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摘要
客观的在欧洲、澳大利亚和美国，hiv阳性的男男性行为者(MSM)中出现急性丙型肝炎病毒(HCV)感染流行。本研究的目的是在这种情况下描述原发性HCV的自然史，并评估预测自发清除的宿主和病毒因素。
方法这项前瞻性纵向队列研究在一个中心(圣玛丽急性HCV队列)对112名hiv阳性患者进行了随访。血浆和外周血单个核细胞(pmcs)每3个月采集一次，此后每3个月采集一次，中位时间为45个月(IQR= 29-69个月)。主要终点是HCV的自发清除。Cox回归用于评估临床和病毒学变量对结局的影响，包括肝功能、CD4计数、HCV RNA下降率、T细胞反应和HCV E2包膜基因内克隆序列进化。
结果15%的患者自行清除HCV, 85%的患者进展为慢性。后一组包括相当大比例的“波动”进步者(37.5%)，其中先下降后上升(>1日志)10)在病毒血症中观察。这与新的HCV菌株的重复感染和部分有效的T细胞反应有关。自发清除与2.2 log强烈相关10病毒载量在感染后100天内下降(HR=1.78;P <0.0001)，胆红素升高(≥40 μmol/l;HR = 5.04;p=0.006)，丙氨酸转氨酶升高(ALT;≥1000国际单位/毫升;HR = 2.62;p=0.048)，基线CD4计数≥650×106/ l (HR = 2.66;P =0.045)，且仅发生在基因1型感染患者。在早期存在多特异性T细胞反应的低病毒多样性患者中，进化到自发清除。
结论hiv阳性男性急性HCV的自发清除可以通过病毒载量的快速下降、CD4计数高、胆红素和ALT升高来预测，并与低病毒多样性和强T细胞反应相关。
- 艾滋病毒
- 丙肝病毒
- E2 HVR-1
- T细胞
- 病毒动力学
- 急性肝炎
- 丙型肝炎
- 艾滋病毒/艾滋病
- T淋巴细胞
这是一篇根据创作共用署名非商业许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒介上使用、分发和复制，前提是原始作品被正确引用，使用是非商业性的，并且在其他方面符合许可。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/而且http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/legalcode．
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
急性HCV是欧洲、澳大利亚和美国hiv阳性男男性行为者中正在出现的一种流行病。
临床措施，如胆红素升高和症状性疾病已与自发清除(SC)在小队列患者。
对hiv阴性个体的小型研究表明，SC可能由病毒多样化和宿主T细胞功能预测。
新的发现是什么?
急性HCV感染的hiv感染患者有三种感染模式:SC、波动性病毒血症(FV)和平台性病毒血症(PV)。
SC可以用2.2日志进行预测10病毒载量(VL)在感染后100天内下降。即使VL为负，FV患者的VL下降速度也比SC患者慢。
与早期多特异性T细胞反应相关的低病毒多样化率是hiv阳性MSM中SC的预测。
HCV重复感染(导致多种HCV毒株感染)在hiv阳性MSM中很常见。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
目前可用的丙型肝炎治疗(聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林)是有毒的和昂贵的。
早期识别个体可能发展为慢性感染，使用序列病毒载量测量是有用的，在决定治疗的必要性和时间。
病毒多样性和T细胞功能的测量也可预测预后，并可能在未来用于识别进展为慢性的高风险患者。
一旦感染HCV, hiv阳性的男男性伴侣有重复感染新的HCV毒株的风险。应鼓励患者与性伴侣使用避孕套(即使已经感染艾滋病毒和丙型肝炎病毒)，并在使用静脉注射或肌肉注射药物时使用干净的针头和注射设备。
在发现丙型肝炎病毒(HCV)基因组21年后，1早期感染的无症状性意味着其自然史只被部分描述。患者通常不注意暴露于病毒，直到他们在多年的隐性感染后发展为肝硬化或肝细胞癌。因此，虽然大量慢性感染患者的队列已被广泛描述，但对早期宿主-病毒动态的认识还不太清楚。对点源暴发的随访——例如，医院内的医院感染和在怀孕期间接受受污染免疫球蛋白的恒河阴性妇女——为传播风险和自发清除的可能性提供了有价值的见解。23.一项以社区为基础的大型多中心研究显示，主要因医源性暴露或静脉用药感染的患者通常在3个月内就能清除病毒。4最近在另一项静脉注射吸毒者的纵向研究中观察到这一点，其中女性也与自发清除有关。5
我们对艾滋病毒感染者的早期HCV知之甚少，在这些人中，HCV正成为一个主要问题，肝脏疾病现在是获得高活性抗逆转录病毒治疗的患者死亡的主要原因。6在全球范围内，由于共有的传播途径，这两种病毒都有400万至500万人感染。7在欧洲城市中心hiv阳性男性中出现急性HCV感染流行，89澳大利亚10和美国11提供了一个难得的机会，前瞻性地研究早期疾病的进展，在大量的个人。尽管缺乏症状，但在常规临床随访中发现肝功能异常，因此患者在感染早期就被发现。
大多数急性感染HCV的患者进展为慢性感染(55-90%)。许多机制可能是导致病毒在这些个体中持续存在的原因。这种病毒的生成速度极快——平均每天产生一万亿病毒颗粒。此外，由于病毒RNA聚合酶缺乏校对功能，病毒基因组复制不完美。12结果是产生了一群相关但基因不同的病毒序列，这些病毒序列在任何特定时间都在传播;准物种。宿主免疫系统识别和消除每种变异菌株的能力极有可能影响最终结果。在一个小型的、特征明确的hiv阴性个体队列(n=12)中，已经表明那些进展为慢性的人比那些自发清除病毒的人具有更高的病毒多样性。13病毒包膜-2 (E2)蛋白的高变区-1 (hvr1)的进化，包含B和T细胞表位，与进展性疾病相关，而在随后自发清除感染的患者中出现狭窄的准种库。在hiv阴性个体中病毒的自发清除(SC)伴随着针对广泛的病毒表位的强多特异性CD8+和CD4+细胞反应的出现。14日至17日尽管由于共同的传播途径，双重感染很常见，但对hiv阳性个体早期HCV感染的自然史了解较少。
在这项研究中，112名感染急性HCV的hiv阳性患者被前瞻性随访，以确定感染的临床模式，并根据宿主因素(如CD4计数、肝功能和顺序病毒载量(VL)采样)确定预测SC的参数。在多个时间点对50例患者(10例清除者和40例进展者)进行了纵向遗传序列分析和T细胞功能测定。我们假设，在进展到慢性的患者中，病毒的快速多样化是预期的，而SC的疾病将被有限的准物种多样性伴随强烈的T细胞反应所预测。
材料与方法
病人群
获得每位患者的书面知情同意，研究方案符合1975年赫尔辛基宣言的伦理准则，并获得Riverside研究伦理委员会的伦理批准。
从2005年到2009年，在一个中心(圣玛丽急性丙型肝炎队列)前瞻性地招募了112名HIV和急性HCV患者(102名慢性HIV/急性HCV患者和10名急性HIV/急性HCV合并感染患者)。血浆和外周血单个核细胞(PBMC)样本前瞻性地每隔3个月采集一次，此后每隔3个月采集一次，中位数为3年。储存的冷冻样本(1994年至2009年期间每3个月获得的HIV VL样本)也通过HCV逆转录- pcr (RT-PCR)进行回顾性检测，以确定HCV感染的时间。感染日期以最后一次PCR或抗体检测阴性与第一次HCV PCR阳性之间的中点计算。
患者在HCV诊断后12周接受聚乙二醇化干扰素α和基于体重的利巴韦林(800-1200 mg) 48周的治疗，除非这是禁忌症或发生SC。
案例定义和终点
急性HCV诊断是通过在之前的RT-PCR或抗体检测为阴性的6个月内进行HCV RNA RT-PCR检测阳性来确定的。
该研究的主要终点为HCV SC，定义为间隔3个月的连续两次RT-PCR阴性检测(<12 IU/ml)。
持续病毒学应答(SVR)定义为聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林治疗48周结束后24周HCV RNA阴性(<12 IU/ml)。
VL动态、肝功能、克隆分析后的病毒多样性和T细胞反应也在多个时间点进行了评估。VL观察在治疗时被删减。
E2 HVR-1和NS5B的扩增
使用QIAamp病毒RNA试剂盒(Qiagen, Crawley, UK)提取病毒RNA。利用基因型特异性引物组合嵌套RT-PCR扩增NS5B中包含E2 HVR-1的220 bp区域和376 bp区域1819一步RT-PCR试剂盒(Qiagen)。HVR-1是HCV基因组中最不均匀的部分，因此可用于确定HCV菌株的基因型差异。20.纯化的PCR产物克隆到TOPO-4载体(Invitrogen, Paisley, UK)和。在细菌转化后，每个平板选择20个菌落用于质粒DNA制备和测序。
序列分析
用MEGA 4.0软件构建系统进化树，使用Neighbor-Joining方法和所有替换的Kimura双参数距离，并通过1000次自举复制验证推测的系统进化。遗传多样性使用汉明距离计算，汉明距离定义为两个序列之间氨基酸差异的数量，使用公式(1−s)×100，其中s是两个对齐的核苷酸序列中共享位点的比例。遗传距离计算为所有样本在任意时间点之间的平均差异百分比。
与来自同一患者的其他菌株相比，来自系统发生树上不同分支的自举值为>70，遗传距离为>10%的菌株被定义为独特菌株。重复感染被定义为基线采样时不存在，但在稍后时间点明显存在的独特菌株的证据。计算所有患者的平均品系内校正遗传距离和汉明距离。
使用MEGA 4.0计算每个非同义位点的非同义替换数除以每个同义位点的同义替换数(dN/dS)比值。dN/dS值>1被认为是积极选择的证据。
ELISpot化验
采用密度梯度离心法从全血中分离pmcs，并保存于液氮中。将解冻的pmcs添加到涂有小鼠抗人干扰素γ (IFNγ)抗体的96孔板上。加入多肽并将细胞孵育一夜。洗净，加入小鼠抗人ifn γ单克隆抗体和碱性磷酸酶偶联抗生素素单克隆抗体，用5-溴-4-氯-吲哚基磷酸-硝基蓝-四唑孵育。斑点形成单位(sfu)在ELISpot阅读器上计数。更详细的信息见网上的附录1。
错误率
为了排除污染误差作为重复感染事件的机制，我们评估了多个时间点，并在不同时间点对NS5B进行扩增。为了区分不同病毒优势度的重叠感染和合并感染，采用菌株特异性引物进行PCR扩增。进一步的方法细节，包括为防止错误而采取的措施，可在网上的附录2中找到。
统计分析
Cox回归生存分析，Kaplan-Meier生存图，Mann-Whitney， χ2使用统计计算机包STATA 10.0分析观测值的显著性，采用Fisher精确检验。VL观察在治疗时或随访结束时被右删减。HRs以95% ci计算。p≤0.05为有统计学意义。
结果
群体特征
共有112名患者被纳入研究，中位随访时间为45个月(IQR= 29-69个月;图1)．连续VL测量显示三种感染模式(图2）;进展为慢性，初始病毒血症高峰期和慢性平台期病毒血症(PV)(47.5%)，波动性病毒血症(FV)定义为>1 log的VL下降后上升10国际单位/毫升(37.5%);SC(15%)。人口学和临床参数见表1．
患者队列诊断、治疗及随访。圣玛丽急性丙型肝炎队列研究共招募了112名hiv阳性的急性丙型肝炎病毒(HCV)患者，其中17人自发清除了HCV。62例患者接受聚乙二醇化干扰素α (IFNα)和利巴韦林治疗48周，另外26例患者接受暂停或延迟治疗。持续病毒学应答率为66%。Ab抗体;肝功能检查;RT-PCR，逆转录- pcr。
(A)整个队列和(B)代表性个体患者的临床测量和结果。治疗前进行的丙型肝炎病毒(HCV)载量纵向测量显示了三种感染模式:自发清除(SC;15%，红色)和两种发展模式(85%);峰值和平台期(PV;47.5%，黑色)或波动病毒血症(FV;37.5%，蓝色)定义为病毒载量峰值之后下降(>1日志10)和随后的病毒血症上升(>1 log10)．从自发清除者(红色)、平稳进展者(黑色)和波动进展者(蓝色)组获得的病毒载量(VLs)汇总并使用线性拟合模型绘制从病毒血症高峰到300天的病毒载量(插入)。在HCV治疗时，对VL数据进行右删减。灰色阴影表示95% ci。
病毒动态和结果
SC与VL最初增加后迅速下降相关(2.2 log10下降在100天和3.46日志10200天内停用;表2)导致清除时间中位数为108天(95%置信区间38 - 170天)。13例FV患者短暂PCR阴性，但平均154天达到阴性(95% CI= 113,323天;p = 0.04)。在35名达到2.2 log的患者中10VL下降，17例(49%)感染自行清除，18例(51%)感染未自行清除。自发清除感染的患者平均花了45天和120天才能达到2.2 log10VL下降(p=0.01)。
遗传序列和系统发育分析
与参考序列相比，大多数准种的系统发育分析显示，在基因型1a(77%)、4d(15%)、3a(7%)和1b(4%)中存在几个单系感染簇，表明病毒已多次引入MSM群体(在线附录3)。6%感染了两种基因型，2%感染了三种基因型(1a、3a和4d)。SC仅发生在基因型1a感染的患者中，这与预后显著相关(p=0.04)。
为了确定哪些系统发育因素可以预测SC，我们计算了50名患者(40名进展者和10名清除者)在多个时间点(中位数=3)的汉明距离(多样性)、准种数量和dN/dS比值(dN/dS)。表3)．
最初，遗传多样性被注意到在所有组中随着时间的推移有很大的变化(在线附录4)，但与VL无关。为了研究这种变异是否是重叠感染事件的结果，接下来对所有纵向获得的E2 HVR-1序列(n=2291)进行了邻居连接系统发育分析，揭示了三组患者(图3）;感染自行清除者(n=10;20%)，进展为慢性，准种多样性增加，但没有重复感染的证据(n=20;40%);进展为慢性并有重复感染事件的患者(n=20;40%;图5)．进行了一些补充分析来证实这些结果(在线附录2)。
研究对象1-10中基于系统发育分析的急性HCV模式。(A)自发清除和平台进展，(B)与重复感染相关的波动病毒血症和(C)重新激活。为了说明在不同患者组中观察到的模式，本文展示了来自受试者1-10在2-4个时间点的305个HVR-1序列的圆形邻域连接系统发育树分析(木村2参数模型)。研究人员为50名患者创建了类似的树。来自每个患者的克隆被赋予不同的颜色，来自两个具有代表性的患者的克隆被进一步详细显示(填充的圆圈代表时间点1，清晰的圆圈代表时间点2，填充的三角形代表时间点3，清晰的三角形代表时间点4)。(a)在进展患者(黑色)中可以看到遗传多样性逐渐增加，而来自自发的更清晰者(红色)的克隆显示出更窄的保留。引导值大于70%显示。(B)突出显示有重复感染证据的患者。从时间点4开始的序列(清晰的三角形，红色括号)由一个主要的重叠感染毒株组成(也有一个与前一谱系相关的克隆)。该患者病毒载量波动，在时间点3至4之间HCV PCR阴性(检测限=12 IU/ml)。(C)显示一例HCV再激活病例。 The patient had a sustained virological response (PCR negative 6 months post-treatment) following 48 weeks of IFNα and ribavirin. One year later, he developed a rapid decrease in CD4 count (nadir 106x106/l)，并被送往医院肺孢子菌jeroveci肺炎在此期间，他的ALT升高，血液中再次检测到HCV RNA。他否认有再感染HCV的危险因素。来自患者HVR-1序列的分支(n=56)被着色为填充绿色(基线样本)和开放绿色(3年后)。这些样本来自同一谱系。
对于发现有多株感染的患者，使用平均株内遗传多样性和dN/dS比值计算。修正后，进展剂的多样性和dN/dS比值随时间逐渐增加，但清除剂的差异减小(表3，图4)．
随着时间的推移，E2高变区-1 (HVR-1)内的T细胞反应和遗传变异。累积遗传变异(校正的汉明距离和dN/dS比(每个非同义位点的非同义取代除以每个同义位点的同义取代)和T细胞反应(干扰素γ (IFNγ)斑点形成单位(SFU)/106细胞)在两个时间点对每组患者进行评估(样本1,28-189天;样本2，距离上一次PCR阴性115-246天)。
T细胞反应
在40例基因1a型感染患者的两个时间点上，用ELISpot方法测量了横跨整个病毒基因组的汇集肽对IFNγ的反应。SC与PV在基线时的总反应显著高于(415 vs 115 SFU/million cells;p=0.005)和FV (415 vs 50 SFU/million cells;P =0.04)，而3 ~ 6个月时反应差异无统计学意义。在FV患者中，短暂的病毒控制与强烈的T细胞反应相关。而病毒复发通常与T细胞反应的丧失有关(在线附录5)。
与PV和FV进展者相比，SC与NS2/p7、NS3蛋白酶和NS5A的早期反应显著增加相关(图5)．与PV患者相比，SC患者对NS3解旋酶和NS5B的反应也显著增加，而FV患者则没有。
T细胞反应横跨丙型肝炎病毒(HCV)基因组在基线和3-6个月。(A)整个HCV基因组的总T细胞反应和(B) T细胞反应。在40例基因1a型感染患者中，通过ELISpot在两个时间点评估了T细胞对横跨整个HCV基因组的汇集肽的反应。显著结果(p<0.05)用星号表示(红色表示SC与FV和PV患者均有显著差异;绿色表示SC与PV患者有显著差异)。从整个HCV基因组中测量这些反应的总数(A)和10个重叠肽池(B)。
波动的病毒血症
VL波动的患者比平台期持续的患者更有可能有重复感染菌株的证据(63% vs 29% p=0.04)。然而，并非所有FV患者都有重复感染的证据。在单株感染患者中，复发性病毒血症患者在基线时具有相似的dN/dS比值，但在第二次样本后的累积比值高于平台期进展者(1.78 vs 0.76;p = 0.02)。基线时，单株复发性病毒血症患者的病毒多样性更高(汉明距离2.84 vs 0.49;p = 0.04)。两组间胆红素峰值、ALT和准种数无差异。一名患者在治疗成功后2年出现HCV重新激活的迹象(图3 c)．
治疗反应
在诊断后12周没有实现自发清除的患者接受了48周的IFNα和利巴韦林治疗，66%的患者实现了SVR。
讨论
艾滋病毒阳性男男性行为者中出现的急性HCV流行首次使大量艾滋病毒阳性患者早期HCV感染的自然史得以描述。阐明HCV自发清除的决定因素是至关重要的，以增加我们对定义保护性免疫的生物学机制的理解，并改善面临长期有毒、昂贵且并不总是有效的治疗过程的患者的管理。hiv阳性个体中的HCV感染是一个日益严重的临床问题，与疾病进展速度加快和对治疗的反应降低有关。21在这项对112例hiv阳性急性HCV患者的纵向研究中，自发性清除的关键预测因素是VL动态、肝功能、病毒多样性和T细胞反应。
根据VL随时间的变化，观察了三个感染过程(图2)．SC(15%)与VL快速下降相关。进展为慢性的患者表现出两种病毒血症模式;大多数患者(47.5%)最初的VL升高，随后出现PV期，这与其他慢性病毒感染中病毒清除率与病毒产生率平衡时的情况类似。然而，一些患者出现FV模式(37.5%)，其特征是最初VL下降，随后VL上升(>1 log)10)．这种病毒血症模式已在hiv阴性个体和实验感染的黑猩猩中观察到，但此前未在一项大型纵向研究中与重复感染和T细胞控制丧失相关。
我们的目的是利用早期HCV感染的病毒动力学来预测随后的结果。SC患者的log为2.210VL下降与0.03对数10PV下降，0.58 log10感染后100天内FV下降(HR=1.78, p<0.0001;表2)，增加到3.46，而0.17 (PV)/0.85 (FV)日志10下降200天(HR=1.68;p < 0.0001)。
Cox回归分析表明，最大对数是预测SC的最佳诊断指标10VL在100天内下降，胆红素峰值(≥40 mmol/l)， ALT峰值(≥1000 IU/l)和基线CD4计数(≥650×106/ l) (表1，2)．
在预测感染的结果时遇到的一个困难是区分那些将发展为FV的人和那些将继续自发清除感染的人，特别是那些成为短暂RNA阴性的患者。生存分析用于比较2.2日志所花费的时间10FV和SC患者VL下降或阴性。到2.2日志的时间10与FV患者相比，SC患者的下降时间显著缩短(45天vs 120天;p=0.01)，以及13例未自发清除感染的FV患者VL变为阴性的时间(108天vs 154天);因此，病毒血症的下降速度是预测结果的关键。
对纵向获得的2291个克隆E2 HVR-1序列进行详细的系统发育和遗传序列分析，使我们能够跟踪重复感染的影响，并评估病毒多样性和选择的测量是否具有预测价值。如前所述，存在几个单系聚类(在线附录3)，与MSM人群中的多个传播事件保持一致。22在个体内，遗传距离随时间的显著非线性变化表明存在重复感染(在线附录3)。系统发育树分析(图3)揭示了40%的新感染菌株引入的证据，包括相同的基因型和新的基因型。这种高的重复感染率与这组患者可能持续的高风险行为相一致22观察其他队列的再感染事件。23大多数FV患者有再感染HCV新毒株的证据(63%)。为了减少克隆分析的局限性对重复感染的高估，进行了菌株特异性PCR。
为了研究正向选择对病毒株多样性的影响，计算了平均株内汉明距离和dN/dS比值。两者在感染150天的进展者中均显著升高，与hiv阴性个体的类似观察结果一致。13总的来说，随着时间的推移，在PV患者中观察到病毒多样性和dN/dS比值逐渐增加，这是与T细胞反应显著减弱相关的阳性选择变异的产生的结果。相比之下，SC患者的病毒多样性和dN/dS比值逐渐降低(表3，图4)与强烈的多特异性T细胞反应有关。
当重复感染的患者被排除在分析之外时，FV组的基线遗传多样性比PV组更大，可能反映了更多样化的感染准种。
FV患者作为一个组，随着时间的推移，其多样性缓慢上升，dN/dS比值先上升后下降。然而，在这组个体中，T细胞反应、病毒多样性和VL高度可变。FV患者的这种变异与部分免疫控制模型相一致，并可能反映在一些个体中延迟的部分有效免疫反应，在另一些个体中出现逃逸变异或由于B或T细胞衰竭而导致的不持续的保护性免疫反应，例如PD-1受体上调(hiv阳性个体和急性HCV感染中T细胞衰竭和疾病进展的标志)2425)．或者，它也可能代表同一株病毒的再次感染，这已经在黑猩猩模型中得到了实验证明。26第三种解释是，病毒在血液以外的部位(如肝脏、pbmc或中枢神经系统)持续存在并重新出现。2728
E2 HVR-1区域内观察到的变化可能反映了直接的抗体驱动反应1329间接反映T细胞对基因组其他部分的反应，如非结构蛋白。30.hiv阴性个体的保护性免疫已知与广泛和多特异性CD4和CD8 T细胞反应有关。14日至17日较高的基线CD4计数(≥650×106/l)在该队列的SC患者中被注意到(表1)．因此，我们旨在通过测量横跨整个HCV基因组的重叠汇集肽的IFNγ反应，确定SC和FV患者中dN/dS比值降低和E2内病毒多样性是否与保护性t细胞反应有关。我们发现SC患者在感染后3个月内表现出明显强于任何进展组的多特异性IFNγ反应(PV, p=0.006;阵线,p = 0.01;图5)．特别是对NS2/p7、NS3蛋白酶和NS5A的反应存在显著差异(SC组vs FV组和PV组)。与PV进展患者相比，SC患者对NS3解旋酶和NS5B的反应也显著增加。需要进一步的研究来确定这些区域内的特定表位。
队列中的一个不寻常病例表明，HCV的再激活可能很少发生在免疫抑制的个体中。该患者在急性疾病治疗成功后2年有HCV再激活的证据(图5 c)．这与严重的免疫抑制相吻合(CD4计数最低点106×106/ l和肺孢子菌jerovecii感染)，需要住院治疗，可能是由于T细胞对肝脏中存在的病毒失去控制，而不是血液中存在的病毒，或低于检测限度的极低水平病毒血症。这种情况很少见，但以前在文献中有过报道。31
这项研究是第一次在一个大型hiv阳性患者队列中对急性HCV临床结果进行纵向和详细的分析，包括病毒动力学、详细的病毒序列进化和T细胞反应。它有一些局限性。首先，它仅限于hiv阳性人群，尽管早期感染期间的进化模式也可能适用于HCV单感染人群。已采取措施尽量减少归因于PCR污染和克隆分析的错误率，详见在线补充信息。为了克服hiv阳性个体HCV血清转化延迟的问题，如先前在该队列中报道的那样18(为了避免纳入慢性感染患者)，我们对储存的HIV VL样本进行回顾性PCR检测，以确定感染时间。需要做更多的工作来进一步定义特定的T细胞靶点和这些反应的I/II类限制，以及病毒逃逸的影响。
急性丙肝病毒感染是艾滋病毒感染者中正在出现的全球性流行病，需要新的公共卫生规划和治疗战略。这些数据表明，可以通过测量VL动态以及CD4计数和肝功能来预测感染的结局。较低的遗传多样性和较强的T细胞反应也与SC相关，但在预测结果方面不如临床措施有用。针对高风险患者(例如，在100天内VL没有迅速下降的证据)可能会提高治疗的疗效，而那些更有可能自发清除感染的患者可以监测更长的时间，从而避免严格和昂贵的治疗。
致谢
Hitesh Mistry和David Muir因定位和提供回溯的HIV VL样本而得到认可。
参考文献
补充材料
-
仅限在线附录
本数据补充文件:
脚注
资金这项研究得到了来自威康基金会(ECT)、梅森医学基金会和NIHR生物医学研究中心的临床研究培训奖学金的支持。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准本研究经英国伦敦查令十字医院河滨研究伦理委员会批准进行。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。