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条文本gydF4y2Ba

菜单条gydF4y2Ba
肝脏疾病gydF4y2Ba
肝交感神经起着至关重要的作用在防止Fas诱导小鼠肝损伤gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. Y ChidagydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. N SudogydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. 高木一gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. C Kubo说gydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba身心医学、医学科学研究生院,九州大学Higashi-ku,日本福冈gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2Ba部门综合生理学、医学科学研究生院,九州大学Higashi-ku,日本福冈gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    Y Chida博士gydF4y2Ba
    身心医学、医学科学研究生院,九州大学,3-1-1 Maidashi, Higashi-ku,福冈812 - 8582,日本;gydF4y2Bachidayocephal.med.kyushu-u.ac.jpgydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba尽管先前的研究表明,肝交感神经控制肝脏中各种生理功能,这在肝损伤神经的作用尚未阐明。gydF4y2Ba

目的:gydF4y2Ba本研究的目的是阐明这个神经的作用,基于我们的新开发的技术,选择性地去除肝交感神经的活动。gydF4y2Ba

对象和方法:gydF4y2Ba雄性C57BL / 6小鼠肝交感神经切除手术。此后,小鼠静脉注射0.25或0.35μg Fas受体激动剂的重量/ g抗体,Jo-2,之后由重型肝炎死亡率评估。细胞凋亡在肝脏也检查了两个末端转移酶介导的dUTP尼克标签和caspase-3试验结束。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2Basympathectomised小鼠死亡率明显高于骗局Jo-2管理后的老鼠。这个结果也支持数据展现sympathectomised肝脏细胞凋亡显著提升的凋亡Jo-2治疗后肝细胞和caspase-3活动而虚假的肝脏。此外,与去甲肾上腺素预处理剂量依赖性抑制肝交感神经切除术Jo-2注射后引起的死亡率增加。凋亡FLICE抑制蛋白质的蛋白质含量(Bcl-xL和bcl - 2在肝脏显著降低sympathectomised老鼠在一,两个小时后Jo-2治疗比虚假的动物。此外,白介素6补充剂量依赖性抑制肝交感神经切除术Jo-2治疗后引起的死亡率增加。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba这些结果表明去甲肾上腺素释放肝交感神经起着至关重要的作用在保护肝脏免受Fas介导重型肝炎,可能通过机制包括抗凋亡蛋白和白介素6。gydF4y2Ba

  • 6-OHDA, 6-hydroxydopaminegydF4y2Ba
  • 不,去甲肾上腺素gydF4y2Ba
  • il - 6,白介素6gydF4y2Ba
  • PBS,磷酸缓冲盐gydF4y2Ba
  • TH,酪氨酸羟化酶gydF4y2Ba
  • 他走时,haematoxylin-eosingydF4y2Ba
  • TUNEL,末端转移酶介导的dUTP尼克结束标签gydF4y2Ba
  • 翻转,FLICE抑制蛋白质gydF4y2Ba
  • 细胞凋亡gydF4y2Ba
  • fasgydF4y2Ba
  • 肝炎gydF4y2Ba
  • 去甲肾上腺素gydF4y2Ba
  • 交感神经系统gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2004.058818gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

    请求的权限gydF4y2Ba

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    大约150年前,自主神经系统和肝脏功能之间的交互是克劳德·伯纳德首次观察到的人证明了“受伤”的地板上的第四脑室脑刺激肝脏释放葡萄糖。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba自那时以来,许多研究人员提供了充分的证据证明肝交感神经参与各种肝脏功能,如肝循环,新陈代谢(肝糖分解,糖原合成、尿素产量,氨吸收和酮生成),和胆汁的形成。gydF4y2Ba1,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba除了这些功能,主要与正常生理状态有关,最近的报告表明,肝神经系统也参与了肝脏的病理状态。事实上,据报道,肝内交感神经纤维改变他们的分布,肝小叶结构改变,在人类肝脏慢性活动性肝炎或肝硬化。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba此外,最近的动物研究表明,中央促肾上腺皮质激素释放因子的激活触发肝交感神经恶化四氯化碳诱导急性肝损伤。gydF4y2Ba4,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba因此这些结果表明肝交感神经之间的密切关系和各种肝脏疾病;然而,准确的调节机制还有待阐明。gydF4y2Ba

    在动物实验中,手术或肝交感神经的化学去神经通常用作标准方法调查这些神经的功能。一些研究人员已经开发出程序如原位肝移植,gydF4y2Ba6,gydF4y2Ba7gydF4y2Baintraportal或腹腔内注入6-hydroxydopamine (6-OHDA),gydF4y2Ba7,gydF4y2Ba8日,gydF4y2Ba9日,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba可以删除儿茶酚胺的外围组织,显微外科,gydF4y2Ba11日,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba和当地化学交感神经切除术,这是由应用酚解肝神经丛。gydF4y2Ba2,gydF4y2Ba4,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba这些程序是有效的在大型动物,但很难应用于小动物,如老鼠。例如,外科手术移植和化学交感神经切除术6-OHDA经常引起肝脓肿和潘腹膜炎,此外,显微手术和当地化学交感神经切除术与苯酚溶液不能令人满意地切除肝交感神经的活动。因此,我们修改了标准方法相结合,建立了一种新方法适用于老鼠显微外科与苯酚的应用解决方案到肝神经丛。gydF4y2Ba

    在细胞表面Fas和Fas配体相互作用,从而诱发细胞凋亡。Fas诱导细胞凋亡已涉及肝衰竭从特定药物和毒素、病毒感染、自身免疫性疾病、局部贫血,同种异体移植物排斥反应和败血症。gydF4y2Ba13 -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba此外,当老鼠注射anti-Fas抗体,如Jo-2绑定Fas受体的抗体也直接导致肝脏损伤凋亡细胞死亡通过刺激计划。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba最近,我们已经表明,中枢神经系统影响的严重性Fas通过内源性糖皮质激素诱导小鼠肝损伤gydF4y2Ba18gydF4y2Ba而几乎没有什么可用的数据外周交感神经感情上Fas诱导肝损伤。因此,我们相信这Jo-2动物模型是有用的调查是否肝交感神经参与Fas诱导肝损伤的病理过程。gydF4y2Ba

    本研究的目的是阐明肝交感神经的影响在重型肝炎Fas诱导小鼠的确切机制,从而揭示这种影响可以介导,基于我们的新设计了肝交感神经切除术技术。gydF4y2Ba

    材料和方法gydF4y2Ba

    老鼠gydF4y2Ba

    雄性C57BL / 6 (B6)小鼠(8 - 10周的年龄;查尔斯河,日本静冈市,日本)保持在12小时光/ 12小时黑暗周期免费提供食物和水。老鼠可以适应自己在实验开始前七天的殖民地。殖民地的房间的温度维持在22日至23日°C。综述了实验动物实验伦理委员会的医学科学的研究生院,九州大学,并指导方针的控制下进行的动物实验医学科学研究生院,九州大学,法律(105)和政府的通知(6)。gydF4y2Ba

    实验程序gydF4y2Ba

    交感神经节后的肝脏来自内脏神经起源于腹腔和肠系膜上神经节。这些神经形成两个交流plexuses-an前神经丛沿着常见的肝动脉和后神经丛在门静脉分支和胆汁通过两个主要的风管和丛肝脏需要交付的交感神经。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba基于这种解剖知识,我们设计了一个方法有选择地去除肝交感神经的活动,如下所述。gydF4y2Ba

    所有曝露小鼠戊巴比妥钠腹腔注射(50μg / g重量;日本制药有限公司、日本大阪)和之后注射青霉素G肌内(9000 U /老鼠;Banyu制药有限公司、日本东京)。腹部被剪刀剪沿中线,保持开放的牵引器。肠道后流离失所以外的下腹,肝十二指肠韧带优于十二指肠被横向的肝动脉,胆管,门静脉所有能想起在进入肝脏的地步。为了实现肝去神经,所有的这些血管周围结缔组织小心地隔离使用操作双目显微镜在20×放大,和切除小钳。手术结束时,10μl苯酚溶液(85%;片山化工、日本大阪)应用于拭子和画切除区域。此后,肠道被返回和腹腔被眼科在两层缝合。过程实现以最小的失血,约15 - 20分钟。gydF4y2Ba

    在实验中检查肝交感神经切除术对肝损伤的影响,小鼠静脉注射仓鼠antimouse Fas抗原monoantibody(克隆Jo-2;PharMingen,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)稀释后在500年μl总量解决方案用无菌生理盐水或相应的车辆手术后两周。在一些实验中,指的是以前的报告,gydF4y2Ba19日,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba老鼠使用去甲肾上腺素(NE)腹腔内(0.5或5μg / g重量;制药、东京、日本)和使用重组人白介素6 (il - 6)皮下注射(10或20 ng / g重量;PeproTech EC、伦敦、英国)在100年μl总量解决方案用无菌生理盐水或相应的车辆前30分钟Jo-2注入。老鼠小时24小时监控,记录死亡时间。gydF4y2Ba

    去甲肾上腺素的高效液相色谱法gydF4y2Ba

    血浆和组织NE水平是衡量一个前面描述的方法。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba每只动物被颈椎错位根据我们的动物实验机构的指导方针,血液通过心脏穿刺,动物模型包括了20毫升的磷酸缓冲盐(PBS, 0.1米,pH值7.2)通过心脏的左心室。肝、脾和肾样本从每个器官的一端,体重80 - 120毫克每样0.1 HClO单一化gydF4y2Ba4gydF4y2Ba(100μl / 10毫克组织;Sigma-Aldrich、东京、日本)在4°C。匀浆离心机在15 000 rpm 15分钟和整除的上层清液处理氧化铝。NE和0.2 N筛选了醋酸(Sigma-Aldrich)和化验使用高效液相色谱系统对儿茶酚胺的分析。gydF4y2Ba

    为酪氨酸羟化酶免疫组织化学gydF4y2Ba

    免疫组织化学检查执行根据之前报道的方法。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba虚假的操作或sympathectomised灌注小鼠通过左心室,25毫升的PBS(0.01米),然后用冷固定50毫升磷酸缓冲盐,包括4%多聚甲醛(Sigma-Aldrich)、0.5%戊二醛(Sigma-Aldrich), 0.2%苦味酸(Sigma-Aldrich)。肝脏切片在30μm然后冲洗0.1 PBS一夜之间在4°C。部分被peroxidase-antiperoxidase立即处理免疫组织化学技术使用兔子antityrosine羟化酶(TH)多克隆抗体(1:1600;Chemicon泰梅库拉,美国加州)检测aminergic神经支配。gydF4y2Ba

    组织学检查haematoxylin-eosin和末端转移酶介导的dUTP尼克结束标签染色gydF4y2Ba

    福尔马林固定的部分肝组织(5μm)收集的老鼠在治疗后2小时和0.35毫克/克重Jo-2被haematoxylin-eosin分析())和末端转移酶介导的dUTP尼克结束标签(TUNEL)染色。TUNEL检测,5μm肝脏部分deparaffinised在二甲苯和水分梯度乙醇。凋亡细胞被确定使用细胞死亡检测设备(罗氏分子生化药剂,Rotekreuz,瑞士)。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba七个随机×20吗?字段从三个幻灯片/组检查,布朗和TUNEL阳性细胞核(凋亡)在肝细胞内。gydF4y2Ba

    测量肝caspase-3活动和il - 6水平gydF4y2Ba

    肝脏caspase-3活动和il - 6水平分析商用设备(Promega caspase-3: CaspACE试验系统,麦迪逊,威斯康辛州,美国;il - 6: Quantikine小鼠il - 6、研发系统,明尼阿波利斯,明尼苏达州,美国)。简单地说,200年100μg的老鼠的肝脏被单一化μl蛋白酶抑制剂的细胞裂解缓冲鸡尾酒(Sigma-Aldrich)。离心机在14 000匀浆gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C 15分钟。上层清液中il - 6含量测定的夹心ELISA技术,作为指定的制造商。在评估caspase-3活动,上层的孵化与Ac-DEVD-pNA衬底为caspase-3 37°C为4个小时。发布机构是由吸光度的变化在405 nm使用microplatemeter (nj - 2300;系统工具,日本东京)。验证的特异性反应,酶活性在每个样本以Ac-DEVD-CHO caspase-3抑制剂的存在与否。结果表示为pmol每毫克的肝脏蛋白质底物裂解。gydF4y2Ba

    Fas抗原,免疫印迹分析FLICE抑制蛋白质,Bcl-xL和bcl - 2gydF4y2Ba

    蛋白质水平的Fas, FLICE抑制蛋白(翻转),Bcl-xL,和bcl - 2在肝脏微粒测定采用免疫印迹分析,如前所述,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba做了一些调整。肝脏样本单一化里帕缓冲区(1% Triton x - 100, 10毫米Tris-HCl, pH值7.4,0.1%钠十二烷基硫酸盐,1毫米EDTA, 150毫米氯化钠)与蛋白质抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)。不溶性物质在000被离心分离gydF4y2BaggydF4y2Ba15分钟在4°C。蛋白质浓度的上层清液由Bio-Rad蛋白质化验(Bio-Rad,赫拉克勒斯,加州,美国)。细胞溶解产物(100μg)与Laemmli混合的样本缓冲区,煮,然后运行在12.5%钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶。全系列分子量标记(Nacalai Tesque)被用来确定表观分子量。分离蛋白质被转移到硝酸纤维素(Amersham Wikstroms,瑞典)然后堵塞5%脱脂牛奶(正、火花、马里兰、美国)PBS含有0.05%渐变(PBS-T)两个小时。一夜之间,在PBS-T洗涤后,膜被孵化与Jo-2在4°C,鼠标anti-FLIP单克隆抗体(美国加州圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯),鼠标anti-Bcl-xL单克隆抗体(酶实验室、南旧金山,加利福尼亚,美国),鼠标anti-Bcl-2单克隆抗体(Exalpha生物制品,波士顿,麻萨诸塞州,美国),或antimouseβ-actin抗体(鼠标IgG1;σ)的稀释1:1000 PBS-T。然后,膜清洗和孵化了一小时在室温下与二次山羊antihamster(杰克逊Immunoresearch西树林,宾夕法尼亚州,美国)或鼠antimouse免疫球蛋白gydF4y2Ba1gydF4y2Ba(PharMingen)辣根过氧化物酶抗体的稀释1:1000 PBS-T。接下来,膜在PBS-T洗,在增强化学发光孵化+ (ECL-plus)检测试剂(皮尔斯,罗克福德,伊利诺斯州,美国)在室温下五分钟,然后暴露于ECL迷你相机(Amersham)。β-Actin蛋白质表达用于正常化加载为每一个污点。免疫印迹是扫描densitometrically量化蛋白质含量使用公共领域NIH图像软件。gydF4y2Ba

    统计分析gydF4y2Ba

    所有数据都表示为(SEM)方法。数据分析的一个因素方差分析(方差分析)其次是矫正人员测试。死亡率数据分析中,我们使用kaplan meier生存分析(日志等级)。值为p < 0.05被认为是具有统计学意义。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    有选择性的去神经肝交感神经gydF4y2Ba

    我们首先检查程序的有效性和特异性基于肝NE浓度。如图1所示,肝脏NE含量(7.4 (1.7)ng / g湿肝)在老鼠身上去神经的混合交感神经切除术12% (64.3 (6.4)ng / g湿肝脏)的虚假的老鼠,26% (28.4 (5.2)ng / g湿肝脏)的,仅在小鼠显微外科治疗,和28% (26.2 (11.7)ng / g湿肝脏)的小鼠肝神经丛苯酚溶液涂在他们一周后操作。NE含量降低混合sympathectomised老鼠去神经后观察至少两周,然后回到水平(31.7 (4.5)ng / g湿肝脏)中观察到的显微外科去神经的小鼠4周后接受过程(图1)。此外,用苯酚溶液治疗肝表面手术后一周未能影响肝脏NE水平,从而表明酚本身如果没有去神经影响应用于交感神经分支以外的任何地方。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    动力学术后肝去甲肾上腺素(NE)水平在虚假的老鼠(假的),在小鼠酚溶液应用于肝表面(苯酚),小鼠酚溶液涂在他们的肝脏神经丛(苯酚画),在显微外科去神经的老鼠(Sympx)和混合去神经的老鼠(混合Sympx)。肝脏NE含量测量在1、2、或手术后4周。所有的值表示为意味着(SEM);第5 - 11 n =。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001与相应的值。gydF4y2Ba

    进一步证实了我们技术切除肝交感神经,我们使用anti-TH抗体进行免疫组织化学分析。TH是儿茶酚胺合成的关键酶的交感神经。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba免疫组织化学分析表明,TH阳性神经纤维在肝脏门静脉的虚假的动物丰富的操作比胆管或肝动脉在该地区门户三合会的而没有这样的TH阳性纤维被发现在肝脏的混合sympathectomised组(图2)。检查的光学显微镜)染色显示没有虚假的操作和混合sympathectomised组组织学差异(数据没有显示)。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    免疫组织化学分析肝酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经纤维显示的区域门户三合会在肝脏手术后两周。TH阳性神经纤维(箭头)在门静脉(PV),胆管(BD)和肝动脉(HA)虚假的老鼠(A)而不是混合sympathectomised动物放大×400 (B)。三组实验的结果代表上执行两个动物。gydF4y2Ba

    混合去神经的小鼠脾脏和肾脏NE水平几乎相同的虚假的操作和显微外科去神经的老鼠一周后的程序(图3),从而表明我们的技术可以明确影响肝脏的交感神经的分支。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    交感神经切除术对脾脏和肾脏的影响去甲肾上腺素(NE)水平在虚假的经营操作后(假的),显微外科去神经的(Sympx)和混合去神经的(混合Sympx)动物,分别。脾脏和肾脏NE含量测定两周后手术程序。所有的值表示为意味着(SEM);n = 4 - 5。gydF4y2Ba

    增加死亡率Fas单克隆抗体治疗后肝sympathectomised老鼠gydF4y2Ba

    为了阐明肝损伤的肝交感神经的作用,我们通过静脉注射假和混合sympathectomised老鼠Jo-2操作,从而评价两组小鼠肝细胞凋亡的程度。gydF4y2Ba

    如图4所示,虚假的经营显著增加小鼠肝脏NE含量0.15μg / g体重Jo-2治疗后一个小时,但并不是那些sympathectomised老鼠,从而表明肝交感神经激活后在肝脏Jo-2注入。gydF4y2Ba

    图4gydF4y2Ba

    动力学Jo-2治疗后肝去甲肾上腺素(NE)内容虚假的操作(假的)和混合去神经的(Sympx)老鼠。NE含量测定注射后在指定时间点Jo-2(0.15重量μg / g)。所有的值表示为意味着(SEM);n = 6 - 8。* * * p < 0.001比虚假的操作组的相应值;组合与基底值相比p < 0.01的虚假的操作组。gydF4y2Ba

    我们下一个检查肝交感神经的影响Jo-2注射后的生存之路。后注射高剂量(0.35μg / g) Jo-2,所有sympathectomised老鼠变得昏昏欲睡,迅速死亡,平均死亡时间3.4小时;6/11虚假操作随后死亡小鼠平均时间8.2小时的死亡(p < 0.001)(图5)。同样的,后一个温和Jo-2剂量(0.25μg / g),死亡率sympathectomised小鼠(8/10)也显著高于虚假的老鼠(1/10;p < 0.005)(图5 b)。这些结果也支持)和TUNEL染色组织学分析sympathectomised肝脏透露大量的大出血,拥堵,实质崩溃(图6),和一个重要高程凋亡肝细胞的数量(TUNEL染色细胞,图6 b),而很少有这样的研究结果发现虚假的肝脏。同样,如图7所示,肝脏caspase-3活动,实际上裂解细胞内基质导致细胞凋亡,也明显高于sympathectomised比虚假的老鼠,老鼠在八小时(0.15 Jo2μg / g),两个小时(0.35 Jo-2μg / g)。gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba

    生存曲线显示减少生存sympathectomised老鼠(Sympx)后高或适量的Jo-2而虚假的操作(假的)动物。(A)生存的老鼠(n = 11)后高剂量(0.35重量μg / g) Jo-2。(B)生存的老鼠(n = 10)后中等剂量Jo-2(0.25重量μg / g)。gydF4y2Ba

    图6gydF4y2Ba

    Haematoxylin-eosin(圆))染色和末端转移酶介导的UTP尼克结束标签(TUNEL)测定高剂量的Jo-2后肝脏。(A))染色的虚假的操作(假的)或sympathectomised Jo-2 (Sympx)肝脏两小时后(0.35重量μg / g)注入。大量出血、充血和实质崩溃(箭头)sympathectomised老鼠的肝脏。放大×200。(B) TUNEL染色在虚假的操作或sympathectomised肝脏两小时后Jo-2(0.35重量μg / g)注入。布朗TUNEL阳性细胞核的数量(箭头)在肝细胞内sympathectomised老鼠远远高于假的动物。放大×200。执行的三组实验结果是代表两个动物。gydF4y2Ba

    图7gydF4y2Ba

    诱导肝脏caspase-3 Jo-2治疗活动的虚假的操作(假的)和混合去神经的(Sympx)动物。Caspase-3活动测量肝脏2和8小时后注射低剂量(0.15重量μg / g),和两个小时后注射高剂量(0.35重量μg / g) Jo-2。所有的值表示为意味着(SEM);n = 5 - 8 /组)。* * * * p < 0.05, p < 0.001与相应的值。gydF4y2Ba

    总的来说,这些结果表明,肝交感神经的激活可防止Jo-2诱导肝细胞凋亡。gydF4y2Ba

    补充不完全抑制交感神经切除术诱导增强Jo-2治疗小鼠的死亡率gydF4y2Ba

    交感神经系统中包含若干个亚种群,可以释放许多其他神经介质,除了东北。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba因此,为了证实NE的贡献本身的保护作用在Fas重型肝炎引起的肝交感神经,我们补充虚假的操作和sympathectomised小鼠NE(0.5或5μg / g重量)Jo-2治疗前30分钟。gydF4y2Ba

    如图8所示,注入低(0.5μg / g)或高(5μg / g)剂量的NE剂量依赖性的增强Jo-2治疗后的死亡率(0.35μg / g) sympathectomised老鼠,完全接受高剂量的NE时衰减。相比之下,没有发现这种衰减在任何剂量在虚假的老鼠。gydF4y2Ba

    图8gydF4y2Ba

    去甲肾上腺素(NE)补充完全抑制了海拔在Jo-2治疗后肝sympathectomised小鼠的死亡率。(A)生存的sympathectomised (Sympx)和虚假的操作(假的)老鼠(n = 10)使用低剂量(0.5重量μg / g)的NE Jo-2注入前30分钟(0.35重量μg / g)。(B)生存的老鼠(n = 10)使用高剂量(5μg / g重量)的NE Jo-2注入前30分钟(0.35重量μg / g)。gydF4y2Ba

    Sympathectomised肝脏表现出减少凋亡蛋白的表达与虚假的肝脏Jo-2治疗后操作gydF4y2Ba

    许多研究报道,抗凋亡蛋白的表达增加,Bcl-xL和bcl - 2极度参与保护对Fas介导肝细胞凋亡。gydF4y2Ba24日,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba因此,我们调查了FLIP的表达水平,Bcl-xL, bcl - 2在虚假的操作和sympathectomised老鼠Jo-2注射后。gydF4y2Ba

    bcl - 2表达水平翻转,Bcl-xL sympathectomised肝脏明显降低,两个小时后Jo-2治疗(0.35μg / g)比虚假的相应水平的动物(图9),虽然在Fas抗原的表达无显著差异被发现虚假的操作与sympathectomised肝脏。gydF4y2Ba

    图9gydF4y2Ba

    减少凋亡蛋白的表达FLICE抑制蛋白(翻转),Bcl-xL和bcl - 2在sympathectomised (Sympx)和虚假的操作(虚假)Jo-2治疗后肝脏。(A) Fas抗原,翻转,Bcl-xL bcl - 2,和β-actin表达在肝脏后一小时注射Jo-2(0.35重量μg / g)。蛋白质大小的Fas抗原,翻转,Bcl-xL bcl - 2,和β-actin 48岁,52岁,30岁,28日,44 kDa,分别表示。(B) Densitometically翻转的免疫印迹分析数据,Bcl-xL和bcl - 2在表示时间点后Jo-2管理。所有值的平均值三个老鼠/组。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001与相应的值。gydF4y2Ba

    一项研究表明,il - 6对Fas介导肝细胞凋亡的保护维持抗凋亡蛋白的表达,Bcl-xL,和bcl - 2在老鼠身上,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba和我们现在发现,il - 6蛋白水平sympathectomised肝脏Jo-2治疗后显著下降(0.35μg / g)相比,那些虚假的肝脏(il - 6: Jo-2治疗前:虚假的2.52 (0.39)pg /毫克蛋白,交感神经切除术(0.15)2.54 pg /毫克蛋白;一小时后Jo-2治疗:虚假的2.35 (0.13)pg /毫克蛋白,交感神经切除术(0.13)1.65 pg /毫克蛋白;p < 0.001),让我们假设il - 6可能发挥作用在观察肝交感神经保护作用的Fas诱发肝炎。按照这一假说,il - 6预处理(10或20 ng / g重量)剂量依赖性抑制死亡率Jo-2治疗后的海拔sympathectomised老鼠而没有这种抑制老鼠被发现在任何剂量il - 6在虚假的操作(图10)。gydF4y2Ba

    图10gydF4y2Ba

    白介素6 (il - 6)补充剂量依赖性抑制海拔在Jo-2治疗后肝sympathectomised小鼠的死亡率。(A)生存的老鼠(n = 10)使用低剂量(10 ng / g重量)的重组白介素Jo-2注入前30分钟(0.35重量μg / g)虚假的操作(假的)和肝sympathectomised (Sympx)老鼠。(B)生存的老鼠(n = 10)使用高剂量(20毫微克/克重)的重组白介素Jo-2注入前30分钟(0.35重量μg / g)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    我们已经开发出一种快速方法执行交感神经切除术的老鼠。我们发现肝交感神经支配夸大Fas介导细胞凋亡在肝脏和加速Jo-2注射小鼠的死亡率,而不补充完全抑制Fas感应加速度。我们还发现凋亡蛋白水平翻转,Bcl-xL和bcl - 2水平显著降低sympathectomised老鼠的肝脏与il - 6注入Jo-2,预处理后剂量依赖性抑制交感神经切除术诱导海拔在Jo-2治疗小鼠的死亡率。因此我们的研究结果表明,不从肝交感神经释放起着至关重要的作用在防止Fas介导肝细胞凋亡,通过机制可能涉及凋亡蛋白和il - 6的分泌。gydF4y2Ba

    除了经典的神经递质NE,交感神经系统包含几个亚种群的阶段目标选择性和编码神经元表达多种神经肽和,在某些情况下,三磷酸腺苷,一氧化氮,或脂质炎症介质。此外,促肾上腺皮质激素释放激素、神经肽Y和生长激素抑制素是colocalised去vasoconstrictive神经元。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba因此,进一步的研究需要阐明东北本身是否介导的保护对Fas诱导重型肝炎。在这项研究中,不补充被证明完全和剂量依赖性扭转交感神经切除术诱导海拔在Jo-2治疗小鼠死亡率,因此证明不具有至关重要的作用在交感神经系统的保护作用Fas引起肝损伤。gydF4y2Ba

    最近的研究gydF4y2Ba4,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba表明中央促肾上腺皮质激素释放激素引发肝交感神经的激活加剧四氯化碳诱导急性肝损伤。相比之下这有害效应的交感神经,化学交感神经切除术的系统性管理6-OHDA报道导致恶化引起的肝损伤伴刀豆球蛋白A或D-galactosamine +葡萄球菌肠毒素B,这恶化是预防由外周交感神经激活β全身治疗gydF4y2Ba2gydF4y2Ba肾上腺素能受体激动剂。这份报告的结果,安德烈和同事gydF4y2Ba26gydF4y2Ba也证明了治疗βgydF4y2Ba2gydF4y2Ba肾上腺素能受体激动剂双氯醇胺预防Fas诱导小鼠肝细胞凋亡和死亡。然而,这些实验是由系统性肾上腺素能刺激药物受体激动剂,不能有选择性地影响肝脏,确切的答案关于如何以及在多大程度上肝交感神经参与肝对Fas诱导细胞凋亡的敏感性还有待回答。在我们的研究中,选择性肝交感神经切除术Fas诱导肝细胞凋亡和死亡率显著增加小鼠,从而有力地表明,肝交感神经负责防止Fas诱导重型肝炎。gydF4y2Ba

    好了,不结合主要是α和βgydF4y2Ba1gydF4y2Ba肾上腺素能受体。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba此外,β的分布gydF4y2Ba1gydF4y2Ba肾上腺素能受体不能显示在小鼠肝脏放射性配体结合试验。gydF4y2Ba28日,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba因此,加上目前发现全身治疗与α肾上腺素受体拮抗剂(酚妥拉明20μg / g重量腹腔内)并没有造成任何海拔Fas引起的死亡率在正常小鼠(数据未显示),似乎当地α肾上腺素受体在肝脏专门调解的保护作用不释放Fas重型肝炎引起的肝交感神经。这种可能性进一步支持我们的观察,Jo-2诱导海拔在NE水平的正常小鼠表现出局部肝脏中而不是在大气环流(在Jo-2治疗前血浆NE含量:14.3 (1.8)ng / ml;一小时Jo-2治疗后(0.9)14.7 ng / ml, n = 5)。gydF4y2Ba

    虽然il - 6最初被确定为一个免疫调制剂B淋巴细胞分化的调节促进抗体形成细胞和刺激T淋巴细胞增殖和分化,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba最近的报告也表明,il - 6产生以下凋亡效应:预处理与il - 6保护小鼠免受重型肝炎后各种致命的挑战,如温暖的缺血/再灌注,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba金黄色葡萄球菌gydF4y2Ba内毒素B后gydF4y2BadgydF4y2Ba培养敏化作用,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba和脂多糖高剂量。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba最近的一项研究由Kovalovich和同事gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba提出了一种动物模型解释了il - 6的凋亡效应。基于他们的发现FLIP的表达水平,Bcl-xL,和bcl - 2观察野生型小鼠的肝脏Jo-2治疗后12小时而迅速降低il - 6缺陷小鼠的肝脏,他们推测,il - 6可能维持足够的水平翻转,Bcl-xL,和bcl - 2蛋白在肝细胞呈现其抗Fas介导细胞凋亡,可能是通过转录后机制。因此,目前发现的表达水平翻转,Bcl-xL,和bcl - 2 Jo-2治疗后更深刻地减少sympathectomised与虚假的肝脏操作相比,表明il - 6可能参与肝交感神经系统的保护作用对Fas诱导重型肝炎。的确,il - 6补充被证明完全抑制Fas的海拔引起的死亡率sympathectomised老鼠虽然没有这样的抑制在虚假的动物被发现。这表明il - 6,至少在一定程度上参与了肝交感神经重型肝炎预防Fas诱导,可能通过维护FLIP的表达,Bcl-xL和bcl - 2。gydF4y2Ba

    在这项研究中,我们发现肝交感神经切除术肝脏Jo-2治疗后显著降低il - 6水平,这表明不可能维持肝脏il - 6水平对Fas诱导肝损伤保护。目前,il - 6的确切机制参与维护尚不清楚;然而,一个可能的解释可能不通过Ca维护il - 6水平gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba调节蛋白酶抑制剂已报告因为NE信号通过α介导的肾上腺素能受体作为CagydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba信号。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba另一种解释可能与不可能减少间隙il - 6的肝脏。显然,进一步的调查需要澄清的精确机制背后调制生产,维护和il - 6在肝脏的分辨率。gydF4y2Ba

    我们不能排除这种可能性,肝细胞生长因子,血管内皮生长因子,粒细胞集落刺激因子,其他因素也可能参与目前的发现。事实上,最近的一份重要报告Oben和同事gydF4y2Ba35gydF4y2Ba表明,粒细胞集落刺激因子和肝细胞生长因子表达水平在肝脏增加抗氧化剂减少饮食诱导肝损伤的老鼠,系统化的肾上腺素能封锁和哌唑嗪,αgydF4y2Ba1gydF4y2Ba肾上腺素能受体拮抗剂或6-OHDA,减少肝损伤模型。这种相反的交感神经的激活效应会导致以下重要的问题:交感神经系统有什么影响在肝损伤,防守还是有害?目前我们不能回答这个问题,但一个可能的解释是,急性和瞬态的激活交感神经对肝损伤可能产生有益的影响,并非如此,当慢性或长期激活的神经发生。一个新项目在我们实验室现在在进步,进一步阐明慢性的影响交感神经激活在小鼠四氯化碳诱导肝硬化。gydF4y2Ba

    总之,肝交感神经被发现参与Fas介导重型肝炎的预防和死亡。这个新发现为我们提供了重要的见解肝交感神经的病理生理意义在维护正常的肝功能。gydF4y2Ba

    确认gydF4y2Ba

    本研究是在援助赠款支持一般从教育部科学研究,文化,体育,科学和技术,日本(没有16390200,没有17390210,没有17659205)。gydF4y2Ba

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