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摘要
目标提出一种改进肝硬化肾功能不全的现行分类方法。护理肝硬化患者的临床医生认识到肾功能障碍的发展与显著的发病率和死亡率相关。虽然大多数肝硬化患者的肾功能障碍本质上是功能性的,是由于血流动力学、心功能和肾脏自动调节的改变而发生的,但越来越多的肝硬化患者的肾脏结构改变是导致肾功能障碍的原因。因此,有必要对功能性和结构性肾脏疾病进行新的分类。
设计一个由来自多个学科的专家组成的工作组进行了文献检索,并制定了总结声明,纳入了肾内科使用的肾功能障碍分类。这些都经过了讨论和修订,从而产生了这个提案。
设置多学科国际会议。
病人一个也没有。
干预措施以肝硬化、肾功能不全、急性肾损伤(AKI)、慢性肾损伤(CKD)、肝肾综合征为关键词进行文献检索。
结果急性肾损伤包括所有肾功能急性恶化的原因,表现为血清肌酐较基线水平升高50%,或血清肌酐在<48小时内升高≥26.4 μ mol/L(≥0.3mg/dL)。慢性肾脏病定义为肾小球滤过率(GFR) <60ml/min,使用肾脏疾病饮食调整6 (MDRD6)公式计算,认识到MDRD6公式对于肝硬化患者并不完美,随着改进的GFR估计方法的出现,这种情况可能会改变。急性慢性肾脏疾病将定义为AKI叠加在现有的慢性肾脏疾病上,使用上述AKI和CKD的定义。
结论接受这一新分类将有助于研究肝硬化肾功能障碍亚型的流行病学、发病率、流行率、自然史和新治疗方法的开发。
- 急性肾损伤
- 慢性肾病
- 肝硬化
- 肌酸酐
- 肝肾综合征
- 肾脏功能障碍
- 肝硬化
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
肝肾综合征是晚期肝硬化的严重并发症,如果不及时治疗,预后很差。
肝肾综合征的诊断需要患者满足一套诊断标准。
一旦诊断出肝肾综合征,就可以进行治疗,对高达40%的患者有效。
新的发现是什么?
一项扩大肝硬化肾功能不全诊断范围的建议,包括不符合1型和2型肝肾综合征诊断标准的急性和慢性肾功能衰竭病例。
急性肾损伤包括所有肾功能急性恶化的原因,表现为血清肌酐较基线水平升高50%或血清肌酐在<48小时内升高≥26.4 μmol/l(≥0.3 mg/dl)。
慢性肾脏病的定义是:根据肾脏病饮食改变6公式计算,估计肾小球滤过率<60毫升/分钟,持续3个月以上。
使用上述急性肾损伤和慢性肾脏疾病的定义,急性或慢性肾脏疾病将被定义为叠加在现有慢性肾脏疾病上的急性肾损伤。
在可预见的未来,它会对临床实践产生怎样的影响?
对传统肝肾综合征定义之外的肾功能不全病例的认识,将使肾功能不全程度较轻的患者得到治疗。
接受这些扩大的肝硬化肾功能障碍的定义将有助于设计评估病理生理学的研究,从而为这些患者设计治疗策略。
一个更好的分类系统也可以确保更正确的诊断,从而更早更好的治疗。
这可能会对患者的预后产生积极的影响,因为患者在肾功能不全的自然病史中会得到更早的治疗。
急性肾损伤(AKI)在肝硬化和腹水患者中很常见,在住院的肝硬化患者中发生率高达19%。此外,慢性肾病(CKD)发生在约1%的肝硬化患者中。1
肝脏疾病和肾功能障碍的合并可能是同时影响肝脏和肾脏的全身性疾病的结果。然而,肾功能不全合并原发性肝脏疾病更为常见。这些可能包括结构性肾脏疾病,如IgA肾病、膜性肾病和冷球蛋白血症,或没有明显组织病理学改变的肾功能障碍,如肝肾综合征(HRS)。这些肾功能不全发作可急性发生,并与显著的发病率和死亡率相关。随着对肝硬化肾脏并发症认识的提高和治疗方案的出现,现在更需要准确诊断肝硬化肾功能不全。
急性透析质量倡议(ADQI)是一个持续的过程,旨在为预防和管理AKI提供循证建议。2由于肝硬化患者的AKI尚未被正式定义,ADQI和国际腹水俱乐部(IAC)的成员于2010年3月成立了一个工作组,讨论肝硬化患者肾功能不全(急性和慢性)的定义。工作组成员包括从ADQI和IAC成员中选出的肝硬化肾功能障碍病理生理学和管理方面的专家。他们进行了文献检索,并在会议上进行了讨论和修订。ADQI-IAC联合会议参会人员见附录1.最后的总结陈述和未来的研究方向是本文的基础。
历史的角度
我们现在所知道的HRS的临床实体最初是由弗林特在1963年描述的。3.1959年,帕珀等报道了此类患者在正常肾脏中出现强烈的肾血管收缩,为了解HRS的发病机制铺平了道路。4爱普斯坦等后来,在一名肝硬化死于肾衰竭的患者中,使用肾血管造影证实了肾血管收缩,并证实了死后所有肾血管都充盈到皮层周围,从而确立了HRS的“功能性质”。5
锚地等接下来确定了肝硬化肾功能不全患者的三种不同结局模式6(1)病程进展迅速,有与肾衰竭发病密切相关的并发症史(该组后来被分类为1型HRS);(2)住院期间肾功能不稳定但无明显肾衰竭原因的患者(2型HRS);(3)最初病程与第2组相似的患者,直到出现一些并发症,加速了肾功能衰竭的病程。第一组患者的结果最差,而第二组患者的结果最好。
肝肾综合征的定义
1979年,一组国际研究人员将HRS定义为一种进行性肾功能障碍,发生在肝硬化和其他严重实质肝疾病中,7以肾前性肾功能衰竭(尿钠浓度低,尿高渗)为特征,但体积扩张后无任何改善。然而,他们认识到一些病例确实发展为急性小管坏死。尽管制定了指导方针,但对于真正构成HRS的是什么仍然存在困惑。这导致了一篇社论在《柳叶刀》8建议使用“肝肾病”一词来区分功能性肾衰竭与肝功能衰竭的合并,如扑热息痛过量引起肝肾合并衰竭。
1996年,IAC将HRS定义为一种发生在肝硬化、门脉高压症和晚期肝功能衰竭患者中的综合征,其特征是肾功能受损,动脉循环和内源性血管活性系统活性明显异常。9临床上,HRS分为两种类型:1型或急性HRS,其特征是肾功能迅速进行性降低,其定义为初始血清肌酐增加一倍至>220 μmol/l (2.5 mg/dl)或初始24 h肌酐清除率在<2周内降低50%至<20 ml/min;2型或慢性HRS定义为逐渐进展数周至数月的中度肾功能衰竭,血清肌酐为133 ~ 220 μmol/l (1.5 ~ 2.5 mg/dl)。
IAC于2005年更新了HRS的定义和诊断标准(箱1).10这是因为对HRS病理生理学的理解有所提高,认识到它经常发生在细菌感染(特别是自发性细菌性腹膜炎)之后,开发了有效的治疗方法,并提高了HRS患者,特别是1型HRS患者的生存率。因此,如果不进行肝移植,HRS就不再是一种致命疾病。
国际腹水俱乐部(IAC)提出了肝肾综合征的诊断标准10
肝硬化腹水
血清肌酐>133 μmol/l (1.5 mg/dl)
停用利尿剂和白蛋白扩容至少2天后,血清肌酐无改善(降至≤133 μmol/l或1.5 mg/dl)。白蛋白的推荐剂量为1克/公斤体重/天,最高不超过100克/天
无电击
目前或近期未接受肾毒性药物治疗
无肾实质疾病,表现为蛋白尿>500 mg/天,微血尿(>50红细胞/高倍场)和/或肾超声异常
门脉高压是血流动力学改变的引发因素
肝硬化的发展与肝血管的扭曲、压迫甚至闭塞有关。此外,肝内血管扩张剂分泌减少,超收缩星状细胞活化。11这总体上增加了对门脉流入或门脉高压的抵抗12-会增加内脏血管壁的剪应力,导致各种血管扩张剂如一氧化氮的产生增加,引起内脏血管舒张。13其他一些因素包括细菌易位增加、肠系膜血管生成增加和内脏血管对血管收缩剂的低反应性也有助于内脏血管舒张。14最终的结果是血液在内脏血管床聚集,类似于内脏偷窃综合征。15在与门脉压力升高相关的门脉-体系统分流打开后,血液和过量的血管扩张剂从内脏分流到体循环也会导致全身性动脉血管舒张。16综合作用导致体循环相对不足,即所谓的“有效动脉血量减少”,从而在这些患者中引发高动力循环。1718
与这些血流动力学改变无关,门脉高压本身可通过交感神经活动增加导致肾血管收缩。例如,通过插入经颈静脉肝内门静脉系统分流器(TIPS)来消除门脉高压症能够改善肾血流量19与交感神经活动减少有关。20.输注谷氨酰胺可增加肝窦压,模拟门脉高压,降低肾小球滤过率(GFR)。21最后,HRS患者的腰交感神经阻滞增加了肾血流量,这表明肾交感神经活动与肝肾反射的传出臂有关。22
肾血管过度收缩
有效动脉血容量的减少导致各种血管收缩系统的代偿性激活。因此,肾血流量减少,随之而来的GFR减少。正常情况下,肾脏通过增加前列腺素和激肽素等肾血管扩张剂的产生来维持血液流动。然而,在肝硬化患者中,肾脏血管扩张剂的分泌整体减少,1523从而有利于肾血管收缩。24这种肾低灌流进一步增加了各种肾内血管收缩素(包括血管紧张素II和内皮素)的产生,导致肾血流动力学和肾功能进一步恶化,偶尔伴有肾小球缺血和系膜收缩。25
肾自动调节异常
肾脏自动调节是指调节机制确保肾脏在血压波动时获得相对恒定的血液供应的过程。低于65毫米汞柱的临界阈值时,肾血流与肾灌注压成比例减少,而灌注压又依赖于平均动脉压。在肝硬化中,随着肝病的进展,肾脏自动调节曲线逐渐右移——也就是说,对于每一个给定的肾灌注压,随着肝病的进展,肾脏血流量逐渐减少。26因此,肝硬化患者仅仅因为存在晚期肝硬化就容易发展为肾衰竭。
心脏循环功能异常
失代偿期肝硬化高动力循环的高心排血量状态意味着这些患者的心脏储备有限,进一步降低全身血管阻力不能满足进一步增加心排血量。血压维持不佳会进一步损害肾脏灌注。在伴有腹水和自发性细菌性腹膜炎的肝硬化患者中,感染导致动脉血管进一步扩张,感染缓解后继续发展为HRS的患者与基线相比心排血量显著降低,也与未发展为HRS的患者相比。在压力下相对无法增加心排血量,这种情况被称为肝硬化心肌病,2728因此可能是HRS发展的危险因素。29的确,相对较低的心排血量和较高的血浆肾素活性是肝硬化伴腹水患者发生HRS的重要预测因素。30.用血管成形术球囊堵塞TIPS分流管会立即减少肾血流量,而球囊收缩后血流量会逆转,这证实了静脉回流的减少或增加,因此心排血量对肾血流动力学有直接影响。31最近,也证实了肝硬化患者心脏收缩功能障碍与发生肾功能不全风险之间的关系,以及心功能不全对患者生存的负面影响。32
以上因素均可导致肝硬化进展时肾功能逐渐恶化。任何导致血流动力学突然恶化的事件都可能导致肾功能迅速下降,从而诱发1型HRS (图1).
肝肾综合征的现行诊断标准:优缺点
最新的HRS诊断标准明确规定了哪些患者应被视为患有HRS并因此接受特定治疗。然而,133 μmol/l (1.5 mg/dl)的血清肌酐水平的严格临界值可能会限制对肾功能不全程度最严重的患者的治疗。易导致HRS发展的变化并不是“全有或全无”的现象,而是随着肝硬化的自然史逐渐演变(图2).目前尚不清楚肾功能不全程度较轻的患者是否也会出现不良后果。如果是这样,他们也应该尽早接受治疗,而不是等到达到HRS的诊断标准。此外,血清肌酐在肝硬化肾功能不全的诊断中是非常不准确的。33尽管代偿性肝硬化患者的血清肌酐能相当准确地反映肾功能,但失代偿性肝硬化患者的血清肌酐水平相对于GFR往往较低,这是由于肝脏中肌酸产生的肌酐减少和明显的肌肉萎缩。34因此,失代偿期肝硬化患者在肾功能不全的情况下,血清肌酐仍可在正常范围内。35
使用肝硬化患者的肌酐清除率来评估肾功能也是不可靠的,因为这些患者的血清肌酐虚低,与过滤后的肌酐相比,肾小管肌酐分泌相对增加。此外,它需要24小时的尿液收集,这往往是不完整的。基于血清肌酐浓度的Cockcroft-Gault和肾脏疾病患者饮食调整(MDRD)等公式也会高估肝硬化患者的GFR。3637使用外源性标记物如菊粉或iothalamate的清除技术提供了更准确的GFR测量,但劳动密集型和昂贵。38使用一个样本51Cr-EDTA清除技术更简单。然而,由于示踪剂重新进入腹水和间质液,这种方法往往高估了容量过载和腹水患者的真实肾功能。这些在GFR估计中的问题由于体表面积的校正而变得更加复杂。39
其他生物标志物如胱抑素C40中性粒细胞明胶酶相关脂脂素(NGAL),41虽然有希望,但尚未在晚期肝病患者中得到验证。因此,在找到并验证更好的GFR测量方法之前,血清肌酐测量仍然是临床实践中最广泛使用的评估肝硬化患者肾功能的方法。42
认识到血清肌酐不足作为肝硬化患者肾功能的一个指标,轻度肾功能不全的患者可能直到晚期肾功能衰竭才被诊断出来。因此,ADQI-IAC工作组提出了以下肝硬化肾功能不全的诊断定义,以帮助识别肾功能不全较轻的患者进行可能的治疗。由于没有使用这些建议的定义对肝硬化进行过研究,因此它们最好被视为专家意见或D级证据,但它们代表了标准化肝硬化和肾功能不全患者的命名和定义过程中重要的第一步。计划在前瞻性试验中验证这一经验性提出的分类。
肝硬化急性肾损伤的定义
2004年,ADQI工作组制定了公认的AKI定义和分类标准,称为RIFLE标准(R:肾风险,I:损伤,F:衰竭,L:肾功能丧失,E:终末期肾病),该标准根据血清肌酐和/或排尿量的变化,将急性肾功能障碍分层为严重程度不断增加的等级(图3).43迄今为止,RIFLE标准已在超过50万名AKI患者中得到验证4445并且已被证明可以预测临床结果,随着RIFLE级别的恶化,死亡率会逐渐增加。46急性肾损伤网络(AKIN)是一个独立的合作网络,由ADQI和几个肾脏学和重症监护医学学会的专家组成,该网络扩大了AKI的定义,包括记录在48小时内发生的血清肌酐绝对升高≥26 μmol/l(≥0.3 mg/dl),47因为与RIFLE分级相比,血清肌酐的增加幅度较小,已被证明与不良结局相关。48一旦建立,分期系统就会定义AKI的严重程度(表1).
肝硬化患者的肾脏疾病包括急性和慢性疾病。肾病学家通过3个月的人工时间线来区分急性和慢性肾脏疾病。使用RIFLE/AKIN的AKI标准,只有少数肝硬化和急性肾功能障碍患者符合1型HRS的标准,因此其余患者必须被视为患有AKI,无论是结构性的还是功能性的。同样,部分肝硬化患者会出现糖尿病肾病或轻度肾功能不全等CKD,血清肌酐达不到133 μmol/l (1.5 mg/dl),因此不符合2型HRS的诊断标准。因此HRS仅描述了部分肝硬化肾功能不全患者。ADQI-IAC建议术语“肝肾功能障碍”(HRD)用于描述晚期肝病患者的所有并发肾功能障碍(无论是功能性的还是结构性的),这符合AKI或CKD或HRS的诊断标准(图4).这样的定义并不是要取代目前HRS的定义,而是要包括所有肾功能不全的患者,以便对肾功能不全进行适当的分类,并进行适当的研究,以确定其预后并制定治疗方案。
在肝硬化患者中使用AKI的肌酐标准肯定会识别出许多急性肾功能不全且血清肌酐正常但GFR低的患者。AKI的排尿量标准可能不适用于肝硬化,因为即使在没有AKI的情况下,难治性腹水患者也可能保持<0.5 ml/kg/h的排尿量。工作组的最终共识建议是接受肝硬化急性肾损伤的定义:血清肌酐较基线水平上升>50%或血清肌酐在<48小时内上升≥26.4 μmol/l(≥0.3 mg/dl),无论肾功能急性恶化的原因是否与功能性或结构性疾病有关(表2).1型HRS可视为AKI的一种特殊形式。进一步同意,这些经验性的肝硬化AKI新诊断标准将被验证,以确定这些血清肌酐的小幅度增加是否与不良预后相关。两项涉及重症监护室收治的肝硬化危重患者的研究已经表明,AKI的RIFLE标准是一个很好的医院生存预测指标。4950
一旦确诊,诊断1型HRS的血清肌酐阈值可能需要修改到较低的目标值。这有可能使肌酐上升幅度较小的患者受益于目前为经典HRS患者保留的治疗。这种新的分类还将允许对肝硬化中各种亚型AKI的流行病学、发病率、流行率和自然史进行研究,从而允许制定潜在的预防和治疗策略。
肝硬化患者慢性肾病的定义
与肝硬化相关的慢性肾损害患者可能不符合CKD的定义和分期(表3)根据肾脏疾病预后质量倡议(K/DOQI)工作组的实践指南,51因为它需要GFR <60 ml/min/1.73 m2>3个月,无论是否存在结构性肾损害。如上所述,使用各种公式估计肝硬化的GFR是有问题的,使用iothalamate或菊粉清除技术实际测量GFR是很麻烦的,基本上只用于研究目的。因此,CKD定义在肝硬化中的应用具有挑战性。当血清肌酐达到阈值133 μmol/l (1.5 mg/dl)时,称为2型HRS。
肝硬化合并CKD患者,无论是2型HRS还是结构性肾脏疾病,由于肝脏疾病并存,其预后比非肝硬化患者相应阶段的CKD更差。因此,与非肝硬化患者不同,这些患者通常无法存活足够长的时间,使CKD缓慢恶化,除非发生AKI,否则他们的CKD通常也不会下降到需要透析的程度。然而,为了发挥作用,HRD分类系统必须包括CKD和晚期肝病共存的所有潜在情况,无论是作为独立实体还是作为复杂器官相互作用的结果。例如,非酒精性脂肪性肝炎导致肝硬化的患者也可能在糖尿病的基础上出现CKD。同样,肝硬化和腹水且轻度肾功能不全低于2型HRS定义的患者可能发展为其他形式的CKD,如与酒精性肝病相关的IgA肾病。最后,这两个例子中的患者都有可能因放射造影剂或败血症等各种沉淀剂而增加AKI的风险。
在肝硬化患者中达到K/DOQI标准对CKD的临床意义还需要进一步研究。尽管如此,工作组建议CKD定义为使用MDRD6公式计算的GFR <60 ml/min52>肝硬化患者3个月(表2),而不是以血清肌酐为基础的定义,以便与其他亚专科的CKD定义一致。该小组还认识到,MDRD6公式往往高估了GFR,但这是最接近GFR测量使用的公式125I的清除,特别是在低GFR <40 ml/min的患者。36因此,未来的研究需要制定一个特定的公式来计算晚期肝硬化患者的GFR,并确定在该人群中代表风险增加的阈值。该小组没有考虑使用影像学标准或组织学来诊断CKD,因为慢性肾损害可能早于肝硬化和凝血症患者影像学和肾活检显示的小肾脏出现,与出血风险增加相关。此外,大量腹水可能排除该技术。42
肝硬化急慢性肾病的定义
最后,重要的是要认识到,急性肾损伤也可能发生在肝硬化和已有肾功能障碍的患者。临床医生在2型HRS患者中识别1型HRS沉淀伴自发性细菌性腹膜炎应该没有任何问题,因为1型和2型HRS的定义已经很好地确定了。然而,1型HRS也可能叠加在不符合2型HRS标准的CKD上,要么是因为肾功能不严重,要么是因为其他形式的肾脏疾病(如糖尿病肾病)。在目前的HRS诊断标准下,这种情况造成了诊断困境,因为HRS的经典定义不允许存在任何结构性肾损害的证据。这可能有潜在的临床意义,因为治疗干预,如TIPS分流,可能不会在混合HRD患者中插入这种干预实际上是有益的。5354我们认识到,急性-慢性肾功能衰竭确实发生在肝硬化中,尽管需要做很多工作来更好地理解这一实体,特别是当HRD形式混合时(例如,晚期肝病患者的急性肾衰合并CKD)。工作组同意,目前,急性-慢性肾脏病的经验定义是:对于肝硬化患者,其基线GFR <60 ml/min(用MDRD6公式计算>3个月),血肌酐较基线增加50%或血肌酐在<48小时内升高≥26.4 μmol/l(≥0.3 mg/dl)。再次强调,无论是急性肾功能恶化,还是背景性慢性肾功能障碍,本质上都可能是功能性或结构性的(表2).
总结
肾脏并发症在肝硬化中很常见,特别是在难治性腹水患者中,它们会对生存产生负面影响。IAC已经为急性和慢性形式的HRS制定了明确的诊断标准,但还没有为肝硬化的其他形式的肾损害(无论是急性还是慢性)的诊断制定指导方针。CKD和AKI的定义和分期系统已被广泛接受,但尚未一致应用于晚期肝病患者。ADQI和IAC共同努力,根据这些既定的定义,提出了肝硬化AKI和CKD诊断的统一标准。这些新的诊断标准并不是要取代已经确立的HRS诊断标准,而是要扩大范围,包括肝硬化中的其他形式的肾脏疾病。工作组认识到,这些诊断标准将需要在大量患者队列中验证,并可能需要根据这些研究的结果进行修改。一旦得到确认,这些诊断标准将应用于临床试验的开发,以评估HRD患者的潜在治疗方案。
对未来研究的建议
未来的研究将集中于提高我们对肝硬化肾功能障碍的认识。为此,工作组建议开展以下广泛的研究领域。
收集包括AKI、CKD和急性-慢性HRD在内的HRD患者的发病率、患病率和基本人口统计学方面的流行病学数据。
研究慢性肾功能衰竭的自然史,特别是寻找AKI的诱发因素,并描述CKD患者肾功能下降的速度。
寻找更好的肝硬化肾功能障碍标志物,如胱抑素C或NGAL。或者,确定测试特征,包括定义HRD患者风险增加的血清肌酐临界值。
确定2型HRS的病理生理与1型HRS是否相同,但只是程度上的问题。
研究不同类型CKD患者是否有发展为2型HRS的风险,并确定由已存在的2型HRS引起的1型HRS是否与已存在的非功能性CKD相同。
确定心功能不全等新的危险因素对肾功能不全的发展及其对预后的影响。
一旦确定了不同类型的HRD的各个方面,我们将更好地改进肝硬化肾功能障碍的治疗方法。需要回答的问题包括:
HRS的诊断标准是否过于严格?是否应该降低133 μmol/l (1.5 mg/dl)和220 μmol/l (2.5 mg/dl)的血清肌酐临界值,以便及早发现并治疗轻度肾功能衰竭的肝硬化患者?
有CKD的患者的1型HRS治疗是否与没有CKD的患者一样有效?
在对血管收缩剂和白蛋白无反应的情况下,在急性小管坏死发生之前,1型HRS仍是功能性疾病多长时间?
实现这些研究目标将对改善肝硬化合并肾功能障碍患者的预后有很大帮助。
致谢
作者希望感谢南加州大学组织了这一共识过程。
附录1
ADQI-IAC联合会议的与会者
Jawad Ahmad,美国西奈山医院;美国匹兹堡大学医学院Ali Al-Khafaji;Paolo Angeli,意大利帕多瓦大学;文森特·阿罗约,西班牙巴塞罗那大学;Rinaldo Bellomo,墨尔本大学,澳大利亚;Pat Brophy,美国爱荷华大学;Jorge Cerda,奥尔巴尼医学院,美国;Mink Chawla,乔治华盛顿医疗中心,美国;Andrew Davenport,英国伦敦大学医学院;美国华盛顿大学Connie Davis; Yuri Genyk, University of Southern California, USA; Alexander Gerbes, Ludwig-Maximilians-Universität München, Germany; Noel Gibney, University of Alberta, Canada; Rajiv Jalan, University College London Medical School, UK; John A Kellum, University of Pittsburgh School of Medicine, USA; Mitra K Nadim, University of Southern California, USA; Richard Moreau, Hôpital Beaujon, France; Neesh Pannu, University of Alberta, Canada; Claudio Ronco, San Bortolo Hospital, Italy; Francesco Salerno, University of Milan, Italy; Randall Sung, University of Michigan, USA; Khajohn Tiranathanagul, Chulalongkorn University, Bangkok; Ashita Tolwani, University of Alabama, USA; Florence Wong, University of Toronto, Canada.
参考文献
脚注
资金会议得到了伊卡利亚岛、Gambro肾护理、大冢制药、Nx-Stage医疗、IV League公司和百特公司的无限制教育拨款的支持。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
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