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背景和目的:口服aminosalicylates建立在积极治疗轻度、中度溃疡性结肠炎(UC)广泛的疾病时(即在脾曲)。大多数的临床症状与疾病的活动远端结肠的一部分,因此本研究旨在探讨如果添加一个mesalazine灌肠为广泛的患者口服mesalazine有额外的好处轻/中度活跃的加州大学。
方法:127年进行的一项随机双盲研究的患者。所有收到的4 g /天(每天两次剂量)口服mesalazine了8周。在最初的四个星期,他们另外收到一个包含1 g的灌肠睡前mesalazine或安慰剂。使用溃疡性结肠炎疾病活动评估疾病活动指数,与临床和内窥镜在4到8周的迹象。
结果:缓解了44%(95%可信区间(CI) 31%、58%) mesalazine灌肠组的(我)和34%(95%可信区间为21%,49%)的安慰剂灌肠组(Pl)在4周(p = 0.31)和64%(95%可信区间为50%,76%)的我组和43%(95%可信区间为28%,58%)的Pl组8周(p = 0.03)。改进了89% (95% CI 78%、96%)我组和62%(95%可信区间为46%,75%)Pl组的4周(p = 0.0008)和86%(95%可信区间为75%,94%)的我组和68%(95%可信区间为53%,81%)的Pl组8周(p = 0.026)。
结论:广泛的患者轻度或中度活跃的加州大学,联合治疗优于口服治疗。它是安全的,接受,并可能被视为得力治疗。
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来自Altmetric.com的统计
Aminosalicylates治疗轻度至中度的支柱是积极治疗溃疡性结肠炎(UC),但优化是必要的。1,2Mesalazine,同时使用口服和局部(灌肠、泡沫和栓剂),已被证明是effective-either单独或结合口头或直肠政府UC治疗活跃,以及维持缓解。2 -7远端形式的疾病可以有效治疗局部(灌肠剂、泡沫或栓剂),口头,或两者的结合。随机对照试验中执行远端UC患者显示比口服治疗,局部治疗更快速有效7结合当地和口服治疗更有效。85-aminosalicylic酸的最佳剂量(5-ASA)得力治疗远端疾病被发现为1克/天直肠给药。7,8日,9日,10灌肠的联合治疗两次每周除了口服治疗1.6克/天也发现更有效的维护比单独口服治疗缓解。3,11Frieri和他的同事们12观察到的浓度明显高于5-ASA在远端结肠粘膜当添加一个灌肠口服治疗。Naganuma和他的同事们13提出了类似的结果,支持这个想法,口服或灌肠联合治疗会对患者有益。
如上栓剂没有局部效应rectosigmoid结和100毫升灌肠并不高于脾曲传播,广泛的加州大学(扩展高于脾曲)需要口服治疗。这种治疗通常是单独和每日剂量的4 g /天被认为是最佳的。1,2,4,14广泛的加州大学的大多数临床症状可能与疾病的活动远端结肠的一部分。我们推测结合口服和灌肠疗法将远端减少症状(出血、排便频率)更有效地比单独口服治疗。使用最优联合治疗剂量是否可以更快和更有效地诱导缓解广泛的急性溃疡性结肠炎患者从来没有在一个随机安慰剂对照试验研究。先前的研究表明,mesalazine 2 g口服+ 2 g灌肠并不比通常的4 g口服治疗更有效诱导缓解15但研究包括广泛的UC患者很少。早些时候另一个试验中,比较口语的功效mesalazine 2.4克/天,每日5-ASA灌肠给四个或八个星期,显示额外的四个星期的局部治疗没有提高缓解率。16
我们报告的结果随机,双盲,安慰剂对照研究是否添加1 g mesalazine直肠灌肠在最初的4周的8周治疗方案与口服mesalazine疗法(4 g)有任何额外的好处广泛轻/中度患者的加州大学。
患者和方法
病人
患者2002年1月至2003年7月在六个欧洲国家(法国、英国、西班牙、德国、荷兰和瑞典)。这项研究是由当地机构审查委员会和伦理委员会批准。男性和女性患者> 18岁都有资格参与如果他们先前建立广泛的加州大学有轻度到中度的恶化。溃疡性结肠炎疾病活动指数(UCDAI)分数必须⩾3和⩽8。17日,18所有的病人给研究入口前书面知情同意。排除标准:传染性结肠炎患者;接受口服维持治疗的病人每日总剂量> 3 g柳氮磺胺吡啶,mesalazine,前30天内或4-ASA研究入口;在90天之前的任何免疫抑制药物研究招生;长期使用非甾体抗炎药(口头和/或直肠路线)七天之前包含(长期使用定义为药物摄入至少连续七天);摄入糖皮质激素(口头和/或直肠路线)报名前七天内;严重的肾、肝损伤、恶性疾病,过敏水杨酸盐,酗酒或吸毒,或任何其他疾病或条件,可能会干扰研究评估,根据研究者;参与另一个临床研究前30天;分娩的女性可能不使用避孕措施的有效方法;怀孕、哺乳。
方法
跨国,这是一个双盲,随机,平行组、安慰剂对照,八周的临床研究与先前建立门诊诊断广泛轻/中度加州大学(宏观炎症期间除了脾曲全结肠镜检查)。八个星期每个病人清空两mesalazine 1 g袋(Pentasa,显示出,丹麦),每天两次,到舌头,吞下了一些水或果汁。在最初的4周,每个病人也应用每天100毫升灌肠睡前包含1 g mesalazine (Pentasa)或安慰剂。
患者注册后连续医疗评估最初的临床和内窥镜的疾病严重性使用rectosigmoidoscopy或全结肠镜检查。他们在包容、评估和使用UCDAI得分在4到8周,基于临床症状和内窥镜在rectosigmoidoscopy评估远端结肠。短暂,UCDAI分数和分数的四个参数,每一个得分0和3之间,使12最糟糕的分数:(a)大便频率(0,正常;1,大便1 - 2.4 /天超过正常;2、2.5 4凳子/天超过正常;3 > 4每天大便正常,多基于过去三天的平均值);(b)直肠出血(0,没有;1、血液的痕迹;2,弗兰克血;3,主要是血液,使用最严重的流血事件在过去三天的一段时间内); (c) mucosa appearance (based on sigmoidoscopy: 0, normal; 1, erythema, reduced capillary network, mild friability, minimal granularity; 2, friability, marked erythema, no vascularisation, erosions, pus; 3, ulceration, spontaneous bleeding, pus); and (d) the physician’s global assessment (0, no active disease; 1, mild disease; 2, moderate disease; 3, severe disease). According to the sum score, UC activity was classified as follows17日,18:和得分0 - 2(没有或光);3 - 5(轻度);6 - 8(温和的);9 - 12(严重)。缓解被定义为一个UCDAI分数< 2。改进被定义为减少UCDAI⩾2分从基线。评价也在两周没有完成内镜检查,和一个缩写UCDAI仅基于临床症状计算日期(这里没有报告)。
病人被要求完成每日日记的凳子和直肠出血。直肠出血的时间停止评估基于日记记录。
结束点
终点都是定义在规划研究。主要终点是缓解率在4周根据UCDAI得分。次要终点包括缓解率在8周;提高利率4到8周;和直肠出血停止时间。可接受性的使用口服/灌肠联合治疗8周后评估;病人问他们是否愿意接受联合治疗的复发。安全评估是基于以下不良事件和实验室评估的参数在4到8周:血清肌酐,肝酶,血小板,白细胞计数和红血细胞计数、尿蛋白和血红蛋白测试。
样本容量确定和统计分析
病人分配到意图治疗(ITT),每协议(PP)、人口和安全截断符号之前的数据。主要功效分析基于ITT人口。支持分析UCDAI评分的课程和相关的变量(也就是说,缓解和改善利率)是人民党人口。治疗组之间的差异进行分析,应用双面χ2检验的显著性水平α= 0.05。直肠出血停止时间(日期cessation-date第一药物摄入量)使用非参数kaplan meier方法进行了分析。
假设为30%缓解在口腔治疗4周+安慰剂灌肠组。从而计算出186年完成患者需要检测至少20%的缓解率上的差异,有80%的权力和α= 0.05。由于招聘缓慢,这项研究是长期与原计划相比。然而,研究期间仍不足以招募所需数量的病人。共有146名患者和127名患者被随机的筛选。127随机患者,71年被分配到mesalazine灌肠组,56安慰剂灌肠组。
结果
病人的人口和基线特征如表1所示。
共有59岁(83%)和47例(84%)患者mesalazine灌肠和安慰剂灌肠组,分别完成4周的治疗,58例(82%)和40例(71%)患者完成了八周的治疗。研究终止的原因是显示在图1。共有116名患者(63 mesalazine灌肠和53安慰剂灌肠组)构成了ITT人口(即病人研究药物至少一次,至少有一个基线后评价疗效)。人民党人口由71例(42 mesalazine灌肠和29的安慰剂灌肠组,患者没有违反协议可能偏差的评估主要终点)。还没有达到计划的患者数量,统计分析部分将对此进行说明。
流程图描述病人过程中研究的进展。AEs,不良事件;发票的决定,调查员的决定;帕特。的决定,病人的决定。
治疗的功效
缓解和改善利率更高mesalazine灌肠组在4周和8周与安慰剂相比灌肠组(图2)。在ITT人口差异显著提高4到8周和缓解在八个星期。类似的结果页人口(表2、3)。
缓解和改善。实现缓解的患者比例(溃疡性结肠炎疾病活动指数(0或1)UCDAI)或改进(减少UCDAI > 2分)。快速动眼睡眠,缓解;顽皮的小改进。
与安慰剂相比,灌肠,停止直肠出血时间明显短与mesalazine灌肠治疗的患者中,发生任何流血(p = 0.0025)和弗兰克出血在基线(p = 0.0031)。患者基线的直肠出血,出血停止的8周内研究期间mesalazine灌肠组中73%的患者和38%的患者安慰剂灌肠组。基线51弗兰克患者直肠出血,出血停止在这一时期mesalazine灌肠组中81%的患者和35%的患者安慰剂灌肠组(表4)。有一个类似的模式指出停止出血星期4 mesalazine灌肠组患者直肠流血,血液的痕迹,弗兰克血,主要是血液(49%,44%,58%,17%的患者,分别为25%,31%,25%,和0%,分别服用安慰剂的病人灌肠组停止出血)。基线弗兰克患者直肠出血,出血停止在50%处理白天mesalazine灌肠21而安慰剂灌肠的多数患者继续在56天直肠流血(图3)。
时间停止的直肠出血弗兰克出血患者的基线。自卫队,生存分布函数从kaplan meier生存分析(直肠出血的患者比例)。所有病人没有停止白天直肠出血56或过早退出被审查。
可接受性的联合治疗
共有51/61例(84%)mesalazine灌肠和45/53的患者(85%),安慰剂灌肠组将来愿意接受联合治疗。
不良事件
八周的课程学习期间,24/71 mesalazine灌肠组的患者(34%)和28/56(50%),安慰剂组病人灌肠组至少有一个不良事件后开始治疗。不良事件的大多数是轻微或中等强度。最常见的不良事件被认为是药物相关的腹泻(4%的患者),头痛(4%)、呕吐(3%),mesalazine灌肠组。在安慰剂灌肠组,最常见的药物相关的不良事件是腹痛(4%)。mesalazine灌肠组3例(4%)和一个病人(2%),安慰剂灌肠组严重不良事件,所有影响胃肠道系统(加重溃疡性结肠炎,排便疼痛,呕吐、腹痛、和/或出血性腹泻),考虑与研究药物无关。没有死亡的过程中学习。
实验室参数
没有相关的变化在研究血清肌酐,尿蛋白或尿血红蛋白、血小板、白细胞计数,或红血细胞计数,治疗组之间没有明显的差异。临床上显著的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶(定义为增加两倍多的基线水平或超过四次正常的上层)被认为在一个病人mesalazine灌肠组和安慰剂的两个病人灌肠组。一个病人(安慰剂灌肠组)退出研究在星期4由于γ谷酰基转移酶升高值。
讨论
尽管有相当大的进步在我们的知识和对疾病的理解,UC的治疗仍然是一个挑战。1Mesalazine已经被证明是有效的口头广泛的疾病和本地(灌肠剂、泡沫或栓剂)治疗远端形式的疾病。它已经建立的最佳剂量mesalazine 3 - 4克/天口服药和1克/天直肠管理。1,2,4,7,9日,14延长的结合口服(2.4 g)和直肠mesalazine (2 g)从4到8周没有提高缓解率。16为了进一步优化治疗,一些作者研究结合直肠远端结肠炎患者口服,并表明这种结合策略是比单独口服治疗更有效。3,8日,11我们的研究是第一个随机对照试验,评估的有效性在广泛的UC患者合并策略。
患者的这一研究获得的结果4 g单独口服mesalazine(加上安慰剂灌肠)与之前的研究相一致,证明了对远端加州大学口腔mesalazine的功效。1,2,4,19日,20.添加一个每日1 g mesalazine灌肠在轻度或中度活跃广泛的加州大学的前4周一个8周的课程的日常口腔mesalazine改进率明显高于4 g导致周4和8和8周后缓解率显著提高。主要终点(缓解率在星期4),尽管mesalazine灌肠组(44%更高v34%),没有达到统计学意义。
一个可能的原因可能是需要超过4周结肠粘膜的愈合过程。我们任意选择在4周内缓解作为主要终点,没有以前的随机对照试验在这一领域,我们严格的标准用于缓解(也就是说,UCDAI 0或1)Vecchi。在这项研究中等。,没有显著差异的影响4 g 5-ASA口头与2 g口头结合2 g作为溃疡性结肠炎患者灌肠但重要的是,这项研究包括很少考虑广泛的结肠炎,缓解率很高(> 80%)两组。15此外,不同的口服剂量的5-ASA被用于这项研究在同等剂量有或没有5-ASA直肠给药是用于我们的审判。
所有包括患者一个既定或新诊断广泛的结肠炎。出于实际的原因全结肠镜检查是没有要求在整个研究。100毫升灌肠剂通常只到达结肠左曲,我们不能推测病变上游的进化。使用全结肠镜检查,评估结果会提供这些数据,但我们没有选择坚持。
记者未能联系到预期的患者数量包括在研究期间内,尽管延长三个月,因为相当困难的招募病人在我们的西欧国家。许多积极广泛的结肠炎患者满足我们排除标准(例如,与高剂量的水杨酸盐他们接受治疗,局部治疗,口服类固醇或免疫抑制剂)。加州大学是一种慢性疾病,患者用于快速调整治疗时爆发;有时他们适应它自己或他们的全科医生的建议。病人可能一直不愿使用直肠灌肠4周并接受rectosigmoidoscopy在两个月内三次。这些问题应该考虑在加州大学新的研究的设计。
一般来说,我们的研究结果表明,组合策略是更有效和安全的。添加1 g mesalazine / 100毫升灌肠(Pentasa)最初的四个星期的8周口服治疗方案与mesalazine 4 g /天(Pentasa 1 g香包,每天两次剂量)导致改进利率89%的4周和8周为62% 86%和68%的标准治疗组。直肠出血停止了明显更多的病人在活动灌肠组与安慰剂组相比。尽管mesalazine负载较高的口头/灌肠mesalazine组合,没有提出关于安全性问题,联合治疗是患者接受度高。
总的来说,这项研究表明添加每日1 g的有利影响Pentasa灌肠在最初的4周与Pentasa 4 g口服治疗8周。我们相信,由于组合方法的优越性,它应该被用作得力治疗轻度至中度患者广泛的加州大学。
在我们看来,这种治疗也可以使用优先于类固醇(具有更多副作用)secondline治疗如果病情不严重,但这需要前瞻性随机对照试验研究。
确认
我们感谢所有参与中心的六个国家参与。
英国:阿登布鲁克医院,帕克斯博士;布里斯托尔皇家医院,普罗伯特博士;征服医院,Rademaker博士;坎伯兰医院,伯克博士;北部综合医院,莱利博士;圣马克的医院,福布斯博士;阿尔斯特医院,Tham博士。法国:再次,Cazals博士;贝济耶,Dalbies博士;卡斯特尔诺勒lez Pierrugues博士;克莱蒙费朗Larpent博士;格勒诺布尔,公关Bonaz;勒芒,Blanchi博士;蒙特利马,Gompel博士;不错,公关Hebuterne;不错,卡尔桑迪博士;佩皮尼昂,Bougnol博士; Toulouse, Dr Coulom;瑞典:Ersta医院,斯德哥尔摩,亨利Nyhlin;Huddinge医院,斯德哥尔摩,米凯尔Lordal;舍夫德,Karnsjukhuset贡纳Midhagen;Ragnar Befrits,斯德哥尔摩卡罗林斯卡医院;哈尔姆斯塔德,Lansjukhuset尼尔斯·沃纳;Christer Granno Lansjukhuset Ryhov,延雪平;卡大学医院Goteborg,安德斯Kilander;每Karlen Sodersjukhuset,斯德哥尔摩,;S: t goran医院,Dagny Stahlberg;大学医院MAS,马尔默,斯蒂芬·林格伦。德国博士:柏林,地中海Heinz-Jochen Kramm。西班牙:医院Clinico德瓦伦西亚,Benages博士;医院Clinico圣卡洛斯,Garcia-Paredes博士;医院de Sagunto Hinojosa博士;医院de Santiago,洛伦佐博士;医院做Meixoiero,皮内博士;医院Galdakao Cabriada博士;德国医院我Pujol三叠系,多梅内奇博士;格雷戈里奥画以Maranon,为医院Glez-Lara博士;医院约瑟Trueta Glez-Huix博士;医院拉巴斯,Fdez-Blanco博士; Hospital Mutua Tarrasa, Dr Esteve; Hospital Ramón y Cajal, Dr López San Román; Hospital Son Dureta, Dr Obrador.荷兰:Isala Klinieken,兹沃勒博士Oudkerk池;谭博士圣Streekziekenhuis Midden-Twente,亨格罗。
由于医疗作家克里斯蒂安Kunde博士Parexel国际、柏林。
这项研究是由出药品。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。
Pentasa出BV的注册商标或其附属公司之一
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