6)。β-Catenin似乎是一个重要的目标作为吲哚美辛和exisulind减少结直肠癌细胞β-Catenin表达式。83年,84年同时,通过膜结合和非甾体抗炎药诱导细胞凋亡的线粒体途径。高剂量的阿司匹林抵销κB转录因子核因子,85年调节凋亡基因编码蛋白质的表达,如TRAF c-IAP, c-FLIP, Bcl-X吗l,A1。几项研究表明作用蛋白bcl - 2家族的凋亡反应非甾体抗炎药,和膜死亡受体凋亡途径也可能参与进来。86年此外,TGF-β信号与非甾体抗炎药化学预防。87年非甾体抗炎药影响细胞粘附88年和脂氧合酶代谢,89年减少结直肠癌细胞入侵和可以解释的一部分在结直肠癌细胞凋亡反应非甾体类抗炎药。最后,看来过氧物酶体扩散国的成员激活受体(PPAR)家庭,PPARδPPARγ,直接非甾体抗炎药的目标和动力。90 -93年
环氧合酶(COX)独立chemopreventive机制的非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)。*与T细胞因子基因4响应启动子元素,但是没有响应差别的报道对这些非甾体类抗炎药。* *相互矛盾的报道。PPAR、过氧物酶体扩散国激活受体;转化生长因子βTGF-β;κB NFκB、核因素;血管内皮生长因子VEGF;小道,肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。
结论和未来的发展方向
结直肠疾病的管理改善和增加寿命,十二指肠息肉病和恶性肿瘤已成为主要的健康问题在FAP患者。尽管大多数患者最终出现十二指肠息肉,这些病变发生在后来的年龄和低潜在恶性变化而结肠息肉。此外,十二指肠腺瘤似乎减少响应和非甾体抗炎药比结肠化学预防。
目前,十二指肠息肉病的主要治疗方法是频繁的监测和有针对性的内镜治疗,调整十二指肠病变的严重性。然而,这些模式无法保证polyp-free十二指肠。40严重的疾病,患者十二指肠切开术或duodenectomy可能是必要的。十二指肠腺瘤的药物治疗将适当治疗但大多数发表的报告发现没有显著影响的非甾体抗炎药或cox - 2抑制剂在十二指肠腺瘤回归。
总结
▸FAP的特点是整个colorectum无数腺瘤息肉通常是不可避免的发展结直肠癌患者生命的第五个十年,如果不进行结肠切除术。
▸十二指肠腺瘤中发现30 - 70%的FAP患者。
▸十二指肠腺瘤发展的终生风险几乎是100%。
▸FAP患者100 - 330倍的风险更高发展十二指肠癌症与普通人群相比,绝对一生中大约5%的风险。
▸没有明确genotype-phenotype相关性存在,尽管3′末端的APC基因的突变(外显子15)似乎引起更严重十二指肠表现。
▸第一次上消化道腺瘤筛查建议在25 - 30岁。
▸基线后内镜十二指肠息肉病筛查,建议按Spigelman阶段(见表3)。
▸当地内镜或手术切除后复发十二指肠损伤是常见的。
▸胰十二指肠的适当治疗Spigelman四期十二指肠息肉病,可以考虑第三阶段。
▸化学预防/回归研究的结果为十二指肠腺瘤模棱两可或失望。
越来越深入的分子变化在十二指肠adenoma-carcinoma序列可能指向未来的治疗策略。十二指肠粘膜暴露在不同的环境因素,在结肠。低pH值和胆汁酸可能影响控制增长和十二指肠肿瘤的恶性潜力。12日,13日,38对潜在的化学预防分子靶点的作用,包括cox - 2, PPARδ,PPARγ,TGF-β受体II型,egf - r和诱导一氧化氮合酶。更强大的chemopreventive /递减疗法可能导致从非甾体抗炎药的组合或cox - 2抑制剂与其他药物,如选择性受体酪氨酸激酶的抑制剂或egf - r。需要进一步的研究来了解十二指肠腺瘤的分子变化发展和识别分子靶点十二指肠息肉病的化学预防和回归。
确认
支持部分由女王Wilhelmina基金/荷兰癌症协会的约翰·G Rangos Sr慈善基金会,克莱顿基金,53801年国家卫生研究院的基金,63721年,51085年,P50 CA 93 - 16。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。