条文本
PDF
文摘
目的:负责非酒精脂肪肝的发展因素(NAFLD)更严重的肝损伤是知之甚少。在目前的研究中,我们调查了氧化应激引发的免疫反应之间的关系和非酒精性脂肪肝的阶段。
方法:滴定度免疫球蛋白对人血清白蛋白加合物与丙二醛(MDA-HSA)或花生四烯酸氢过氧化物(AAHP)和氧化双磷脂酰甘油(Ox-CL)测定167年非酒精性脂肪肝患者脂肪变性(n = 79),肝病(n = 74),或者脂肪变性+肝硬化(n = 14),在59岁年龄和性别匹配控制。
结果:循环免疫球蛋白对脂质过氧化的产品明显高于非酒精性脂肪肝患者(p < 0.001)比控制。氧化应激相关的免疫反应没有与肥胖有关,2型糖尿病,或与血清胆固醇、铁蛋白、转氨酶水平。滴定度相关的脂质过氧化反应的抗体也独立于脂肪变性的程度,同样分布在患者和没有坏死性炎症。相比之下,同样的抗体在晚期肝纤维化或肝硬化患者显著增加。逻辑回归分析证实,anti-MDA NALFD抗体分别与进展相关,非酒精性脂肪肝患者以上anti-MDA-HSA抗体滴定度控制阈值的三倍(相对危险度为2.82(95%置信区间1.35 - -5.90);p = 0.007)拥有先进的肝纤维化和肝硬化的风险高于患者抗体滴定度都在控制范围内。
结论:这些结果表明,氧化应激引发的免疫反应的存在可以独立预测非酒精性脂肪肝的发展先进的纤维化。
- AAHP-HSA,花生四烯酸氢过氧化物与人血清白蛋白加合物
- ELISA酶联immunoabsorbent测定
- 4-HNE, 4-hydroxynonenal
- HSA,人血清白蛋白
- HSC、人类肝星状细胞
- MDD, 4-methyl-1 4-dihydropyridine-3 5-dicarbaldehyde
- 非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝
- 纳什,非酒精性脂肪肝
- MDA-HSA,丙二醛与人血清白蛋白加合物
- Ox-CL,氧化双磷脂酰甘油
- 体重指数、体重指数
- PBS,磷酸缓冲盐
- AST / ALT、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶
- 氧化应激
- 免疫机制
- 肝纤维化
- 脂肪变性
来自Altmetric.com的统计
- AAHP-HSA,花生四烯酸氢过氧化物与人血清白蛋白加合物
- ELISA酶联immunoabsorbent测定
- 4-HNE, 4-hydroxynonenal
- HSA,人血清白蛋白
- HSC、人类肝星状细胞
- MDD, 4-methyl-1 4-dihydropyridine-3 5-dicarbaldehyde
- 非酒精性脂肪肝,非酒精脂肪肝
- 纳什,非酒精性脂肪肝
- MDA-HSA,丙二醛与人血清白蛋白加合物
- Ox-CL,氧化双磷脂酰甘油
- 体重指数、体重指数
- PBS,磷酸缓冲盐
- AST / ALT、天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶
最近的流行病学资料表明,非酒精脂肪肝(NAFLD)范围从简单的脂肪变性,非酒精性脂肪肝(NASH),肝硬化可是最常见的肝脏“疾病”在西方国家,一般人群的流行率的至少3 - 6%。1,2大多数的非酒精性脂肪肝患者最近的一个或多个特性特征代谢综合征和几乎所有的胰岛素抵抗。3,4脂肪变性因此被认为是由于结合肝供应的增加游离脂肪酸的扩大,胰岛素抵抗,脂肪组织质量与高相关的肝脏的影响。5不太清楚的是为什么只有15 - 25%的患者代谢综合征进展的特点从脂肪变性到纳什,特点是坏死性炎症和纤维化,6,7至少他们中的一些人继续发展成肝硬化。8这显然是重要的阐明疾病进展的因素将是一个重大进步向设计合理的治疗策略。
证据主要来自研究在各种动物模型导致认为纳什是一种疾病的两个“击中”,脂肪肝是第一个“击中”,使感光肝脏多种第二“点击率”能够启动肝细胞损伤,炎症和纤维化。9虽然有一些数据表明,肠道中木糖醇可能是其中的一个第二支安打,大多数证据支持在氧化应激介导的脂质过氧化作用在非酒精性脂肪肝的发展从简单的脂肪变性。5脂质过氧化是一个有吸引力的候选人机制为纳什脂质过氧化作用的产品,包括丙二醛(MDA)和4-hydroxynonenal (4-HNE),纳什的潜在解释所有的组织学特征,包括纤维化。10日,11研究在非酒精性脂肪肝动物模型演示了清楚的证据增加活性氧的生产12 -14和脂质过氧化作用。15日,16进一步支持脂肪变性程度之间的联系,脂质过氧化反应,MCD模型和肝病,最近的一项研究表明,提高肝脂质营业额与过氧物酶体扩散者激活受体α受体激动剂能减少氧化应激和肝病。17
氧化应激的证据支持一个角色人类NASH的发病机理也增加。利用免疫组织化学技术、氧化产品,包括4-HNE 8-hydroxy-deoxyguanosine,硝基酪氨酸,过氧硝酸盐形成的一个标志,从非酒精性脂肪肝患者肝活检中发现,染色更强烈的活检患者与纳什与简单的脂肪变性。4,18日,19最近,增加肝脏和血清脂质过氧化作用的内容产品和降低血浆抗氧化能力已经被记载在非酒精性脂肪肝患者。20.21间接证据进一步支持氧化应激的作用“人”纳什也来自鼓励试点使用各种抗氧化剂研究减弱纳什22日-24从饮食最近的一份调查报告说,肥胖患者抗氧化剂的纳什的饮食消费低于肥胖病人与正常肝脏。25最后,微阵列研究肝活检的患者纳什报道,mrna的表达编码几种抗氧化酶低相比,纳什与正常肝脏或从其他肝脏疾病患者肝脏。26虽然这些研究表明,氧化应激与非酒精性脂肪肝在人类中,证据显示它的作用在脂肪变性肝细胞损伤的发展,炎症和/或纤维化充其量只是间接的。
在我们的实验室的研究表明氧化酒精肝损伤在美联储的啮齿动物27酒精性肝病患者和/或慢性丙型肝炎病毒感染与循环免疫球蛋白抗体对抗原表位的发展来源于蛋白质改性脂质过氧化作用的产品或对氧化双磷脂酰甘油(Ox-CL)与疾病的严重程度。28 -30.此外,对脂质过氧化派生抗原的T细胞介导的反应是在先进的酒精性肝病患者也明显。31日有了这个理由,我们问以下问题:(i)免疫反应介导的氧化应激明显非酒精脂肪肝患者和(2)他们有任何关联的坏死性炎症和/或严重纤维化?
材料和方法
病人和控制
连续的研究包括167名患者(102名男性,65名女性)与非酒精性脂肪肝提到从2001年到2003年纽卡斯尔医院肝脏单位信托(英国)。所有患者消极的肝炎病毒感染的血清学标记或自身免疫性疾病,没有任何溶剂接触史或肝毒素的药物的使用。大量饮酒(大于20克/天为男性和女性10克/天)排除了结构化面试由专业护士,如前所述。32所有患者接受完整的临床和实验室评估,包括测量身体质量指数(BMI)、腰臀比,和决心内稳态模型评估胰岛素抵抗的方法。332型糖尿病诊断根据世卫组织标准。
肝活检中执行所有的病人,立即浸泡在福尔马林溶液。石蜡包埋的部分(5μm厚)与苏木精和伊红染色,马森的三色的,周期性acid-Sciff后淀粉糖化酵素消化。活检评估都是由一名有经验的病理学家脂肪变性的严重程度(等级1,< 33%的肝细胞含油脂;二年级,33 - 66%;三年级,> 66%)和坏死性炎症和纤维化阶段(阶段1、焦pericellular纤维化局限于区域3;第二阶段,广泛pericellular / perivenular区三分之二纤维化有或没有门静脉周的纤维化;第三阶段,桥接纤维化;第四阶段,肝硬化)使用一个修改评分系统设计的冲击和同事。34
五十9健康对照组(39岁男性,20个女性;平均年龄47(10)岁(范围34 - 68))来自同一地理区域是从医院和大学招募员工。所有控件记录饮酒“明智”范围内(< 30克/天为男性,女性< 20克/天)。所有受试者知情同意给分析和研究计划根据当地伦理委员会的指导方针。(5毫升)的血液标本后一夜之间快速血清的制备。所有组投了弃权票酒精的血液抽样前至少24小时。
抗原制备
人血清白蛋白(HSA)和MDA和花生四烯酸氧化反应产品(花生四烯酸氢过氧化物(AAHP))是如前所述准备的。28日,30.短暂,1毫克/毫升HSA反应了两个小时在37°C和100更易与MDA / l的100一夜之间更易与l cyanoborohydride钠或20°C与3毫克的花生四烯酸之前允许auto-oxidise 72小时的空气。修改HSA一夜之间,准备被分离在4°C磷酸缓冲盐(PBS), pH值7.4。心磷脂(PBS 88μg /毫升)被自由基氧化来自1的热分解更易与l 2, 2′′-azo-bis -盐酸(2-amidinopropane) (Polyscience Inc .沃灵顿,宾夕法尼亚州,美国),据Rigamonti和同事。30.
抗体滴定度测量
聚苯乙烯板材microwell酶联免疫吸附测定(ELISA) (Nunc-Immuno Maxi-Sorb;Nunc, S / A,鲁开德那样,丹麦)涂四小时37°C 0.05毫克/毫升的修改或本地HSA水溶性0.1米,碳酸氢盐缓冲,pH值9.6。孵化后,解决方案被拆除,取而代之的是0.3毫升的涂料包含3%牛血清白蛋白在PBS缓冲,pH值7.4。板块进一步孵化为一小时37°C阻止非特异性结合位点。涂井与PBS洗了三次含有0.25% Triton x - 100。人类血清(0.20毫升,稀释涂料缓冲1:50)被添加在复制和孵化为一小时37°C。洗后三次pbs - 0.25% Triton x - 100,用过氧化物酶与抗体绑定了山羊反人类的免疫球蛋白(稀释1:6000)(Dako SPA、米兰、意大利)如前所述。28日,30.表达的结果减去背景与未改性的HSA反应观察。
对Ox-CL测定免疫反应性,ELISA板(Nunc-Immuno Poly-Sorb)被添加30μl Ox-CL乙醇溶液涂下每个好,溶剂蒸发真空。相同数量的乙醇添加到参考井。后两个洗PBS 0.3毫升,非特异性结合位点被孵化了一小时在37°C的1% (v / v)的解决方案在PBS polyethylenglycol化合物,pH值7.4。然后洗了三次涂井和PBS。患者和对照组的血清(1:50在PBS稀释)孵化为一小时37°C和免疫球蛋白绑定了,如上所述。表达的结果减去背景反应观察井乙醇单独对待。
竞争elisa在4°C在一夜之间由preincubating人类血清(1:50稀释)20μmol / l合成hexyl-4-methyl-1 4-dihydropyridine-3, 5-dicarbaldehyde稀释涂料缓冲区。相同的血清也同样孵化一夜之间没有增加。整除的血清被添加到复制ELISA板涂有MDA-HSA和抗体绑定是化验如上所述。亲和纯化兔多克隆免疫球蛋白针对4-methyl-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarbaldehyde (MDD)加合物被用作参考。
材料
Malondialdehyde-bis-dimethylacetal,心磷脂,花生四烯酸,脂肪酸自由人类血清白蛋白(分数V) polyethylenglycol化合物,和钠cyanoborohydride由西格玛化工有限公司(圣路易斯,密苏里州,美国)。所有其他化学试剂均为分析纯和由默克公司(Darmstad,德国)。Hexyl-4-methyl-1、4-dihydropyridine-3 5-dicarbaldehyde和亲和纯化兔多克隆免疫球蛋白对相同的抗原是一种礼物G蒂埃尔博士(美国内布拉斯加州奥马哈大学)
数据分析和统计计算
通过SPSS统计软件进行统计分析(SPSS Inc .,芝加哥,伊利诺斯州,美国)使用一维方差分析测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验。可信区间(CI)计算使用中央情报局软件(T科比、南安普顿大学、英国)。相对风险和确切概率测试被用于比较的频率数据。意义是在5%的水平。重要变量的独立效应评估使用逐步逻辑回归分析。切断值被计算成第97.5百分位数对数变换后的控制人口的价值观和评估Shapiro-Francia常态分布的测试。
结果
病人的特点
167例患者包括在这项研究中,79只脂肪变性,74有脂肪变性,坏死性炎症,和不同程度的纤维化(纳什),和14脂肪变性+肝硬化。三组的生化和临床特征如表1所示。与以前的研究结果一致,7,8日,35岁,36肝硬化患者比那些脂肪变性或纳什,纳什和肝硬化患者有较高的BMI和更有可能比那些有糖尿病脂肪变性。NASH患者血清转氨酶高于脂肪变性患者。血清胆红素、碱性磷酸酶、γ-glutamyl转肽酶水平,和天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶(AST / ALT)比例更高,并且肝硬化患者血清白蛋白水平低的患者与其他两组相比。
非酒精性脂肪肝患者脂质过氧化相关抗体和控制
图1表明,免疫球蛋白的滴定度与MDA-HSA或AAHP-HSA和Ox-CL明显高于非酒精性脂肪肝患者(p < 0.0001)比控制。此外,大约有三分之一(29 - 39%)的非酒精性脂肪肝患者MDA-HSA, AAHP-HSA,和OxCL免疫球蛋白g -滴定度超过第97.5百分位的“阈值”定义一个“积极的”滴定度(图1)。这些差异不能被循环免疫球蛋白的差异占,可比在非酒精性脂肪肝和对照组(11.36 (3.21)v10.63 (3.15);95%可信区间−1.68到0.22)。此外,有一个贫穷的个体之间的相关性不同的脂质过氧化反应对派生抗原和血清免疫球蛋白含量(r介于0.19和0.35)。滴定度的三个抗体不与BMI,血清胆固醇、甘油三酯或铁蛋白,任何个人肝脏血液测试(碱性磷酸酶、丙氨酸、天冬氨酸转氨酶γ-glutamyl转肽酶),或AST / ALT比率。此外,脂质过氧化派生的滴定度抗体非酒精性脂肪肝患者没有差异(n = 49)没有(n = 118) 2型糖尿病(od490海里为anti-MDA-HSA免疫球蛋白0.36 (0.12)v0.35 (0.15),95% CI 0.053−0.034;od490海里为anti-AAPH-HSA免疫球蛋白0.08 (0.06)v0.10 (0.07),95% CI 0.001−0.041;od490海里为anti-OxCL免疫球蛋白0.13 (0.10)v0.13 (0.11),95% CI 0.035−0.035)。
滴定度免疫球蛋白对人血清白蛋白加合物与丙二醛(MDA-HSA)和花生四烯酸氢过氧化物(AAHP-HSA)或对氧化双磷脂酰甘油(Ox-CL)患者非酒精脂肪肝(NAFLD)和健康对照组。在1:50稀释血清测试微型板块ELISA板涂上不同的抗原和显示与过氧化物酶与山羊反人类的免疫球蛋白抗血清。结果表示为光密度(od)在490 nm减去背景每个血清的反应性。框显示值在第25和第75百分位数,单杠代表值,80%的值之间的垂直条的末端(10 th - 90百分位数),和极端值是由个人符号表示。值下的盒子代表对象的百分比与免疫球蛋白滴定度高于切断值,计算控制人口的97.5。统计学意义,非酒精性脂肪肝与控制:MDA-HSA p < 0.0001(95%可信区间(CI)−0.169−0.11);AAHP-HSA, p < 0.0001 (95% CI 0.042−−0.018);Ox-CL p < 0.0001 (95% CI 0.059−−0.020)。
氧化应激介导的免疫反应和非酒精性脂肪肝患者的组织学
当脂质过氧化反应诱导免疫反应与肝脏组织学研究,观察在抗体滴定度无显著差异与脂肪变性的严重程度(图2)。同样,anti-MDA-HSA的滴定度,anti-AAHP-HSA, anti-Ox-CL免疫球蛋白g只可比脂肪变性患者和患有肝病患者(图2)。如果没有坏死性炎症也不不同的频率的“积极”的脂质过氧化相关抗体滴定度(图2)。
免疫球蛋白的分布与丙二醛对人血清白蛋白加合物(MDA-HSA)和花生四烯酸氢过氧化物(AAHP-HSA)或对氧化双磷脂酰甘油(Ox-CL)患者非酒精脂肪肝(NAFLD)根据脂肪变性的程度(A)或坏死性炎症(B)的存在。脂肪变性被列为轻/中度(等级1 - 2)或严重(三年级),在方法部分报道。在1:50稀释血清测试微型板块酶联immunoabsorbent测定板与过氧化物酶和抗体绑定了山羊有关反人类的免疫球蛋白抗血清。结果表示为光密度(od)在490 nm减去背景每个血清的反应性。框显示值在第25和第75百分位数,单杠代表值,80%的值之间的垂直条的末端(10 th - 90百分位数),和极端值是由个人符号表示。
探讨可能的氧化应激介导的免疫反应之间的关系和纤维化的程度,非酒精性脂肪肝患者根据纤维化阶段重新集结。八十四例(50%)无纤维化的证据,35(21%)第一阶段纤维化,19(11%)第二阶段,15(9%)第三阶段,14(8%)第四阶段(肝硬化)。如图3所示,患者无纤维化(得分0)或轻度纤维化(分数1和2)滴定度anti-MDA-HSA和anti-Ox-CL抗体明显低于那些先进的纤维化(分数3和4)。在这后一组受试者的比例两个或两个以上的脂质过氧化相关抗体阳性(46%)也显著(95% CI 1 - 38%;p < 0.05)高于无纤维化者或有轻度纤维化(27%)。非酒精性脂肪肝患者anti-MDA-HSA抗体控制阈值以上的风险要高出三倍高级纤维化或肝硬化(相对危险度2.82;95%可信区间1.35 - -5.90;p = 0.007),而与患者的抗体滴定度都在控制范围内。
滴定度免疫球蛋白对人血清白蛋白加合物与丙二醛(MDA-HSA) (A)或对氧化双磷脂酰甘油(Ox-CL) (B)在非酒精脂肪肝患者根据纤维化阶段。血清进行了测试在微型板块1:50稀释酶联immunoabsorbent测定板涂上不同的抗原和显示与过氧化物酶与山羊反人类的免疫球蛋白抗血清。框显示值在第25和第75百分位数,单杠代表值,80%的值之间的垂直条的末端(10 th - 90百分位数),和极端值是由个人符号表示。统计学意义:* p < 0.05和没有纤维化(95%可信区间(CI) 0.01 - 0.15)和纤维化阶段1 - 2 (95% CI 0.01 - 0.16);* * p < 0.05还是没有纤维化(95% CI 0.01 - 0.12)和纤维化阶段1 - 2 (95% CI 0.01 - -0.11)。
先前的研究建立了肥胖(BMI)、糖尿病、年龄、和AST / ALT值> 1作为NASH患者的疾病进展的独立预测指标。7,35岁,36调查是否氧化压力的大小可能代表一个额外的预测存在的先进的纤维化,以上变量进行了结合anti-MDA抗体的存在。单变量分析证实,先进的存在纤维化(阶段3、4)在我们的非酒精性脂肪肝患者也与年龄> 45年和有关的糖尿病或AST / ALT比> 1 (p值从0.015 < 0.0001)。然而,后逐步逻辑回归,只有糖尿病、AST / ALT比> 1,anti-MDA抗体被发现在非酒精性脂肪肝严重纤维化的独立预测指标(表2),他们的组合能够解释39%的疾病严重程度的变化。
描述对MDA加合物的反应性与非酒精性脂肪肝的发展有关
针对免疫球蛋白g的反应之间的关系对MDA加合物和非酒精性脂肪肝的纤维化进展,我们试图描述的抗原特异性抗体。先前的研究已经表明,MDD(图4),来自MDA的反应与赖氨酸的ε-氨基,是其中一个主要MDA-protein加合物和具有较强的抗原特性。37竞争实验使用28 NAFLD血清对MDA-HSA高反应活性和13控制血清显示预孵化20μmol / l的合成hexyl-MDD导数废除了反应性的亲和纯化兔免疫球蛋白对MDD加合物和减少大约40% MDA-HSA NAFLD血清(od的识别490海里0.389 (0.153)v0.178 (0.11);95%可信区间0.29−−0.14;p < 0.0001),而不控制血清(od的显著影响490海里0.256 (0.196)v0.194 (0.17);95%可信区间0.21−−0.08)(图4)。此外,与hexyl-MDD preadsorption之后,在向MDA-HSA反应无显著差异之间明显的非酒精性脂肪肝和控制血清(od490海里0.178 (0.11)v0.194 (0.17);95%置信区间−0.091到0.124),表明抗体针对MDA加合物特别承认dihydropyridine抗原表位。
描述的抗体反应对丙二醛(MDA)加合物在非酒精脂肪肝患者(NAFLD)。28非酒精性脂肪肝患者血清反应对MDA加合物和13从健康对照组血清(1:50稀释)preincubated 20μmol一夜之间在4°C / l合成hexyl-4-methyl-1 4-dihydropyridine-3, 5-dicarbaldehyde (MDD)在涂料稀释缓冲。相同的血清也同样孵化一夜之间没有增加。整除的血清被添加到复制酶联immunoabsorbent测定板涂有MDA-human血清白蛋白(HSA)和抗体绑定是化验方法中所描述的部分。亲和纯化兔多克隆免疫球蛋白针对MDD加合物被用来作为参考。插入显示hexyl-MDD加合物的化学结构。
讨论
机制负责的非酒精性脂肪肝更严重的肝损伤进展仍知之甚少。“两”模型提出脂肪积累的“第一次打击”tslp肝脏的有害影响一个或多个额外的因素(s) -“第二次打击”——导致肝病的发展和纤维化。9在这个模型中,氧化应激,出现由于增加活性氧的形成在由线粒体脂肪酸氧化和过氧化物酶体和诱导的细胞色素P450同功酶(CYP2E1和CYP4A),加上线粒体肿瘤坏死因子α的影响,提出了这样的一个因素。4,5,12日,17然而,迄今为止的证据支持这一假设已经很大程度上来自动物模型。在目前的研究中,我们测量的循环抗体滴定度脂质过氧化作用的产品和证明,大约三分之一的非酒精性脂肪肝患者有这些抗体滴定度高于健康对照组的97.5。此外,非酒精性脂肪肝患者anti-MDA抗体在控制阈值有一个大约三倍的风险增加发展先进纤维化或肝硬化与受试者相比,抗体滴定度在控制范围内。这些数据提供了强有力的证据表明氧化应激促进免疫反应在非酒精性脂肪肝患者的比例,这些反应与先进的存在相关联的疾病。
部分描述anti-MDA表位特异性的抗体与非酒精性脂肪肝相关表明,methyl-1 4-dihydropyridine-3, 5-dicarbaldehyde加合物发挥重要作用。值得注意的是同一个di-hydropyridine抗原表位负责一个特定的体液免疫反应对MDA和乙醛缩合生成的加合物,也称为malondialdehyde-acetaldehyde加合物,38观察到在两个酒精喂动物39和酒精性肝病患者。40然而,目前的机制导致代di-hydropyridine加合物在非酒精性脂肪肝是未知的。
缺少相关性检测的抗体和坏死性炎症的存在相关的脂质过氧化作用在人类非酒精性脂肪肝与其他报告一致,发现脂质过氧化作用4,18日,20.在非酒精性脂肪肝患者肝活检脂肪变性。这表明,氧化应激可能是必要的原因或非酒精性脂肪肝的坏死性炎症的影响。值得注意的是患者的频率(30 - 40%)对脂质过氧化反应抗原的抗体在这项研究中观察到的增长远低于肝脏MDA和4-HNE Loguercio(超过90%)最近报道的内容和他的同事们,20.这表明饮食或遗传因素25日,41所需的氧化应激相关的非酒精性脂肪肝患者的免疫反应。
氧化应激的概念作为一种重要的肝纤维化机制已经得到确定。42更具体的profibrogenic脂质过氧化的作用蛋白加合物提出了最近的研究表明人类肝星状细胞(HSC)有能力特别承认MDA修改与CD36清道夫受体蛋白质通过交互。43这样的互动不仅刺激HSC纤连蛋白和胶原蛋白的合成,但也可能是重要的加合物在促进免疫反应,随着人类HSC最近被证明作为抗原呈递细胞刺激淋巴细胞增殖的能力。44这种双重作用的脂质过氧化反应蛋白加合物在HSC之间的联系提供了一个潜在的解释anti-MDA免疫球蛋白滴定度和纤维化中观察到当前的研究。氧化应激引发的免疫反应的作用在非酒精性脂肪肝的发展目前投机虽然值得注意的是,一个积累的证据支持它在酒精性肝病的发病机制中的作用31日,45在慢性丙型肝炎恶化以及酒精的摄入量。30.此外,进一步支持的免疫反应在肝纤维化中的作用提供了最近的一份报告中,淋巴细胞破坏subletal辐照降低小鼠肝纤维化CCl处理4或硫代乙酰胺,而CCl CD8 +淋巴细胞的转移4治疗小鼠免疫缺陷SCID小鼠会导致纤维发生的HSC的活化。46
近年来已经有越来越多的兴趣建立可靠的预测因子的存在先进的非酒精性脂肪肝患者呈现古典风险因素,肝脏生化异常,超声脂肪变性的证据。7,35岁,36鉴于我们观察到anti-MDA滴定度明显高于晚期纤维化患者,我们检查了他们的预测价值临床上重要的阶段3/4纤维化在回归模型中,包括前面描述预测临床和实验室的因素。这一分析表明,糖尿病、AST / ALT值> 1,独立和anti-MDA抗体与严重纤维化相关解释,结合,39%的变异性纤维化评分,表明anti-MDA滴定度可能是临床上有用的先进的非酒精性脂肪肝容易测量血清标志物。的观察anti-MDA滴定度和糖尿病是纤维化的独立预测指标很重要,鉴于先前的报道氧化脂蛋白抗体在2型糖尿病患者的血清。47岁的48这种排除的可能性之间的联系anti-MDA和先进的纤维化是由糖尿病的混杂效应。
总之,这些结果表明,脂质过氧化相关抗体存在于非酒精性脂肪肝患者的比例,与先进的纤维化,但不是与脂肪变性程度或坏死性炎症。这个协会提供了进一步支持建议,氧化应激参与纤维化和非酒精性脂肪肝是一种理性的发展目标疗法。如果在前瞻性研究证实,评价免疫球蛋白反应对dihydropyridine MDA加合物可能成为一个有用的非侵入性的血清标志物对先进的疾病的存在,更重要的是,非酒精性脂肪肝患者的风险识别的进展,可能最有利可图的有针对性的抗氧化治疗。22日-24
确认
这项工作是由一个赠款支持意大利大学与科学技术研究(研究项目:2002062883 Malattie epatiche steatosiche非alcoliche;fattori e di meccanismi danno epatico e progressione)和Regione皮埃蒙特。
引用
脚注
利益冲突:没有宣布。
相关的文章
- 消化