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胃gydF4y2Ba
小说胃质子泵抑制剂的抑制作用gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba诱导血管生成gydF4y2Ba
免费的gydF4y2Ba
  1. 米杨gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  2. D-K金gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  3. S U汉gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  4. J E李gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  5. Y B金gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  6. Y K曹gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  7. J H金gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  8. S W曹gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba
  9. K-B HahmgydF4y2Ba1gydF4y2Ba
  1. 1gydF4y2Ba基因组研究中心胃肠病学和胃肠病学、亚州大学医学院韩国水原韩国gydF4y2Ba
  2. 2gydF4y2BaDNA链接,首尔,韩国gydF4y2Ba
  1. 通信:gydF4y2Ba
    米杨教授gydF4y2Ba
    基因组研究中心胃肠病学,亚州大学医学中心,圣5 Wonchon-dong, Yeongtong-gu,韩国水原442 - 749年,韩国;gydF4y2Bamarie8346在}{hotmail.comgydF4y2Ba

文摘gydF4y2Ba

背景:gydF4y2Ba虽然有丝分裂原激活蛋白激酶的激活(MAPKs)gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba感染与诱导宿主血管生成有关,这可能导致gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba胃致癌作用有关,其预防策略还没有被确认。正如我们之前报道的强烈抑制作用胃质子泵抑制剂(ppi) MAPK细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2磷酸化,我们调查是否质子泵抑制剂可以抑制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba通过诱导血管生成抑制MAPK ERK1/2。gydF4y2Ba

方法:gydF4y2Ba解决之间的关系gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染和血管生成,CD34密度的比较分析gydF4y2Ba+gydF4y2Ba血管组织获得20gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎和18gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba负面的胃炎患者。表达缺氧诱导因子1 (HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)是测试通过逆转录-聚合酶链反应和分泌白介素8日和VEGF通过ELISA测定。评估的直接影响gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染的管状形成人类脐静脉内皮细胞(HUVEC),采用体外血管生成试验。激活MAPK和核因子κB (NFκB)被免疫印迹检测。gydF4y2Ba

结果:gydF4y2BaH幽门gydF4y2BaCD34的正面胃炎患者表现出更高的密度gydF4y2Ba+gydF4y2Ba血管(平均40.9 4.4 (SEM))gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba负面的胃炎患者(7.2±0.8)与HIF-1α的表情。的媒体gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染胃上皮细胞直接诱导HUVEC的管状形成和体外血管生成的增加抑制了PPI治疗。感染gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba显著调节HIF-1α和VEGF在胃上皮细胞的表达和表达MAPK proangiogenic因素介导的激活和部分负责NFκB激活。质子泵抑制剂能有效抑制MAPK的磷酸化ERK1/2主要信号gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成。gydF4y2Ba

结论:gydF4y2Ba质子泵抑制剂可以表达下调gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成使用PPI表明抗血管新生治疗可能是一种有前途的保护性治疗方法gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba相关的致癌作用。gydF4y2Ba

  • PPI,质子泵抑制剂gydF4y2Ba
  • PPZ, pantoprazolegydF4y2Ba
  • HIF-1α,缺氧诱导因子1gydF4y2Ba
  • 血管内皮生长因子VEGFgydF4y2Ba
  • 引发,白介素8gydF4y2Ba
  • MAPKs,有丝分裂原激活蛋白激酶gydF4y2Ba
  • 兵,细胞外信号调节激酶gydF4y2Ba
  • κB NFκB、核因素gydF4y2Ba
  • rt - pcr、逆转录-聚合酶链反应gydF4y2Ba
  • HUVEC,人类脐静脉内皮细胞gydF4y2Ba
  • PBS,磷酸缓冲盐gydF4y2Ba
  • 菌落,菌落gydF4y2Ba
  • PDTC, 1-pyrrolidinecarbodithioic酸gydF4y2Ba
  • ELISA,酶联免疫吸附测定gydF4y2Ba
  • H + / K + atp酶gydF4y2Ba
  • 质子泵抑制剂gydF4y2Ba
  • 幽门螺杆菌gydF4y2Ba
  • 血管生成gydF4y2Ba
  • MAPK ERK1/2gydF4y2Ba

http://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.067454gydF4y2Ba

来自Altmetric.com的统计gydF4y2Ba

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    ,慢性持续胃炎症相关gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba可能会起到至关重要的作用在发展或进展的胃癌症已经普遍认为gydF4y2Ba1 -gydF4y2Ba3gydF4y2Ba但如何长期的确切分子机制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染可以引起癌症,使procancer微环境有利于肿瘤细胞的生存显然尚未确定。培养的肿瘤过程的机制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染已经显示包括:(1)诱导的氧化应激的肿瘤突变的相当大的负担gydF4y2Ba4,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba;(2)细胞增殖和细胞凋亡之间的不平衡gydF4y2Ba6,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba;(3)生产蛋白酶和细胞生长因子提供环境迁移gydF4y2Ba8日,gydF4y2Ba9日,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba;和(4)诱导宿主血管生成。gydF4y2Ba11 -gydF4y2Ba15gydF4y2Ba

    在不同的宿主细胞反应有关gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba炎症或致癌作用有关,有些研究人员报道,血管生成生长因子诱导gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba可能主要是重要的。gydF4y2Ba11 -gydF4y2Ba15gydF4y2BaKitadai和他的同事们gydF4y2Ba11gydF4y2Ba和考克斯和他的同事们gydF4y2Ba12gydF4y2Ba发现,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染诱导一些血管生成因子和蛋白酶,如白介素8(引发)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素,urokinase-type纤溶酶原激活物,并使用高通量metalloprotease 9互补脱氧核糖核酸微阵列技术分析。Strowski和他的同事们gydF4y2Ba13gydF4y2Ba也报道了gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba刺激宿主基因表达VEGF通过有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径。这些数据暗示gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba能够诱导宿主血管生成,可能发挥重要作用在胃癌的发展和恶化。然而,试验记录的精确机制和预防治疗方法还没有被执行。gydF4y2Ba

    HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba/ KgydF4y2Ba+gydF4y2Ba腺苷三磷酸酶的胃腔的壁细胞交流KgydF4y2Ba+gydF4y2Ba细胞质HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba酶主要负责胃酸化。gydF4y2Ba16日,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba酶包括两个单元,一个114 kDaα亚基和35 kDaβ亚基。α亚基含ATP和阳离子结合位点进行催化质子泵和运输功能。高度糖基化的β亚基的内吞作用的检索需要的HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba/ KgydF4y2Ba+gydF4y2Ba从微管的膜atp酶,也是必不可少的保护质子泵从酸性环境环境。作为异常控制胃酸导致一些胃肠酸相关疾病,包括gastro-oesophageal返流性疾病、胃溃疡,十二指肠溃疡,巴雷特食管,胃质子泵抑制剂(ppi)开发这些酸相关疾病的治疗。gydF4y2Ba18岁gydF4y2Ba20.gydF4y2Bapantoprazole,其中一个代替2-pyridyl甲基/亚磺酰基苯并咪唑衍生物,是功能激活的前体药物需要质子化作用在酸性条件下,选择性地积累在酸性胃腔的空间,并最终通过共价结合抑制胃酸分泌和半胱氨酸残基的α亚基HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba/ KgydF4y2Ba+gydF4y2Ba腺苷三磷酸酶。gydF4y2Ba18岁gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba过去十年的标准化治疗方案gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba根除,使用三联疗法组成的PP)和两个抗生素、克拉霉素和阿莫西林。堵塞胃酸的分泌的质子泵抑制剂对根除gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba通过增加胃腔内的pH值。适当的抗菌素的敏感性高pH值增加gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba因为大多数抗生素的最低抑制浓度gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba非常依赖于环境的pH值。gydF4y2Ba21 -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba

    以前,我们发现质子泵抑制剂可以锻炼选择性诱导胃癌细胞凋亡的细胞,这是由于激活MAPK的质子泵抑制剂显著抑制作用。gydF4y2Ba27gydF4y2BaStrowski和同事gydF4y2Ba13gydF4y2Ba报道称,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba通过MAPK通路刺激宿主VEGF基因表达,我们提出,质子泵抑制剂可以通过抑制MAPK在发挥抗血管的行动gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成。在这里,我们发现,感染gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba显著调节胃粘膜的血管生成强烈感应proangiogenic因素,包括引发,缺氧诱导因子1 (HIF-1α)和VEGF,值得注意的是,诱导血管生成gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba减了PPI治疗。gydF4y2Ba

    材料和方法gydF4y2Ba

    组织样本gydF4y2Ba

    活检样本来自五个患者(平均年龄48岁)功能性消化不良gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染,20名患者(平均年龄55岁)慢性活跃gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎,18患者(平均年龄54岁)gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba负面胃炎引起的主要由非甾体抗炎药或其他原因在胃镜检查。的存在gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba使用以下测试:确定haematoxylin-eosin染色和染色的染色活检组织,快速尿素酶试验、和尿素呼气试验。所有上述消极时,被定义为gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba-如果两个以上的这些测试是积极的,被定义为gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的。胃炎是组织学检查和评估得分根据修改后的悉尼分类gydF4y2Ba28gydF4y2Ba;两个不同的病理学家独立得了胃炎的程度。通知书面同意了从病人和研究机构审查委员会批准。gydF4y2Ba

    胃粘膜免疫组织化学计算船只gydF4y2Ba

    CD34免疫组织化学染色的gydF4y2Ba+gydF4y2Ba内皮细胞进行分析的程度在胃炎患者的胃粘膜血管生成。免疫组织化学检测,10%缓冲福尔马林固定石蜡包埋部分deparaffinised,水化,然后在100毫米三羟甲基氨基甲烷缓冲液煮盐水(pH值7.6)与5%尿素850 W微波炉五分钟,其次是两个治疗的五分钟。然后部分被沾Histostain-Plus工具包(酶实验室Inc .,旧金山,加利福尼亚,美国)根据制造商的指示。主要抗体CD34内皮细胞标记从Novocastra实验室购买(克隆QBEnd / 10;英国)。部分与苏木精复染色。CD34阳性血管数在三个不同的网站(×100放大字段)和平均20 (SEM)gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极和18gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba负面案例。gydF4y2Ba

    细胞培养、细菌菌株和试剂gydF4y2Ba

    人胃上皮AGS细胞培养在RPMI 1640介质(Gibco BRL,宏伟的岛,纽约。美国)含10%胎牛血清和100 U /毫升青霉素在湿润有限公司5%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba的气氛。人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)通过胶原酶治疗脐带静脉,如前所述。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba细胞培养在明胶涂覆盘子和传播RPMI 1640牛的牛血清中补充了20%,90µg /毫升肝素(σ化学有限公司,圣路易斯,密苏里州,美国),和50µg /毫升内皮细胞生长因子。一个gydF4y2BacagAgydF4y2Ba+gydF4y2Ba和gydF4y2BavacAgydF4y2Ba+gydF4y2Ba标准菌株的gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba(写明ATCC 43504)获得了来自美国文化类型集合(写明ATCC,马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)。gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba被播种从冻结的股票在血琼脂板包括7%绵羊血液37°C 5天在微量需氧的条件下(5%啊gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,10%的公司gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)生成装模作样的袋(美国马里兰州微生物系统,正欲火花)。接种的细菌,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Baresuspended在磷酸缓冲盐(PBS)的吗gydF4y2Ba450年gydF4y2Ba1.2个单位,对应于一个细菌浓度的5×10gydF4y2Ba8gydF4y2Ba集落形成单位(CFU) /毫升,cocultured AGS细胞浓度的5×10gydF4y2Ba7gydF4y2BaCFU /毫升。gydF4y2Ba

    pantoprazole溶液(PPZ)获得Altana制药公司(德国康斯坦茨)。PD098059(50µM,细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2抑制剂;细胞信号技术,贝弗利,马萨诸塞州,美国),SB203580(10µM p38抑制剂;细胞信号技术),1-pyrrolidinecarbodithioic酸(PDTC 100µM、铵盐、核因子κB (NFκB)抑制剂;美国加州拉霍亚,Calbiochem),和bay11 - 7082(5µM NFκB抑制剂;Calbiochem)被用于细胞培养实验。简要地评估这些抑制剂或质子泵抑制剂的影响,他们preincubated AGS细胞为八个小时,用PBS和接种gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    免疫印迹分析gydF4y2Ba

    人胃上皮AGS细胞(1×10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba细胞/ 100毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba培养皿)孵化为0,100,200,或400µM PPI 8个小时,用PBS三次,然后接种gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba(5×10gydF4y2Ba7gydF4y2BaCFU /毫升)15分钟(ERK1/2西方墨点法)或两个小时(NFκB西方墨点法)。细胞resuspended裂解缓冲(20毫米三羟甲基氨基甲烷、液pH值7.5,150毫米氯化钠,特里同x - 100 1%, 1毫米EDTA,我mM EGTA,蛋白酶抑制剂鸡尾酒;罗氏公司,德国曼海姆)。悬架是用大约30秒钟,离心机在000 15gydF4y2BaggydF4y2Ba30分钟。记录NFκB激活,核/胞质分离进行了使用NE-PER核和胞质提取工具包(皮尔斯,罗克福德,伊利诺斯州,美国)后,制造商的协议。分离蛋白(20μg)受到西方墨点法。蛋白质从细胞中提取,12%钠十二烷基sulphate-polyacrylamide凝胶电泳,转移到PVDF膜用半干的传输系统(Hoeffer Phamacia生物技术,旧金山,加利福尼亚,美国)。膜被封锁在5%脱脂奶粉和探测1:1000稀释的特定抗体对应phospho-ERK(军医),总ERK (K-23) NFκB p65 (F-6),或α-tubulin (TU-02);所有抗体都购自圣克鲁斯生物技术(美国加州Santa Cruz)。gydF4y2Ba

    逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr)分析gydF4y2Ba

    从细胞总RNA分离使用试剂盒与适当的治疗试剂(生活技术,意大利米兰),和2μg总RNA是反向转录根据制造商的指示(M-MLV逆转录酶;Promega,麦迪逊,威斯康辛州,美国)。PCR进行使用预混料交货Taq工具包(豆类、千叶、日本)与特定的引物如下:5′ctc AAA GTC GGA CAG有条件现金援助CA 3′, 5′ccc公司治理文化AGT gg TTT CTG CT-3′gydF4y2BaHIF-1αgydF4y2Ba;5′tcg GGC CTC CGA AAC猫三大′,5′ggt CGA AAC移行细胞癌有条件现金援助呕吐3 G′gydF4y2BaVEGFgydF4y2Ba;和5′TTG TTG CCA柠檬酸ATG ACC CC-3′, 5′TGA CAA AGT GGT CGT TGA GG-3′gydF4y2Ba对于GAPDHgydF4y2Ba。PCR反应进行了28热周期为一分钟94°C 55°C (HIF-1α和GAPDH)或60°C (VEGF)一分钟,并为一分钟72°C。1%琼脂糖凝胶上的产品是解决和溴化乙锭染色。gydF4y2Ba

    酶联免疫吸附测定(ELISA)gydF4y2Ba

    免疫反应性的测量人类引发和VEGF在文化上层的AGS细胞使用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒根据制造商的指示(HyCult生物技术、Uden、荷兰)。AGS细胞生长在六个细胞培养的菜肴,孵化的存在与否PPI 8个小时,并与PBS洗后,coculturedgydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba不同时期。文化上层清液(200μl)是用于分析引发和VEGF生产。gydF4y2Ba

    体外血管生成试验gydF4y2Ba

    体外血管生成试验从Kitadai和同事稍微修改。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba简单地说,AGS细胞(1×10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba细胞/ 100毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba培养皿)孵化为0,100,200,或400µM PPI 8个小时,用PBS三次,然后接种gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba(5×10gydF4y2Ba7gydF4y2BaCFU /毫升)24小时。细胞培养上清液收获,离心机,享年5000岁gydF4y2BaggydF4y2Ba30分钟。媒体条件是由1:1稀释文化的上层清液与HUVEC内皮细胞介质。0.4条件媒体过滤μM孔隙过滤器(微孔,波士顿,麻萨诸塞州,美国)删除gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba然后媒体被添加到HUVEC文化和改变了每三天。九天后,HUVEC管形成在显微镜下观察,证实内皮细胞的表达,通过immunocytofluorescence CD31染色。HUVEC被固定在冰冷的甲醇五分钟,冻结在−20°C,接受1% Triton x - 100 / PBS在室温下10分钟。细胞被封锁5%牛血清白蛋白30分钟和探测anti-CD31抗体(1:10 0稀释5%牛血清白蛋白;圣克鲁斯生物技术)两个小时。Cy3共轭二次抗体被用来想象在倒置荧光显微镜下(奥林巴斯、IX71、东京、日本)。gydF4y2Ba

    统计数据gydF4y2Ba

    所有的值表示为(SEM)和弗里德曼Mann-Whitney U检验和方差分析测试被用于统计计算。gydF4y2Ba

    结果gydF4y2Ba

    不同的CD34的表达gydF4y2Ba+gydF4y2Ba血管之间gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的和消极的胃炎病人gydF4y2Ba

    胃组织样本取自胃炎患者在内镜检查和组织学上以haematoxylin-eosin染色法进行评估。最后,我们选择20gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎和18gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba负胃炎病例相似程度的胃炎,得分根据修改后的悉尼分类,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba和胃炎症的程度本身可以影响血管生成。免疫组织化学染色使用CD34抗体内皮细胞标记进行评估血管生成根据的差异gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染。结果表明,患者gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极胃炎(图1 a (b, d))显示更高的表达CD34阳性血管比患者胃粘膜层gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba消极的胃炎(a, c)(图1)。血管的数量统计在三个网站,对于每一个标本,以同样的维度,和平均水平图1 b所示。而gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba负胃炎样本均值7.2 0.8 (SEM)血管/×100放大领域,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极胃炎样品有显著增加(平均40.9 4.4 (SEM))的血管(p < 0.01)。此外,血管中观察到的情况下gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极胃炎(图1 a (b, d),箭头)是厚和较大的比gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba消极的情况下(图1 (a、c),箭头)。有趣的是,大量的血管被发现在间充质基质层下方粘膜层但是血管基质层的数量并没有不同gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba-胃炎病例,建议gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染可能与诱导的血管生成有关gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba胃粘膜感染。gydF4y2Ba

    图1gydF4y2Ba

    CD34免疫组织化学染色的内皮细胞标记。(一)Immunohistological分析CD34阳性血管胃活检标本gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba负(100×;c, 200×)和gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的(b, 100×;d, 200×)胃炎。标本来自gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba消极的胃炎或gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba期间积极胃炎内镜检查与anti-CD34抗体用于immunohistological分析。CD34gydF4y2Ba+gydF4y2Ba血管被黑暗的红色染色(箭头),与苏木精复染色显示一个蓝色的颜色。(B)的血管与CD34染色。血管的数量以同样的维数为每个样本一式三份,表示为手段(SD)。两组有显著统计学差异(p < 0.01)。gydF4y2Ba惠普gydF4y2Ba,gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

    然后我们评估是否有差异表达HIF-1α,强有力的血管生成转录因子(图2)。作为一个控制,我们使用从5例获得胃活检诊断为功能性消化不良与无显著异常gastroscopic发现也没有gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染。而HIF-1α信使rna从五个正常的胃,表情没有改变在5gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba消极的胃炎,但显著增加gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎(p < 0.01),表明HIF-1α负责gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成(图2 b)。gydF4y2Ba

    图2gydF4y2Ba

    缺氧诱导因子1 (HIF-1α)mRNA的表达在人类胃粘膜。逆转录-聚合酶链反应(一)HIF-1α完成总RNA分离gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba(gydF4y2Ba惠普gydF4y2Ba)-胃炎(n = 5),gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎(n = 5),和正常胃(n = 5)。(B)相对HIF-1αmRNA的表达表现为平均强度/毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。HIF-1α表达明显高于胃粘膜gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba积极的胃炎比gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba消极的胃炎尽管类似GAPDH的表达(p < 0.01)。gydF4y2Ba

    抑制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba胃PPI体外诱导血管生成gydF4y2Ba

    证明的直接影响gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染血管生成,我们执行一个体外血管生成试验。的媒体获得gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染AGS细胞被添加到HUVEC文化烧瓶和形态学观察内皮细胞的变化。九天后,HUVEC成为长在外形和形成管状结构(图3 b)与条件的非媒体gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染AGS(图3)。CD31免疫荧光染色显示致密强度CD31在HUVEC细胞分子与文化上层的孵化gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染AGS(图3 g),而从非控制媒体gydF4y2Ba- h幽门gydF4y2Ba感染AGS刺激的管状HUVEC的形成和表达CD31内皮细胞标记(图3 a、F)。gydF4y2Ba

    图3gydF4y2Ba

    体外血管生成试验。AGS细胞(1×10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba细胞/ 100毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba培养皿)孵化与0 200或400µM质子泵抑制剂(PPI)八个小时,用磷酸缓冲盐三次,和接种gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba(5×10gydF4y2Ba7gydF4y2BaCFU /毫升)24小时。的媒体准备从细胞培养上清液的1:1稀释和人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)的媒介。条件过滤媒体0.4μM孔隙过滤去除gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba然后添加到HUVEC文化改变了每三天。九天后,HUVEC显微镜下观察管形成(a e)和内皮细胞的表达,证实了CD31、immunocytofluorescence染色(f j)。(F)控制HUVEC细胞;(B, G) HUVEC细胞培养条件的媒体gydF4y2BaH幽门gydF4y2BaAGS感染;(C、H) HUVEC细胞孵化条件媒体400µM PPI治疗AGS;(D) HUVEC细胞孵化条件媒体200µM PPI /gydF4y2BaH幽门gydF4y2BaAGS感染;(E, J) HUVEC细胞孵化条件媒体400µM PPI /gydF4y2BaH幽门gydF4y2BaAGS感染。gydF4y2Ba

    体外血管生成试验强烈建议的结果gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染刺激感染胃上皮细胞分泌proangiogenic因素诱导内皮HUVEC的生长和分化。有趣的是,预处理与PPI(200µM或400µM,八小时)在AGS细胞之前gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba接种显著抑制管形成(图3 d, E)和CD31表达内皮HUVEC(图3 i, J)。然而,没有重大变化在HUVEC孵化400µM PPI(图3 c、H),表明PPI本身不影响管式HUVEC的形成。数据清楚地表明,PPI抑制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba体外诱导血管生成,表明抗血管新生PPI治疗可能是一种有前途的治疗方法gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba相关的致癌作用。gydF4y2Ba

    从生产proangiogenic因素gydF4y2BaH幽门gydF4y2BaPPI感染胃上皮细胞及其抑制gydF4y2Ba

    后gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba明显感染,AGS细胞分泌VEGF,引发proangiogenic因素特征,与时间有关的方式(图4)。最大诱导引发(平均1019 278 (SEM) pg / ml)和VEGF (1597 (94) pg / ml)接种24小时后观察到的(图4)。我们还研究了mRNA的表达这些血管生成因素使用rt - pcr分析(图4 b)。HIF-1α目标之一,VEGF mRNA的表达基因,诱导后16小时gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染,显示相关HIF-1α表达式(图4 b)。引发信使rna也显著诱导后gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染(图4 b)。这些结果表明,合成的血管生成生长因子刺激gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染胃上皮细胞,诱导内皮细胞的增殖和分化。gydF4y2Ba

    图4gydF4y2Ba

    的释放和表达血管内皮生长因子(VEGF)和白介素8(引发)gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba感染AGS细胞。(A)生产VEGF(上)和引发(底部)通过ELISA测定文化上层的AGS细胞感染gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba表示时间。(B)诱导缺氧诱导因子1 (HIF-1α),VEGF,引发mRNAgydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染是由逆转录-聚合酶链反应检测分析AGS细胞培养的细菌表示。(C)相对带强度折率。gydF4y2Ba

    因为PPI显示强大的抗血管新生作用在体外血管生成试验(图3),我们测量这些血管生成的PPI对表达的影响因素(图5),引发上层清液的分泌gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染AGS细胞被发现显著抑制PPI治疗后以剂量依赖的方式(图5)。八小时后感染gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba,引发生产增加了870 pg / ml但这引发生产增量被PPI预处理明显减弱。预处理与PPI显示相当大的监管效果gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba调节VEGF合成(图5)。PPI抑制这些血管生成因素的证明基因的转录抑制(图5 b)。在400µM PPI、VEGF的表达和HIF-1α似乎下降相关的控制AGS细胞。gydF4y2Ba

    图5gydF4y2Ba

    (A)的影响血管生成的质子泵抑制剂(PPI)表达生长因子白介素8(引发),缺氧诱导因子1 (HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)。检查PPI的抑制作用gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba诱导血管生成生长因子表达式,AGS细胞(1×10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba细胞/ 100毫米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba培养皿)孵化为0,50岁,100年,200年或400年µM PPI八小时,用磷酸缓冲盐三次,和接种gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba(5×10gydF4y2Ba7gydF4y2BaCFU /毫升)16小时。引发的生产(顶部)和VEGF(底部)是衡量文化上层清液的细胞ELISA。(B)总RNA提取细胞用于逆转录-聚合酶链反应分析HIF-1α和VEGF。gydF4y2Ba

    的表达gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba是由激活ERK1/2诱导血管生成因素gydF4y2Ba

    VEGF和引发表达式被发现受MAPK和NFκB信号,我们评估的参与MAPK ERK1/2 NFκBgydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成使用特定抑制剂(图6)。PD098059(50µM), ERK抑制剂之一,强烈抑制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导HIF-1α和VEGF表达,SB203580(10µM), p38抑制剂,也能够抑制这些血管生成因子的表达。PDTC(铵盐,100µM) NFκB抑制剂,强有力地抑制HIF-1α和VEGF表达引起的gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba。bay11 - 7082(5µM)可逆地增加的基因的表达。这些数据表明,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导VEGF诱导是通过MAPK通路介导,NFκB途径和部分。gydF4y2Ba

    图6gydF4y2Ba

    参与有丝分裂原激活蛋白激酶和核因子κB (NFκB)gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba诱导的mRNA表达缺氧诱导因子1 (HIF-1α)和血管内皮生长因子(VEGF)。接种前与gydF4y2BaH幽门gydF4y2BaAGS细胞治疗与每个抑制剂(50µM PD098059, 10µM SB203580, 100µM PDTC,或5µM bay11 - 7082(湾))为八个小时,和他们的影响gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导HIF-1α和VEGF表达被逆转录-聚合酶链反应评估。PD098059 PD,细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2抑制剂;某人,SB203580 p38抑制剂;PDTC, 1-pyrrolidinecarbodithioic酸、铵盐、NFκB抑制剂;湾,bay11 - 7082, NFκB抑制剂。gydF4y2Ba

    PPI扰乱gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成信号通过失活的MAPK ERK1/2gydF4y2Ba

    基于先前的发现gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染刺激血管生成因子的合成通过MAPK ERK激活(图6),PPI的抗癌作用从根本上是由于磷酸化的抑制MAPK ERK1/2,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba我们评估是否PPI的抗血管新生活动是由块ERK激活引起的。与phospho-ERK抗体进行免疫印迹分析,以确定影响MAPK的PPI ERK1/2激活有关gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成(图7 a、B)。ERK抑制剂,PD098059, p38抑制剂,SB203580 ERK1/2磷酸化作用降低。有趣的是,PPI完全减毒的磷酸化ERK1/2,显示更强的抑制活性比ERK1/2抑制剂PD98059(图7)。这些抑制性行为对ERK的PPI磷酸化是剂量依赖性(图7 b)和最大抑制活动被视为后四个小时(数据未显示)。然而,PPI核易位NFκB没有任何影响,这表明抗血管新生的影响PPI似乎是独立于抑制NFκB(图7)。总之,诱导血管生成gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba减了PPI治疗,这是由于失活的MAPK通路,主要信号之一gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成。gydF4y2Ba

    图7gydF4y2Ba

    失活的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2信号与质子泵抑制剂(PPI)。(A)的抑制作用比较MAPK的磷酸化抑制剂和PPI MAPK ERK1/2, AGS细胞治疗50µM ERK抑制剂(PD098059), 10µM p38抑制剂(SB203580),或200µM PPI 8个小时,然后感染gydF4y2Ba幽门螺杆菌gydF4y2Ba15分钟。蛋白质从细胞分离与phospho-ERK抗体进行免疫印迹。(B)的影响在不同浓度的PPI ERK的磷酸化。的PPI (C)的影响gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba核转录因子诱导κB (NFκB)易位在不同浓度的PPI评估。AGS细胞浓度表示的PPI治疗八小时和接种gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba了两个小时。核酸蛋白质从细胞和孤立的受到西方墨点法使用特定NFκB抗体。易位的推导了NFκB NFκB总NFκB相比,核分数。PD, PD098059 (ERK1/2抑制剂),某人,SB203580 (p38抑制剂)。gydF4y2Ba

    讨论gydF4y2Ba

    后gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染、信号转导酶、MAPK ERK1/2 NFκB,这些分子被激活和负责转录激活的血管生成生长因子,包括引发HIF-1α,VEGF。增加gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成因素刺激内皮细胞的招募和激活胃黏膜,造成胃黏膜层的重要neovascularisation可以提供一个脆弱和肥沃的环境致癌作用。慢性胃炎症引发的gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染可能导致胃癌的开发和发展。gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成可能导致这个问题gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba胃致癌作用以及其他致癌事件有关。在这项研究中,第一次,我们已经记录了机械之间的联系gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染和血管生成,质子泵抑制剂的抑制效果gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成。PPI治疗有效地抑制引发、VEGF和HIF-1α表达式gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染胃上皮细胞,这是由于MAPK信号引起的失活gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染(图7)。因此,这些发现有助于阐明抗血管新生治疗与质子泵抑制剂,普遍规定gastro-oesophageal酸相关疾病的药物gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba根除。PPI治疗可能是一种很有前途的保护性治疗方法gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba相关的致癌作用。gydF4y2Ba

    Neovascularisation,新血管的发展从现有内皮前体细胞,普遍的生理机制至关参与正常的修复过程,炎症和溃疡性上皮病变的发病机理以及恶性肿瘤生长,甚至肿瘤转移。gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba已知proangiogenic因素之一,VEGF代表neoangiogenesis最有效的刺激之一。尽管先前的研究发现,增强VEGF基因表达促进了治疗胃的消化系统病变,gydF4y2Ba32岁的gydF4y2Ba33gydF4y2Ba在这里,我们表明,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染刺激upregulation proangiogenic因素和增加血管在粘膜层的渗透,这可能与胃的传播正相关炎症以及胃后致癌作用gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染。一些调查表明gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染刺激宿主VEGF-A基因表达和gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成可能在胃癌的发展起到了关键的作用。gydF4y2Ba34 -gydF4y2Ba36gydF4y2Ba胃经常腺癌显示高水平的VEGF表达,gydF4y2Ba34岁,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba与特定的VEGF和循环VEGF中和抗体有说服力地减少胃癌的发展。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba血管生成相关的有力刺激器gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染,gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba真空吸尘器gydF4y2Ba毒素,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba活性氧合成中性粒细胞和巨噬细胞,gydF4y2Ba38gydF4y2BaCaggydF4y2Ba致病性岛,gydF4y2Ba12日,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba和脂多糖已报告,和几个途径细菌与宿主血管生成已揭晓。更大范围的基因引起的gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba在胃上皮细胞被芯片的高通量分析分析,和大多数的基因负责血管生成和肿瘤入侵刺激,如亚当系列,引发,VEGF,整合蛋白,VCAM-1, ICAM-1, E-selectin GRO-α,il - 6。gydF4y2Ba12日,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba

    PPI PPZ,代替2-pyridyl甲基/亚磺酰基苯并咪唑衍生物,是一种前体药物功能激活需要在酸性条件下质子化作用,在酸性胃腔的空间选择性积累,最终抑制胃酸分泌通过共价结合半胱氨酸残基的α亚基HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba/ KgydF4y2Ba+gydF4y2Ba腺苷三磷酸酶。这些质子泵抑制剂已经普遍用抗生素用于根除gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba和几种类型的酸相关疾病,包括gastro-oesophageal返流疾病,消化性溃疡疾病,卓——艾氏综合症。gydF4y2Ba19日,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba胃pH值增加了质子泵抑制剂刺激休息gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba,激活新陈代谢,因此gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba更容易受到抗生素。gydF4y2Ba21 -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba除了加强的易感性gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba抗生素,我们发现,第一次,质子泵抑制剂可以直接影响主机引起的血管生成gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba。以前,我们报道,质子泵抑制剂有强烈抑制作用的磷酸化MAPK ERK1/2及其政府显示抗癌活性在异种移植裸鼠模型中。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba这些抑制药物对ERK的磷酸化也涉及镇压gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba诱导血管生成。阻止HgydF4y2Ba+gydF4y2Ba通过质子泵抑制剂引起的增加细胞外的pH值(胃腔)和减少细胞内博士pH值的增加细胞外空间可以改善缺氧微环境周围的胃上皮细胞和中断gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba通过抑制MAPK激活诱导细胞内信号。与抑制剂ERK1/2或p38相比,PPZ显示更强的抑制活性比这些(图7),以剂量依赖的方式。然而,这种药物对NFκB转录激活的影响是次要的(图7)。gydF4y2Ba

    总之,我们已经表明,相当多的血管生成活动后在胃粘膜的刺激gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染,增加proangiogenic从胃上皮细胞生长因子的变化造成的。对质子泵抑制剂可以明显抑制活动gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba血管生成有关。因此,目前的数据表明gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba感染有原因地促进宿主血管生成,增强炎症或增强的致癌作用,质子泵抑制剂可能会用于抑制gydF4y2BaH幽门gydF4y2Ba激起了血管生成。gydF4y2Ba

    确认gydF4y2Ba

    这项工作是韩国石南21研发赠款支持项目,卫生部和福利(01 - pj10 pg6 - 01 - gn14 - 0007)。gydF4y2Ba

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    脚注gydF4y2Ba

    • 利益冲突:没有宣布。gydF4y2Ba