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摘要
背景与目的:关于在溃疡性结肠炎中使用硫唑嘌呤的证据数据有限。我们的目的是比较硫唑嘌呤和口服5-氨基水杨酸在诱导类固醇依赖性溃疡性结肠炎缓解方面的疗效。
方法:72例类固醇依赖性溃疡性结肠炎患者被纳入这项研究者-盲研究。类固醇依赖被定义为在前六个月内需要超过10毫克/天的类固醇治疗，并至少两次尝试停止用药。在研究开始时，疾病必须在临床和内窥镜下活跃，所有患者都在全身服用泼尼松龙(40 mg/天)。患者随机接受硫唑嘌呤2 mg/kg/天或口服5-氨基水杨酸3.2 g/天，随访6个月。治疗的结果定义为(1)成功，表明临床和内镜下缓解和停用类固醇，或(2)失败，表明临床和内镜下没有缓解，因此需要至少进一步一个周期的全身类固醇来控制症状，除了初始的类固醇或结肠切除术。
结果:与5-氨基水杨酸组相比，硫唑嘌呤组的患者有明显的临床和内镜下缓解，并停止类固醇治疗，两者都在治疗意图(硫唑嘌呤v5-氨基水杨酸:19/36患者(53%)v7/36 (21%);优势比(OR) 4.78(95%可信区间(CI) 1.57-14.5))和每种方案(硫唑嘌呤)v5-氨基水杨酸:19/33患者(58%)v7/34 (21%);OR 5.26 (95% CI 1.59-18.1))分析。
结论:在类固醇依赖性溃疡性结肠炎的治疗中，硫唑嘌呤在诱导临床和内镜下缓解和避免类固醇需求方面明显比5-氨基水杨酸更有效。
- 阿扎,咪唑硫嘌呤
- 5-ASA, 5-氨基水杨酸
- UC，溃疡性结肠炎
- 6 -巯基嘌呤、6 -巯基嘌呤
- PGA，医师整体评估
- OR，优势比
- 类固醇依赖性溃疡性结肠炎
- 硫唑嘌呤
- 5-aminosalicylic酸
数据来自Altmetric.com
溃疡性结肠炎(UC)是一种以结肠黏膜弥漫性炎症为特征的慢性疾病，与黏膜免疫系统失调相关。1，2大多数患者表现为间歇性慢性疾病和复发性突然发作，期间无症状。然而，有一部分患者，从7%到22%，3 -5患有慢性活性或类固醇依赖性疾病。在这种情况下，治疗方案包括延长全身皮质类固醇治疗或手术治疗。为了减少对类固醇的需求和随之而来的副作用，更重要的是，为了避免结肠切除术，人们尝试了各种替代的药理学方法。
两项未经控制的研究，6，7尚未完整发表的研究表明，大剂量口服5-氨基水杨酸(5-ASA) (2.4 - 4.4 g/日)可有效地作为慢性活性类固醇依赖性UC患者的辅助治疗，减少或消除50%患者对强的松的需求。然而，目前尚无对照试验评估5-ASA治疗这组UC患者的疗效。
考虑到炎症肠道的免疫反应异常，免疫调节剂如硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、环孢素和甲氨蝶呤已用于对类固醇反应不足或需要类固醇保留效果的选定患者。然而，虽然环孢素已被证明对治疗严重难治性UC有效，8，9，10其余免疫抑制剂的治疗作用尚未最终确定。就英夫利昔单抗而言，现有的数据是相互矛盾的，11 -16大型随机对照试验的结果很快就会公布。
自60年代首次使用AZA和6-MP治疗IBD以来，已经积累了相当多的经验。17日,18然而，在克罗恩病中，有证据表明这些嘌呤类似物促进了缓解的诱导和维持，19日,20.AZA和6-MP治疗UC的疗效仍有争议。一些公开的研究表明，AZA或6-MP可以有效治疗UC患者21 -26但是对照试验产生了相互矛盾的结果。27 -33
因此，我们设计了一项前瞻性、随机、对照研究，比较AZA和5-ASA在诱导类固醇依赖性UC患者缓解方面的疗效和安全性。
方法
一项随机、前瞻性、研究者盲法对照试验，采用平行组设计，比较AZA的疗效(Azatioprina Wellcome;意大利威康基金会)和5-ASA (Asacol;在意大利米兰的“L Sacco”大学医院，胃肠部(治疗炎症性肠病的三级医疗保健中心)的医务人员进行了类固醇依赖性肠病的治疗。
研究方案是根据赫尔辛基宣言确定的，并由医院伦理委员会批准。患者在进入研究前给予书面知情同意。
病人
研究人群包括在我们胃肠科就诊的类固醇依赖性UC患者。为了符合研究条件，患者必须根据常规临床、x线、内镜和病理标准诊断为UC。类固醇依赖被定义为要求强的松龙每日剂量不低于10mg，并且不可能在临床复发的情况下停用类固醇(在研究开始前6个月内两次尝试停药)。
在入组时，所有患者必须患有临床和内窥镜下活跃的UC，鲍威尔-塔克指数大于或等于8，巴伦指数大于或等于2(见下文)。
排除标准包括使用5-ASA或AZA的禁忌症、既往有肝脏疾病、肾功能不全、临床重要肺部疾病、全身感染、怀孕或希望在未来24个月内怀孕、母乳喂养、癌症史、对美沙拉胺或AZA过敏、红细胞肥大、既往使用免疫抑制药物和对5-ASA、巨细胞病毒和其他结肠炎感染原因的患者、还有类固醇抵抗史，高血压，青光眼，糖尿病，骨质疏松史。
在纳入研究时，记录每位患者的年龄、性别、体重、吸烟习惯、疾病行为、部位和持续时间、纳入研究前6个月的UC治疗情况，以及纳入研究前6个月的平均每日类固醇剂量。既往口服5-ASA治疗必须在进入试验前至少6个月停止，和/或外用氨基水杨酸酯、外用皮质类固醇和任何其他UC特异性治疗(全身皮质类固醇除外)必须在进入试验前至少15天停止。
治疗方案
符合进入/排除标准并同意进入试验的患者根据计算机生成的列表随机接受AZA或口服5-ASA。随机分组，每组10个。AZA的剂量为2 mg/kg/天，而5-ASA的剂量为3.2 g/天，分为三种剂量(早餐和午餐0.8 g，晚餐1.6 g)。
同时，所有患者在试验开始时均接受标准疗程的泼尼松龙治疗。给予了统一的剂量，以控制疾病活动的主要决定因素的影响，并为评估两组间类固醇使用的差异提供一个共同的起点。初始剂量为每天40毫克强的松龙，持续两周，然后分别每天30和20毫克，持续接下来的两周和四周。八周后，泼尼松龙每周逐渐减少5mg，直到患者病情保持稳定或改善时停用。对于病情恶化，伴有运动中带血腹泻的患者，泼尼松龙剂量增加至每日最大剂量40mg。在此剂量增加后，如上所述，强的松龙再次逐渐减少。
在试验期间不允许同时使用以下药物:外用皮质类固醇、其他免疫抑制药物、磺胺柳嗪、抗生素(累计持续时间超过10天)、非甾体抗炎药和其他氨基水杨酸酯。允许使用抗酸剂、抗腹泻剂或解痉剂进行对症治疗，但必须严格记录。患者还被要求在日记中准确地记录任何其他伴随药物。
通过一份简单的问卷评估治疗依从性，并记录不良事件。
研究设计与随访
患者和监督随机分组的胃肠部主任(GBP)都知道这种治疗方法。主要研究人员(SA)对治疗方案不知情，在每个计划对照和研究结束时评估了治疗的临床和内镜疗效。
这项研究持续了六个月。患者在基线和每个月进行临床评估，直到研究结束，同时在治疗开始时以及治疗3个月和6个月后进行内镜检查。在整个研究期间，每当患者出现医疗问题时，他们都要进行评估。临床活动通过改良的Powell-Tuck指数进行评估(表1)。34
该指数包括临床和内窥镜项目。然而，为了在研究过程中更密切地监测内窥镜活动，我们使用Baron及其同事描述的内窥镜指数单独对其进行评分35(0 =正常黏膜;1 =颗粒状或水肿，血管模式丧失;2 =轻触出血;3 =仪器前自发出血)，考虑0分和1分作为内窥镜缓解。在基线和治疗3个月和6个月后应用医师整体评估(PGA)(1 =非常改善，2 =很大改善，3 =轻微改善，4 =无变化，5 =轻微恶化，6 =严重恶化)。
每次就诊时，测量患者的体重、脉搏率、血压和体温。患者被问及症状，并计算鲍威尔-塔克指数得分。腹部触诊，并记录疾病或其治疗的任何全身表现。获得了使用泼尼松龙的数据。抽血进行全血计数;评估血清尿素、肌酐、电解质、血清淀粉酶和肝功能测试。还评估了尿蛋白和葡萄糖水平。考虑到AZA的骨髓和肝毒性，接受该药的患者定期通过总血细胞计数和血清转氨酶进行评估(前两周每三天一次，随后两周每周一次，此后整个研究期间每月一次)，以监测治疗的任何骨髓和肝毒性。每次内镜检查均计算Baron指数。
患者可因以下任何一种原因退出研究:不依从性、严重延长感染、反复肝功能检查异常、持续白细胞减少(<3800/mm)3.)，血小板减少症(<100,000/mm3.)，血清转氨酶增加到正常上限的3倍，症状明显恶化，副作用不可接受，手术迫在眉睫，或患者的要求。由于不良事件、反应或治疗失败而停用药物的患者与继续接受治疗的患者接受相同的随访。
安全性评价
安全性是根据不良事件发生率、生命体征变化和常规实验室检查进行评估的。在每次计划的就诊中监测患者的不良事件。
结果测量
治疗的结果被定义为(1)成功，即诱导临床和内镜下缓解并停用类固醇;或(2)失败，表明活跃性疾病症状的持续小于或等于2的巴伦指数，因此在研究结束时至少需要一个进一步的全身类固醇周期来控制症状，或结肠切除术。这被认为是确定药物疗效的主要结局参数。临床缓解定义为无活动性疾病症状，Powell-Tuck指数为0，内镜下缓解为Baron指数为0或1。
考虑了以下次要结果测量:(1)Powell-Tuck指数的平均分变化;(2)巴伦指数的平均分变化;(3) PGA平均值的变化。
分析了所有服用至少一剂研究药物的随机患者(有意治疗人群)以及遵守方案的患者(每个方案人群)的结局指标。以下事件被认为是违反方案:未能在预定日期的两周内返回随访访问，缺乏依从性(药丸摄入量<80%)，研究药物停用超过三周，以及使用禁止的伴随药物。
统计分析
样本大小
我们之前的调查显示，在AZA治疗下，类固醇依赖性UC患者缓解和停用全身类固醇的概率约为70%。25为了显示服用5-ASA的患者缓解率从70%下降到35%，其幂为0.8(双尾α = 0.05)，需要72例患者。
数据分析
连续变量采用Wilcoxon秩和检验，离散变量采用Fisher精确检验，比较两个处理组的同质性。个体特征的分布采用简单描述性统计进行评估。
对于疗效分析，进行了治疗意向分析和方案分析。在治疗分析的意图中，所有接受至少一剂研究药物并接受基线评估的随机患者都被考虑进行分析。所有完成研究的患者均纳入方案分析。两个研究组中治疗成功或失败的患者比例使用Fisher精确检验进行比较。使用比值比(OR)估计失败风险，并根据包括年龄和性别在内的无条件逻辑回归模型计算相应的95%置信区间(CI)。
Powell-Tuck和Baron指数的平均值和PGA的平均值分别采用Wilcoxon配对符号秩检验进行单时间和处理间的比较。所有接受至少一剂研究药物并接受基线评估的随机患者均纳入研究。如果某个评估时间点的评分缺失，则使用缺失的评估点最后可用的治疗后观察结果。
以药物治疗为一个自变量，时间或场合为重复测量的第二个因素，采用重复测量的双向方差分析进行治疗间的比较。由Greenhouse-Geisser和Huynh-Feldt提出的两种F值调整被用于纠正观察到的显著性水平，如果拒绝了受试者之间效应的协方差矩阵的球形性检验。退出研究被认为是治疗失败。
两组中因不良反应而退出治疗的患者比例使用Fisher精确检验进行比较。
所有统计检验均采用0.05显著性水平进行双侧检验
结果
病人
病人招募于一九九七年九月开始，并于二零零零年四月完成。共有108人参与了这项研究。其中，26例患者因不符合纳入标准而未纳入，10例患者拒绝参与研究。72例患者(占合格人群的67%;27名男性，35名女性，平均年龄44.16岁(18-72岁))，36名至AZA, 36名至5-ASA。(图1)。
流程图说明患者通过研究的进展。阿扎,咪唑硫嘌呤;5-ASA, 5-氨基水杨酸。
两组患者的试前特征见表2。两组患者在年龄、性别、疾病持续时间、疾病程度和持续时间、家族史或试验前治疗方面无显著差异，但5-ASA组患者在试验前累积使用类固醇较多(p = 0.09)。36例接受AZA和5-ASA治疗的患者中分别有16例(44%)和14例(39%)在研究开始前停止局部治疗。
共有3例患者(1例接受AZA治疗，2例接受5-ASA治疗)失去随访，2例接受AZA治疗的患者因不良事件停止治疗。在AZA组和5-ASA组中，没有患者因治疗失败而死亡。
功效
主要预后参数
与5-ASA组相比，使用AZA治疗的患者有明显的临床和内镜下缓解，并停止了类固醇治疗。特别地，在治疗意向分析中，AZA组19/36(53%)患者获得治疗成功，而5-ASA组7/36(19%)患者获得治疗成功(p = 0.006, OR 4.78 (95% CI 1.57-14.5))(表3)。在每种方案的基础上，19/33(58%)患者服用AZA, 7/34(21%)患者服用5-ASA获得治疗成功(p = 0.003，OR 5.26 (95% CI 1.59-18.1))(表3)。治疗意向和方案分析的绝对风险降低分别为34% (95% CI 10.5-57.5)和37% (95% CI 12.3-61.7)。
在研究期间，AZA组的4名患者和5-ASA组的3名患者接受了结肠切除术。
次要结果测量
根据治疗意愿，Powell-Tuck指数、Baron指数和PGA在基线和治疗3、6个月后的平均值见表4。在每个时间点，呈现治疗之间的差异。特别是，在AZA组和5-ASA组，鲍威尔-塔克指数从基线下降了84%和69% (p值= 0.009)，Baron指数下降了51%和18% (p = 0.0001)， PGA分别下降了48%和19% (p = 0.004)。表4还显示了重复测量的方差分析结果。根据治疗意向分析，两组患者的Powell-Tuck指数下降趋势无统计学差异。而AZA组和5-ASA组的Baron指数和PGA下降趋势有统计学差异。
安全
表5显示了研究期间观察到的不良事件发生频率和采取的措施。在6个月的随访期间，服用AZA的患者比服用5-ASA的患者更频繁地抱怨轻度至中度不良事件(26%)v6%;P = 0.046)。然而，只有2例患者因不良事件退出治疗，均使用AZA(1例伴有发热和头痛，1例伴有白细胞减少症)。在5名接受AZA治疗的患者中，由于白细胞减少(4名患者)和肝功能测试受损(1名患者)，必须减少剂量，然后立即恢复正常。
讨论
在过去十年中，炎症性肠病的治疗取得了重大进展，新的治疗方法，如生物疗法，正在成功引入。然而，尽管已经做出了许多努力来改善克罗恩病患者的管理，并且现在可用的随机对照试验表明，英夫利昔单抗等生物制剂可有效地诱导和维持难治性炎症和瘘性克罗恩病患者的缓解，36 -39在UC中尚未证明类似的疗效。
因此，等待英夫利昔单抗大规模安慰剂对照试验的结果即将到来，UC的医学治疗仍然依赖于旧的传统疗法。特别是，改善急性和慢性活性皮质类固醇耐药和皮质类固醇依赖性UC治疗的巨大医学需求仍未得到满足。
嘌呤类似物AZA及其活性代谢物6-MP是二线药物，越来越多地被胃肠病学家广泛用于需要频繁使用皮质类固醇的IBD患者。一些对照试验和元分析20.21已经确定了AZA或6-MP在减少对类固醇的需求和维持缓解以及治疗慢性活动性疾病(管腔性和瘘管性克罗恩病)方面的疗效。相比之下，没有可靠的证据表明AZA对患有活动性UC的患者有效，特别是激素依赖性和激素难治性UC。事实上，AZA治疗活动性UC的疗效仅在五项对照试验中进行了评估，27 -30.32其中大多数是在大约30年前进行的，并提供了模棱两可或负面的结果。令人惊讶的是，在大约20年的沉默之后，没有进行其他随机对照试验，而一些公开的不受控和回顾性研究已经发表21 -26在过去十年中，所有报道的数据都支持AZA或6-MP作为类固醇耐药和类固醇依赖性UC患者的有效治疗方法。报告的研究之间的差异可能与研究设计的差异有关(对照v开放标签研究)，患者群体和选择，类固醇依赖或类固醇抵抗的定义，每日剂量和治疗持续时间，治疗反应的评估(临床v内镜结果)，并伴有类固醇和水杨酸盐治疗。
考虑到这些方面，我们进行了一项随机、研究者盲法对照试验，旨在比较AZA和5-ASA治疗类固醇依赖性UC的疗效。我们评估了纳入的患者，包括临床和内窥镜检查，预先指定了主要结果，并使用了严格的类固醇依赖定义。在这些条件下，我们发现AZA治疗在诱导临床和内镜下缓解方面明显比5-ASA更有效，并且在治疗意向和方案分析方面避免了该组患者对类固醇的需求。特别是，超过50%的AZA治疗患者有临床和内镜下缓解，并停止类固醇治疗，与5-ASA相比，治疗收益约为35%。从基线到6个月，两组患者的临床活动均显著下降。相反，仅在AZA治疗的患者中，内镜活动和PGA均显示从基线到6个月的显著下降。
在临床活动指数方面，两治疗组比较，治疗3个月或6个月后，两治疗组间无明显差异。不出所料，考虑到所有患者均使用全身性类固醇治疗，3个月后，两组患者临床活动评分下降幅度相似。6个月后，两种治疗之间也没有观察到统计学上的显著差异。然而，使用AZA治疗的患者在没有类固醇的情况下处于临床缓解状态，而使用5-ASA治疗的患者则控制了他们的症状，因为他们在最初的类固醇治疗之外又服用了一个周期的全身类固醇。对于内镜指数，在治疗3个月和6个月后，AZA在诱导内镜缓解方面明显比5-ASA更有效，在更高比例的患者中将内镜评分降低到1或更低。这些发现非常重要，因为AZA治疗的患者有可能在不使用类固醇的情况下获得并维持其临床缓解，因为AZA有诱导粘膜病变愈合的能力。相反，接受5-ASA治疗的患者仍然需要全身类固醇来控制他们的症状，因为他们未能实现内镜下缓解。
该试验的一个重要方法学限制是缺乏双盲，这可能会导致结果偏倚。因此，考虑到患者知道分配的治疗，服用AZA的患者可能认为他们正在使用更有效的药物进行治疗，因此更有可能获得治疗成功。此外，对AZA患者进行更密切的监督，定期评估以监测治疗的潜在骨髓和肝毒性，可能对结果有一定影响。然而，考虑到AZA以2 mg/kg/天的体重调整剂量施用，进行双盲双假人研究将非常困难。
总之，这项随机、研究者盲对照试验的结果表明，在诱导临床和内镜下缓解方面，AZA明显比5-ASA更有效，并避免类固醇依赖性UC患者的类固醇需求。AZA的治疗效果可能是由于其诱导粘膜病变愈合的能力。
参考文献
脚注
利益冲突:没有声明。