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摘要目的:测量食管腺癌的相对风险,gastro-oesophageal结与肥胖的措施,及其与年龄、性别、gastro-oesophageal返流症状和吸烟。
设计和设置:在澳大利亚以人群为基础的病例对照研究。
病人:食管腺癌患者(n = 367)或gastro-oesophageal结(n = 426)比较与控制参与者(n = 1580)抽样人口登记。
主要结果测量:相对风险的食管腺癌或gastro-oesophageal结。
结果:食管腺癌的风险增加单调与身体质量指数(BMI) (p趋势< 0.001)。最高的风险被认为BMI⩾40公斤/米2(优势比(或)= 6.1,95%可信区间2.7到13.6)相比,“健康”BMI(18.5 - -24.9公斤/米2)。适度调整gastro-oesophageal回流和其他因素减毒的风险。男性与肥胖有关的风险更高(或= 2.6,95%可信区间1.8到3.9)比女性(或= 1.4,95%可信区间0.5到3.5),和那些< 50岁(或= 7.5,95%可信区间1.7到33.0)比⩾50岁(或= 2.2,95%可信区间1.5到3.1)。肥胖的人频繁gastro-oesophageal反胃的症状有显著较高的风险(或= 16.5,95%可信区间8.9到30.6)与肥胖的人比,但没有回流(或= 2.2,95%可信区间1.1到4.3)或回流,但没有肥胖(2.8 - 11.3 = 5.6,95%),与这些因素之间的协同交互一致。类似的联想,但较小的大小,被gastro-oesophageal结腺癌。
结论:肥胖会增加食管腺癌的风险独立于其他因素,尤其是男人。从临床的角度来看,这些数据表明,肥胖患者和频繁的症状gastro-oesophageal回流尤其是腺癌的风险增加。
来自Altmetric.com的统计
食管腺癌的发病率,gastro-oesophageal结在许多国家一直在上涨,1- - - - - -4在一些人口比任何其他主要癌症。5相比之下,食管鳞状细胞癌(SCC)的发病率保持稳定甚至拒绝在同一时间在同一种群。如此广泛的变化发生的流行意味着深远的转变因果曝光,没有等效系统的检测或诊断的变化。5
流行病学研究强烈暗示gastro-oesophageal回流为食管腺癌的主要因素67在较小程度上,gastro-oesophageal结的腺癌。肥胖和超重与患病率的增加gastro-oesophageal返流症状,8- - - - - -14因此gastro-oesophageal回流被广泛(虽然不是普遍的15)假设来解释观察到的增加在食管腺癌的风险与更高级别的体重有关。16- - - - - -20.然而,肥胖与其他癌症的风险明显增加,2122因此有合理的理由猜测,高水平的脂肪可能通过其他途径促进致癌作用。23这些替代食管癌症因果假设在很大程度上仍未测试。
在这里,我们报告的发现一个大型人群为基础的病例对照研究评估的影响在食管腺癌的风险,肥胖gastro-oesophageal结,孤独和结合其他因果因素。
患者和方法
批准进行研究从研究获得伦理委员会昆士兰理工学院的医学研究和参与医院。我们获得的书面知情同意情况下病人和控制参与者参加。
研究参与者
病人符合纳入18 - 79岁的人有组织学证实主要入侵腺癌食管鳞状细胞癌或gastro-oesophageal结诊断从2001年7月1日2002年7月1日(昆士兰)或(在澳大利亚的其他大陆国家),直到2005年6月30日。确定的主要模式是通过在澳大利亚主要治疗中心;那些错过了这些中心被确定基于状态的癌症登记(通知所有国家的癌症诊断是强制性的澳大利亚)。
我们确定了1610合格的主要诊断食道癌患者在研究期间参加治疗中心。其中,医生拒绝接触71例和167人死亡之前能获得同意。181患者被排除在外,因为他们太难受(91),精神不能(23),不能读或写在英语(41)或uncontactable (26)。剩余的1191名患者被邀请参加,其中,928年(78%的邀请)同意参加。
739活着,符合条件的患者发现的癌症登记(835潜在的合格患者死亡之前确定的癌症登记),和这些治疗医生84年拒绝接触患者,37例患者无法参与,232名患者无法联系。剩余的386癌症登记处病人被邀请参加,其中有253同意(66%的邀请)。因此,总共1181名食道癌患者同意参与这项研究患者(928个门诊病人和253个注册表)。问卷返回的1102名患者(367年和426年分别与食管腺癌和gastro-oesophageal结,鳞状细胞癌患者和309年)。
潜在控制随机选择澳大利亚选民名册(招生是强制性的)。我们前瞻性地从内部采样控制地层年龄(5年年龄段)和住所来匹配状态的分布系列。我们目的相同数量的男性病例和控制在每层的年龄和状态;所有年龄段的女性故意控制采样过量,以适应他们的同时加入一个平行的卵巢癌病例对照研究。24
3258年潜在合格控制参与者,未能联系到41,175人被排除在外,因为他们已经死了(16),太难受(61),或者不能读或写英语(98)。3042年入选标准控制会议,1680年(55%)给他们同意参加。1580年返回的问卷完成控件(48%的潜在合格控制从卷)中选择。
数据收集
数据收集从所有参与者通过self-completed,邮寄调查问卷。这是紧随其后的一次电话采访中记录详细信息过去使用的药物,以及阐明self-completed问卷调查中出现的问题,。调查问卷引起信息社会背景(教育、职业、收入),以及身高和体重1年前确诊前(1例),最大重量和重量在20岁。我们计算身体质量指数(BMI)用体重(公斤)除以身高的平方米。标准体重指数类别被用于分析(< 18.5公斤/米2“减持”;18.5 - -24.9公斤/米2“健康体重”;25 - 29.9公斤/ m2“超重”;30 - 34.9公斤/米2,“肥胖”,35 - 39.9公斤/ m2“肥胖II”和⩾40公斤/米2“肥胖III”)。
参与者被问及,在他们的一生,他们曾经吸烟超过100支香烟,雪茄,或管道;积极响应引发了进一步的问题年龄启动和停止吸烟和典型的日常消费。我们推导出久的烟草暴露的数量除以每天吸烟的数量20年的总数乘以年抽烟。进行分析,“从未吸烟者”参考类别和“烟民”讲根据总久的吸烟。
我们要求被试报告的频率,他们使用不同类型的酒精(低度啤酒,普通啤酒,白酒,红酒,港口/雪利酒和烈酒/利口酒)为20 - 29岁之间30 - 49和⩾50年,适用。总饮酒总结所有年龄组为所有类型的酒精,我们计算的加权平均数量的标准饮料(10 g乙醇)每周消耗之间年龄20年和现在的年龄。
我们评估的频率的症状gastro-oesophageal回流10年前诊断,定义为胃灼热的存在(“吃后燃烧的胸骨后疼痛”)或胃酸倒流(“酸味酸或胆汁上升到口腔或喉咙”)。进行分析,我们使用频率最高的报道对症状和“频繁的症状”定义为那些发生至少每周一次。910摄入阿司匹林的频率在过去5年确定规模从“从不”到“两个或两个以上的次/天”。
的细节,每个肿瘤的组织学类型和解剖网站抽象从诊断病理学报告。肿瘤的解剖网站分类根据世界卫生组织的分类25为“食管”和“gastro-oesophageal结”肿瘤。
统计分析
我们计算比值比(或)和95%置信区间(95% CI)与每个接触关联使用多变量逻辑回归分析SAS 9.1版(美国公司SAS研究所卡里NC)。在α= 0.05确定统计学意义,统计学意义的测试都是双面的。我们的方法是首先,适合最小调整模型包含的术语为每个曝光和匹配的变量(性别、年龄和状态)。然后我们为这些变量与体重指数相关估计的相对风险调整和收入,吸烟、饮酒和服用阿司匹林的频率。最后,我们安装完全调整模型,包括前面的变量以及术语gastro-oesophageal反流症状的频率。为每一个变量,最低的类别是参考类别,除了BMI是健康体重范围的参考。我们测试的趋势,包括每个类别作为一个序数变量在多变量模型中,用类别值区间的中点。为变量的类别最低的是“未曝光”(如吸烟久),趋势测试局限于“暴露”类别。
评估潜在的BMI和返流之间的相互作用或吸烟,我们创建新变量,重新分类参与者根据他们的BMI和其他因素结合在一起的。为每个类别的风险暴露估计相对于参考类别相结合多变量逻辑回归分析。量化生物交互,我们计算协同指数年代26使用安德森的算法。27
结果
表1礼物的分布情况和控制的突出特征。年轻女性控制平均比女性患者由于同步采样的相关研究卵巢癌。
BMI和食管腺癌的风险
在多变量模型中调整了年龄、性别、收入、吸烟、酒精和阿司匹林消费,我们发现,超重的人有小幅增加食管腺癌的风险与参考类别相比,和风险增加而增加BMI (p趋势< 0.001)。严重肥胖的人(BMI⩾40公斤/米2)腺癌的风险增加了七倍相比,人们在健康体重范围内。进一步调整回流减毒的症状仅略有协会和相对风险严重肥胖类别仍然很高(表2)。崩溃的三个肥胖类别为一个组(即BMI⩾30公斤/米2)产生了原油的风险估计为3.3 (95% CI 2.3 - 4.6)减少为2.4 (95% CI 1.7 - 3.5)满后调整。
模式的风险最大的体重指数BMI是类似看到前一年的诊断。全面调整了混杂因素减少了风险估计有点;然而,意义重大,对BMI持续存在剂量依赖的相关性(p趋势< 0.001)。在20岁,体重指数的分布很窄,据说只有不到20%的控制超重或肥胖。然而,我们观察到显著的先后高BMI类别与风险增加的趋势在这个年龄段,即使完全调整其他因素(表2)。
在成年后体重增加与适度增加食管腺癌的风险,虽然这只是统计上显著显著增加BMI(> 5公斤/米2调整了混杂因素(后)表2)。作为BMI的影响的大小在前一年的诊断是最大和仍然非常重要的其他身体质量指数条款的调整后,我们用这种方法为后续分析。
gastro-oesophageal结的BMI和腺癌的风险
腺癌的风险增加的重要趋势的gastro-oesophageal结增加BMI被认为,尽管风险的总体大小是大大低于食管腺癌(表2),这对BMI的措施接近统计学意义在前一年的诊断(p = 0.080)和最大体重指数(p = 0.075)。再次调整gastro-oesophageal回流和其他因素导致温和的衰减效应。大20岁以来,体重增加与非重大gastro-oesophageal腺癌的风险增加有关。
性别和年龄的影响
在分层分析,食管腺癌的风险与BMI是男性高于女性,其中< 50岁,高于那些⩾50岁(表3)。类似的效果修改模式被认为gastro-oesophageal结腺癌。
合并肥胖和gastro-oesophageal回流的影响
食管腺癌的风险增加而增加的频率反流症状(“整体协会”,表4)。后将参与者根据他们的BMI类别(“健康”、“超重”或“肥胖”)结合反流症状的频率(“没有”,“不到周”,“至少每周”),我们观察到逐步增加在食管腺癌的风险增加BMI在那些没有返流症状(表4)。同样,食管腺癌的风险稳步增长与回流频率在“健康”指数范围。人最高的组合敞口类别(即BMI⩾30.0至少每周反流的症状)食管腺癌的风险明显高于人只有其中的一个条件。联合暴露的风险几乎是三倍高于预期假设添加剂相互作用(年代= 2.7,95%可信区间1.3到5.4)。
gastro-oesophageal结腺癌的风险也更高的肥胖的人比健康体重范围在每个级别的回流频率。肥胖和频繁的同现返流症状(或= 5.8,95%可信区间3.3到10.1)导致相当高的风险比肥胖没有回流(或= 2.1,95%可信区间1.3到3.6)或回流没有肥胖(或= 3.6,95%可信区间2.0到6.7),但风险没有显著不同于预期假设添加剂效果(年代= 1.3,95%可信区间0.6到2.7)。
肥胖和吸烟的联合效应
吸烟者高累积暴露了明显高于食管和gastro-oesophageal结腺癌的风险比不吸烟者(表4,“吸烟协会”)。分析吸烟的状态(不,前,当前)导致关联相似的大小(食管腺癌:前吸烟者或= 1.5,95% 1.1 - 2.1;吸烟者或= 2.3,95%可信区间1.5到3.5;gastro-oesophageal腺癌:前吸烟者或= 1.9,95%可信区间1.4到2.6;吸烟者或= 4.3,95%可信区间3.0到6.1)。食管腺癌的,累积的风险估计吸烟史只有最低限度减毒后进一步调整吸烟状态,而对于gastro-oesophageal结的腺癌,有适度的衰减(没有显示)。后将参与者根据BMI和吸烟史,我们发现食管腺癌的风险增加单调与BMI之间从不吸烟者。没有证据表明暴露于肥胖和大量吸烟导致更高或更低的风险比预测下一个加法模型(年代= 0.6,95%可信区间0.3到1.4)。通常类似的模式观察gastro-oesophageal结的腺癌。
讨论
我们发现一贯更高风险的食管腺癌,gastro-oesophageal结在肥胖的人比那些在健康体重范围内。我们的数据表明,与肥胖相关的风险是独立的风险与gastro-oesophageal反胃的症状和其他因素有关。事实上,这些流行病学数据可能谨慎地解释为证据之间的协同活动高体重和gastro-oesophageal回流在促进食管腺癌,并在较小程度上,gastro-oesophageal结。
肥胖曾被证明是一个行列式gastro-oesophageal回流在许多研究中,9- - - - - -11 13 14尽管并不是所有的。28肥胖还与巴雷特食管29日和食管腺癌。16- - - - - -20.途径,肥胖是由gastro-oesophageal回流的影响将是一个吝啬的解释观察到的肥胖和食管腺癌之间的联系。15我们发现腺癌的风险只有小幅减毒后包括gastro-oesophageal回流的影响,反对这个简单的模型,然而。此外,我们和其他人1619发现肥胖与显著增加食管腺癌的风险甚至在那些从未经历过反胃的症状。因为组合的风险暴露于高BMI和频繁gastro-oesophageal倒流症状明显高于独立风险的总和,我们推测,肥胖起进一步参与食管腺癌的发展,超过其在促进回流中可能扮演的角色。早期的分析提出了更高风险的BMI在回流的存在,尽管这些研究的正式评估生物交互。1830.
吸烟显著增加食管和交叉的腺癌的风险,但没有证据表明与身体质量的交互。从未吸烟者和那些温和的吸烟史,两种癌症的风险在肥胖明显高于非肥胖的人。然而,在重度吸烟者,在食管腺癌的风险没有区别健康,超重或肥胖的人。定性相似的观察效果较强的BMI在以前从来没有吸烟了。18这种模式的可能部分解释吸烟对降低体重的效果。31日32
我们的研究有优点和缺点。大样本的患者新诊断为食管和gastro-oesophageal癌症前瞻性澳大利亚人口的识别和确定,并与一系列大型控制采样相比,从一个人口登记。无论是参与者还是面试官被告知研究假说,最小化偏见召回的可能性。肥胖的客观措施(如腰臀比值或腰围)通常倾向于自我报告的体重和身高的研究调查因果关联。14这些措施不适合病例对照研究,癌症是终点,然而,因为情况下参与这些研究通常失去了大量的体重在之前他们的诊断,也经常作为治疗的结果。
同样地,我们没有过去感染的可靠措施幽门螺杆菌相关,负面gastro-oesophageal回流和食管腺癌33并已与抑制食欲和体重34因此可能混淆BMI和食管腺癌之间的联系。我们问参与者是否曾经与这个感染临床诊断,指出这将需要一个血液或呼吸测试,或内窥镜检查。在我们的示例中,自述的临床诊断H幽门感染控制中是6.3%,6.8%在食管腺癌病例和8.5% gastro-oesophageal腺癌病例中,远远低于30 - 40%的患病率估计报道最近的以人群为基础的血清学研究澳大利亚成人无症状。3536调整这个自我报告测量不影响风险的估计,并没有包含在最终的模型。
虽然我们不能完全排除回忆偏倚的错误,一些观察反对微分BMI作为我们的研究结果的解释的报告。首先,风险估计为每一个测量食管腺癌的体重指数都高于gastro-oesophageal结,一个特定模式的风险可能是由于偏见研究参与者回忆。第二,整个协会具体为腺癌但不是癌(数据没有显示)。这表明,BMI的影响不仅仅是由于体重数由所有“食道癌患者。
我们的参与率低于理想,导致选择性偏差的担忧。参与的年龄和性别分布情况下的分布类似于所有潜在的合格的情况下通知澳大利亚国立癌症统计结算所(2002);然而,进一步的细节代表病例不可以从注册表由于隐私法。风险估计会偏向向上如果感兴趣的患病率的关键风险(即肥胖和gastro-oesophageal回流)是在我们组低于目标人群。我们处理这个问题通过比较我们控制系列的BMI分布与公布的澳大利亚国家健康调查(NHS) 2004年,一位代表澳大利亚成年人的调查。BMI是我们控制和同样分布在NHS的参与者。此外,我们比较我们的研究BMI与派生的使用风险评估模型,估算NHS BMI分布到我们控制系列(手稿正在审查)。风险估计的影响体重指数基本持平,这个过程中,显示没有明显的偏见由于选择控制样本。
至少每周反流的症状的患病率在我们人口的控制样本(12%的男性和11%的女性),类似于从其他人口患病率估计调查在澳大利亚,37英国9和瑞典。38因此我们考虑有偏见的可能性的基础上选择这个症状不大于之前的研究。
假设我们的发现反映真正的因果关联,问题是如何肥胖可能引起食管腺癌。增加回流频率仍然是合理的机制,因为高BMI和人体测量肥胖与频繁反流症状,89121439以及无症状胃酸倒流和腐蚀性食管炎。4041中央肥胖提出促进胃酸倒流,可能通过增加腹内压,42尽管数据支持一个肥胖的机械效应较弱。43肥胖可能会通过其他机制引起回流也先进。44反对认为肥胖会增加食管腺癌的风险通过诱导回流是我们发现与体重指数相关的风险估计只有小幅减反流症状包括措施的回归模型。此外,我们发现肥胖仍然是一个非常重要的危险因素患者即使在没有报道回流的历史。
其他因素可能有作用吗?最近的兴趣集中在脂肪组织内分泌的影响及其潜在的致癌作用。通常与肥胖,增加胰岛素的分泌,从而导致胰岛素样生长因子的合成(IGF-I)。这两种激素可以刺激细胞增殖和抑制apoptosis-conditions有利于癌症发展和有影响的证据。45
脂肪细胞也产生肽激素如瘦素、脂联素、抵抗素,统称为adipocytokines,其中一些已被证明有丝分裂和血管生成的影响各种组织包括食管。4647瘦素的作用需要进一步审查,其表达式是调节在伤口48它已被证明,促进修复胃溃疡49当应用系统和局部和皮肤伤口。50有人可能会推测更高水平的瘦素在肥胖可能促进食管上皮细胞的增殖,特别是当发炎。adipocytokines是否增强扩散在食管组织中没有炎症是未知的,虽然这种机制可以解释我们发现更高的肥胖的人患食管腺癌的风险没有反胃的症状。另一种解释是,肥胖的人有较高的无症状的回流和食管炎,这这种现象背后观察协会。
总之,这些数据证实肥胖独立食管腺癌的风险增加,并在较小程度上,gastro-oesophageal结。从临床的角度来看,这些数据提高肥胖患者的前景和频繁的返流症状尤其是腺癌的风险增加。理解这些风险敞口可能致癌的机制是我们持续研究的焦点。
确认
我们感谢哈瑞先生医学援助与病理学抽象。本研究支持的昆士兰癌症基金和国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)澳大利亚(程序没有199600)。大卫·怀特曼和佩内洛普·韦伯的高级研究奖学金支持澳大利亚国家健康与医学研究理事会和昆士兰癌症基金,分别。Shahram Sadeghi和吧Pandeya博士奖学金支持卫生和医学教育的红外伊朗和澳大利亚国家健康与医学研究委员会,分别。资助机构没有发挥作用的设计或进行研究;收集、管理、分析、解释数据;或准备、审核或审批的手稿。
澳大利亚首都直辖区:查尔斯Mosse压裂,诺尔泰特压裂
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引用
脚注
澳大利亚癌症研究:食道癌
调查人员:大卫·C怀特曼面交,博士学位;佩内洛普·韦伯马,D菲尔;阿黛尔C绿色面交,博士学位;尼古拉斯·K海沃德博士;彼得G帕森斯博士;David M Purdie博士
临床合作者:B马克Smithers压裂;大卫Gotley压裂博士;安德鲁Clouston FRCAP博士;伊恩·布朗FRCAP
项目经理:苏珊娜摩尔RN,英里
数据库:凯伦Harrap出版社一点;特洛伊Sadkowski一点
研究护士:苏珊O ' brien RN,英里/小时;艾伦Minehan RN;黛博拉Roffe RN;苏奥基夫RN;苏珊娜Lipshut RN;加贝康纳RN;海莉RN浆果;弗朗西丝·沃克RN;特蕾莎修女巴恩斯RN;珍妮RN托马斯; Linda Terry RN, MPH; Michael Connard BSc; Leanne Bowes BSc; MaryRose Malt RN; Jo White RN
利益冲突:一个也没有。
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