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摘要
背景细胞凋亡的逃避是胰腺癌的一个标志。然而,其潜在机制仍只是部分了解,可能涉及抗凋亡蛋白如c-FLIP。在此,我们研究了c-FLIP在胰腺癌死亡受体介导的凋亡调控中的作用。
方法c-FLIP表达式l和c-FLIP年代在原发胰腺癌样品中,胰腺癌细胞系和原发肿瘤细胞中分析了其作为死亡受体诱导凋亡的调节因子的功能,通过敲除和过表达研究以及通过化疗药物的调节。
结果c-FLIP在胰腺上皮内肿瘤(PanIN)病变和胰管腺癌中表达,而正常胰管中c-FLIP始终呈阴性。同时下调c-FLIPl和c-FLIP年代RNA干扰对两种亚型的单独敲除显著增强TRAIL(肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)和cd95诱导的caspase激活和caspase依赖性凋亡。此外,化疗药物(5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂或吉西他滨)预处理可下调c-FLIP,并使细胞对死亡受体引发的凋亡敏感。同样,原代培养的胰腺癌细胞通过预暴露于5-FU或顺铂诱导trail诱导的凋亡。机制研究表明,5- fu介导的c-FLIP抑制导致trail诱导的死亡诱导信号复合物(DISC)上caspase-8的招募和激活增加,导致caspase-3激活和caspase依赖的细胞死亡。c-FLIP过表达l从5-FU或顺铂介导的TRAIL诱导凋亡致敏中拯救细胞,这表明c-FLIP抑制是这种化疗介导的TRAIL致敏的关键事件。此外,c-FLIP和XIAP的同时中和可增强trail诱导的细胞凋亡。
结论抗凋亡蛋白c-FLIP的长亚型和短亚型都是死亡受体诱导胰腺癌细胞凋亡的关键调控因子,并被化疗药物抑制。以c-FLIP为目标l或c-FLIP年代足以促进死亡受体诱导的胰腺癌细胞凋亡。这些发现对设计基于trail的胰腺癌联合方案具有重要意义。
- 细胞凋亡
- 小道
- c-FLIP
- 胰腺癌
- 细胞凋亡
- 胰腺癌
数据来自Altmetric.com
脚注
资金这项工作得到了Deutsche Forschungsgemeinschaft, Deutsche Krebshilfe, EU (ApopTrain, APO-SYS)和IAP6/18(给SF)的部分资助。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。