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摘要
背景细胞因子肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)通过选择性地诱导不同肿瘤类型的细胞凋亡,在早期临床表现出了良好的抗癌活性。然而,一些肿瘤实体,如肝细胞癌(HCC)显示出对TRAIL的固有耐药性。人们已经付出了巨大的努力,以解开耐药癌细胞对TRAIL的临床应用增敏策略。可逆的表观遗传改变如DNA甲基化在肿瘤细胞的发育、维持和耐药现象中起着重要作用。目前,一些临床试验正在开发表观遗传药物的潜力,如5-氮胞苷(5-aza-CR)或5-氮胞苷-2 ' -脱氧胞苷(5-aza-dC),以打破癌细胞的原发性或继发性耐药现象。因此,在TRAIL耐药的背景下研究5-aza-CR和5-aza-dC。
方法研究人员在TRAIL耐药肝癌、肾癌、结肠癌和胰腺癌细胞以及未转化的人源性原代肝细胞、从人肝和非恶性结肠细胞分离的组织切片中研究了增殖、凋亡、调节蛋白和毒性的变化,所有这些细胞都暴露于去甲基化药物和/或TRAIL。
结果在数小时内,5-aza-CR而不是5-aza-dC在体外将肿瘤细胞培养成TRAIL,首先通过激活caspase,然后诱导凋亡。这种令人惊讶的快速致敏作用在体内通过绒毛膜尿囊膜试验得到了证实。研究发现,5-aza- cr诱导的细胞蛋白合成抑制是其主要机制,从而导致抗凋亡因子FLICE抑制蛋白(FLIP)等肿瘤保护因子的分解。重要的是,TRAIL和5-aza-CR在原代肝细胞、来自不同人类供体的肝切片和正常结肠细胞中均未诱导相关毒性或凋亡。
结论分子证据表明,一种基于5-aza- cr的新型转译方法能够对抗凋亡肿瘤实体进行双重治疗,不仅通过恶性肿瘤相关表型的表观遗传逆转,还通过对凋亡诱导物质(如TRAIL)的有效再敏化。
- 细胞凋亡
- 癌症
- 肝胆的癌症
- 肝细胞癌
- 肝
来自Altmetric.com的统计
脚注
资金这项工作得到了德国营养和农村领土部、德国巴登-符腾堡州科学、研究和艺术部(Kap. 0802, Title 98174)的部分资助。SF的工作由欧盟(ApopTrain)资助,SV得到了Tuebingen临床研究跨学科中心(IZKF)的资助。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准这项工作包含来自人体的材料(原细胞和组织切片)。德国伦理委员会(Tübingen)已批准使用这些材料。
来源和同行评审不是委托;外部同行评议。