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数据来自Altmetric.com
- 克罗恩病预后
- 吸烟、年龄
- 教育水平
- 短肠综合症
- 克罗恩氏病
- 肠内营养
- 吸收不良
- 溃疡性结肠炎
- 13c -尿素呼气试验
- 肠道细菌
- 炎症性肠病临床
- 2,4,6-三硝基苯磺酸
- 炎性疾病
- 结肠微生物区系
- 益生菌
- 肠道细菌菌群
- 慢性溃疡性结肠炎
简介
克罗恩病(CD)的进展以发生狭窄并发症或肠和肛周穿透并发症为标志，通常需要手术。1，2我们之前报道了在诊断时增加5年内致残疾病几率的三个因素:(1)年龄<40岁，(2)存在肛周病变，(3)需要类固醇来控制第一次发作。3.然而，由于诊断年龄中位数为27岁，在西方国家，CD的病程可能长达50年以上，患者的预期寿命超过70岁。因此，在如此长的时间内确定预测标准仍然具有挑战性。我们认为，对乳糜泻严重程度的评估不应只考虑偶发的疾病事件。4例如，一个病人可能只做了一次手术，然后经历了很长一段时间的疾病静止。乳糜泻的症状通常在最初几年相当活跃，随后逐渐消退并变得更加稳定。5人们可能认为乳糜泻并发症是一种没有复发的急性现象，6而且，在没有严重后遗症的情况下，这样的事件因此不应被视为严重疾病的标志。值得注意的是，大多数治疗策略旨在避免短期并发症;然而，乳糜泻是一种需要终生监测的慢性疾病。我们对乳糜泻的长期演变知之甚少。因此，我们研究的目的是确定与轻度至中度长期乳糜泻病程相关的可预测因素;为此，我们前瞻性地分析了15年期间的一大群乳糜泻患者。
方法
病人
从MICISTA登记处中选择有完整15年随访记录的患者。这个三级临床数据库包含了7000多名炎症性肠病(IBD)患者，由Rothschild医院(1974年至2002年)和巴黎St-Antoine医院(2003年至今)(1994年建成)的同一组医生评估。数据收集是前瞻性的。乳糜泻的诊断是基于Lennard-Jones定义的标准。72010年3月，登记的最终诊断为乳糜泻的患者有4306人。在这些人群中，1995年有600名乳糜泻患者在我们的单位就诊，并被跟踪到2009年12月或死亡。当时他们占我们病房收治的乳糜泻患者总数(899例)的67%。
开始时CD队列的特征(1995年)
根据1994年以前和1995年以后的医疗图表，MICISTA登记处记录了患者的特征。在纳入研究之前，通过最近的小肠图像(x线)和内窥镜特征评估疾病位置。使用术后障碍指数对每个个体既往肠道切除的程度进行编码。手术后障碍指数已被开发用于预测肠切除对乳糜泻的功能后果。8它是根据手术记录计算的，考虑到肠切除的位置和范围。指数得分等于或高于20，对肠切除后腹泻有很高的预测价值。
1995 - 2009年乳糜泻演变情况描述
在每个日历年的每次就诊或住院时，根据预先确定的从0到5的等级对疾病活动度进行前瞻性编码(表1)．只有当症状明显与活动性乳糜泻相关，而不是与治疗相关的并发症时，才记录住院期间的疾病活动。同样，在住院治疗组中，只有针对乳糜泻进行的肠道手术或直肠手术被考虑在内并纳入了规范。此外，在非活跃疾病患者中进行的恢复性手术不包括在分级中。最后，如果与直肠切除术相关或在2009年(连续5年)仍然存在，则认为气孔是永久性的。
15年乳糜泻病程严重程度的分类
在缺乏一个完善的分类系统的情况下，我们采访了来自“消化道炎症反应Thérapeutiques小组”(GETAID)的20名IBD专家小组，以建立在15年期间区分重度和轻度至中度CD病程的最相关标准。建议的标准如下:(1)疾病活动性的年数，(2)慢性、致残性肠外表现，(3)肠道手术次数，(4)致残性肛周疾病，(5)肛周手术次数，(6)需要临时或永久性造口，以及(7)与CD相关或无关的死亡。每位专家都独立编写了相关条目。在1995年至2009年期间，如果符合下列标准之一，则将乳糜泻的演变分类为严重:(A)活动性疾病(即>级1)，连续或不连续3年以上;(b)超过一次肠道手术;(c)建立永久性造口;(d)与乳糜泻或乳糜泻并发症有关的死亡，或乳糜泻治疗并发症。在所有其他情况下，进化被认为是轻度到中度的。
治疗
根据患者的临床严重程度，用美萨拉明(每天3-4克)或类固醇(泼尼松龙每天1毫克/公斤，或布地奈德每天9毫克，4周后逐渐减少)治疗疾病发作。当类固醇治疗失败或禁忌时，1999年以前见过的患者给予肠内或肠外营养;1999年6月以后的患者接受英夫利昔单抗治疗。2006年以后，阿达木单抗被用作二线抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗。甲硝唑或环丙沙星用于有症状的肛周疾病。
无症状或中度活动性的患者使用氨基水杨酸酯(每日1.6-3克)治疗。免疫抑制药物用于类固醇依赖或对类固醇反应不良的患者。优先使用硫唑嘌呤(2mg /kg / day)作为免疫抑制药物，如有需要可增加至2.5 - 3mg /kg / day。肌注甲氨蝶呤(15 - 25mg，每周)用于对硫唑嘌呤无反应或不耐受的患者。在CD控制的情况下，甲氨蝶呤在3-6个月后逐渐减少到10-15毫克，每周。在对经典免疫抑制剂反应不佳的情况下，使用抗tnf治疗来维持。
尽管总体策略基本保持不变，但在病程早期开始使用免疫抑制剂有明显的趋势。9手术治疗狭窄并发症，顶外并发症，或难治性乳糜泻经过良好的医疗管理。
每位患者在每个历年接受的最大治疗是在每次就诊/住院时根据预先确定的分级(0-5 (表1))．所有的治疗都被考虑在内，即使在短时间的情况下。
统计分析
用χ进行统计学比较2， Fisher's exact，学生t检验或Wilcoxon检验。通过单因素和多因素分析确定了与轻度至中度15年CD病程相关的因素。大多数协变量收集于1995年:年龄、性别、家族史、教育程度、肥胖、病程、蒙特利尔分类的发病部位(即首次手术或1995年未手术的患者)、直肠受累、肛周疾病、全身表现、既往肠狭窄(蒙特利尔分类)、既往肠穿孔(蒙特利尔分类)、既往肛周瘘、既往肠切除术、既往免疫抑制治疗和目前免疫抑制治疗。随访结束时收集了三个变量:(1)随访护理质量(每年就诊次数)，(2)一生中是否使用口服避孕药，(3)15年研究期间是否吸烟。吸烟变量符合至少1年每天超过一支烟的条件。单因素分析中有统计学意义的协变量(α=5%)被纳入逐步logistic回归(进入效应=0.10，去除效应=0.05)。用Hosmer和Lemeshow检验评估最终多元模型的拟合优度。通过受试者工作特征曲线(ROC)下面积(AUC)来量化模型预测值区分重症和轻中度病例的能力。 Statistical analyses were performed using SAS software V.9.1 (SAS, Cary, North Carolina, USA).
结果
15年病程的严重程度分类
在600名患者中，有279名患者的15年CD病程被分为轻度至中度。其中除6例患者在2010年之前死亡外，其余患者均经历了至少12年无活动性疾病。这6例患者被分类为轻度至中度，因为其中4例患者在CD缓解9-10年后死亡，其中2例患者在10-12年前疾病活跃仅1年后死亡。在15年的时间里，共有61例患者(22%)因活动性或复杂性CD而接受过一次手术，另外321例患者因活动性疾病超过3年(n=286)、活动性或复杂性CD至少进行过两次腹部手术(n=58)、建立永久性造口(n=42)或与CD相关的死亡(n=23)而被归类为严重CD组。表2 - 4给出两组分别在1995年、随访结束时和通过15年研究的临床特点。
逐年的疾病活动
在600例患者的整个队列中，有6288例患者年存在无活动疾病(0-1级;72.2%)，存在1641例不需要住院的耀斑或慢性活动性疾病(2级或3级;18.8%)， 453例患者年住院，无腹部手术(4级;5.2%)，腹部手术患者年344例(5级;3.9%)。
1995年至2009年历年中轻度至中度和重度乳糜泻的疾病活动显示在图1一个．近年来，在严重和轻度至中度乳糜泻患者组中观察到疾病活动性下降的显著趋势。当考虑到整个队列时，活动性疾病患者的百分比在多年间线性下降，从43%下降到14% (p<0.001)。在轻-中度CD组中，1995 - 1999年、2000 - 2004年和2005 - 2009年疾病活动性患者年的比例分别为14.8%、6.7%和5.6% (p<0.001)。严重CD组患者年活动性疾病的比例从60%(1995 - 1999)下降到42%(2000 - 2004)和32% (2005 - 2009)(p<0.001)。
1995 - 2009年两组克罗恩病(CD)患者的逐年疾病活动性和最大治疗。(A) 1995年至2009年每年的疾病活动情况。(B) 1995 - 2009年两组CD患者的逐年最大治疗量。
在轻中度乳糜泻中，每个历年活动性疾病患者的百分比在22.2%(1995年)和2.9%(2007年)之间变化(中位数，2001年为9.3%)。少数患者需要住院治疗和手术，这些事件几乎全部发生在研究的早期(1995年至1999年)(图1一个)．在严重乳糜泻中，每个历年活动性疾病患者的百分比在67%(1995年)和25.1%(2007年)之间变化(中位数，2002年为43.2%)。年住院率(不包括腹部手术)从13.4%(1996年)到2.7%(2007年)不等(中位数，2002年7.3%)，腹部手术的年住院率从10.6%(1998年)到2%(2007年)不等(中位数，2000年5.5%)(图1一个)．
医疗需求
在中，每个日历年显示了接受5-氨基水杨酸(5-ASA)、类固醇、免疫抑制剂和抗tnf治疗作为最大治疗的轻中度和重度CD患者的数量图1 b．在两组中，免疫抑制剂和抗tnf治疗的使用随着时间的推移逐渐增加。在轻中度CD中使用免疫抑制剂和/或抗tnf治疗的患者年比例从23.2%(1995 - 1999年)增加到26.4%(2000 - 2004年)，最后增加到27.8%(2005 - 2009年)(p<0.001)。在重度乳糜泻中，这些数字分别为41.2%、56.2%和62.1% (p<0.001)。随着时间的推移，两组的趋势都显示出5-ASA和类固醇使用的一致下降。由于未见5-ASA和类固醇与免疫抑制剂联合使用的报道，因此观察到服用5-ASA或类固醇的患者比例下降不能解释。最后，随着时间的推移，不接受治疗的患者比例显著增加，特别是在最近几年。这一趋势在轻度至中度CD组(从1995 - 1999年的25.9%到2005 - 2009年的43%，p<0.001)比重度CD组(从1995 - 1999年的10.2%到2005 - 2009年的19.9%，p<0.001)更为明显。
总的来说，在15年期间，116例轻中度CD患者(41.6%)最终接受了免疫抑制剂治疗，14例接受了抗tnf治疗(5%)。在严重CD队列中，268例(83.5%)患者接受免疫抑制剂治疗，97例(31.4%)患者接受抗tnf治疗。
与轻中度病程相关的因素
表5表示通过单因素分析选择进入多因素模型的变量。在对混杂因素进行调整后，与轻中度15年病程相关的重要因素如下:(1)不吸烟，(2)高等教育水平，(3)直肠保留，(4)年龄较大，(5)纳入前病程较长。该模型与数据拟合良好(Hosmer和Lemeshow: p=0.51)。ROC曲线下面积为0.69。轻度至中度病程的概率由以下公式给出:logit(p) =−0.8715+0.0148×age(年)+0.0479×disease病程(年)−0.3992×ever吸烟(0或1)−0.4503×rectal参与(0或1)+0.3915×high教育程度(0或1)。该模型表明，15年的病程增加了后续轻度至中度疾病的概率0.208±0.032。在分析轻度至中度(0.201±0.039)和重度病程(0.214±0.024)的患者时，这种增加的概率类似。
表6表示每个选定变量对用于定义乳糜泻严重程度的不同标准的各自贡献。cd相关的死亡和手术标准(一次以上腹部手术)均与任何选定变量均无显著相关性。然而，CD活性与五个选定变量相关，永久性造口的建立与直肠受累和较低的教育水平相关。
讨论
目前的研究表明，CD的长期预后与疾病的解剖特征无关，除了直肠受累。吸烟、文化程度低与病程较重相关。此外，这项研究表明，年龄和疾病持续时间与较轻的病程相关。
到目前为止，我们的研究在患者数量、前瞻性数据收集和由一小群一致的医生管理研究方面在文献中是独一无二的。与以人群为基础的研究相比，以转诊为基础的队列，如我们的队列，纳入了更多瘘管、类固醇和免疫抑制剂使用的年轻患者。10这种招募偏差可能导致对严重疾病患者的高估，但不会影响在严重和轻至中度CD之间的比较。因此，所提出的预后因素应在独立的基于人群的队列中验证。
在整个15年的研究中，疾病位置和行为对CD病程的总体严重程度没有影响。众所周知，乳糜泻患者既往有肠道并发症的情况下，进行肠道手术的风险会增加，6，11，12尤其是涉及到小肠的时候。13，14然而，在判断总体预后时，手术风险不应被视为主要问题。与结肠炎不同，回肠乳糜泻的特点是手术需求更高，炎症活动较少，因此这两种情况的长期预后没有什么不同也就不足为奇了。根据蒙特利尔分类法对患者的行为进行分类，该分类法基于累积并发症率。15在特定时间累积行为对后续进化没有影响，证实了其有限的预后价值。1，2此外，我们没有观察到患有肛周疾病的患者经历更严重的CD病程。16我们的研究强调直肠受累对长期预后有影响，这种影响可能是由于直肠受累与难治性肛周疾病之间的关系，需要进行直肠切除术(表6)．这一结果与大多数数据一致，表明直肠受累性与需要手术治疗肛周病变的患者永久性造瘘的高风险相关。17，18
吸烟对乳糜泻的长期有害影响在我们的队列中再次得到证实。值得注意的是，吸烟与疾病活动增加有关，但与需要第二次手术无关(表6)．19，20.较高的教育水平所产生的有益影响有些出乎意料，特别是因为在法国，教育水平对获得保健资源没有影响。21然而，教育水平可能会在不经意间影响依从性22事实上，在接受炎症性肠病维持治疗的患者中，有超过三分之一的人不坚持治疗，这可能对乳糜泻的管理有负面影响。23，24通过加入患者协会，较低教育水平的乳糜泻患者可能获得更好的依从性。21，25此外，较高的教育水平可能与更谨慎的生活方式行为有关，并在某种程度上保护乳糜泻患者免受环境因素的影响。
纳入研究时的疾病病程和年龄都是与较轻的CD严重程度相关的独立因素。时间的有益作用与先前的肠道切除术无关(表5)．我们从逻辑回归模型中计算出，15年的滞后时间将随后发生严重病程的概率降低约20%。据我们所知，这是第一个证明时间是降低乳糜泻疾病活动的独立因素的研究。易卜生研究12证明40岁以上的患者有更大的延长缓解的可能性。然而，蒙霍姆的里程碑式研究等5显示诊断后的最初3年是最活跃的，这些分析应单独考虑。在后一项研究中，在诊断后的最初3年后，每年都有相当比例的患者(55%)被归类为临床缓解。5然而，在诊断后超过15年，每年从活跃状态转变为缓解状态的患者比例高于反之。5此外，我们的研究表明，通过对乳糜泻活动的逐年分析，疾病持续时间的积极影响在最近几年更加明显(图1一个)．在分析我们的队列时，排除了进入队列前疾病进化<3年的患者(n=159)，我们发现了类似的结果(数据未显示)。在轻度至中度乳糜泻患者中，多年来疾病活动性患者的百分比有所下降，大量患者解除了治疗，但目前没有遵循降级方案。同样，在严重的CD病例中，未接受任何治疗的患者比例也较高。使用免疫抑制剂(包括类固醇和抗tnf)的患者比例多年来没有变化。因此，多年来在研究中观察到的疾病活动性下降很可能与治疗方案关系不大，而是疾病自然减弱的结果。综上所述，这些数据支持以下结论:乳糜泻的总体活性随着时间的推移而下降，尽管幅度有限。
最后，乳糜泻的长期演变是不可预测的。需要使用生物标记物来预测病程的新方法。26，27此外，转诊中心约有一半的患者会有轻度到中度的长期演变，在考虑治疗策略时应牢记这一比例。此外，在与乳糜泻严重演变相关的因素中，吸烟仍然是患者最难克服的因素。最后，直肠疾病应受到重视，以减少永久性造口，此外，应努力更好地了解CD的进展。
致谢
我们向罗斯柴尔德医院和圣安东尼医院的所有医生表示感谢，他们参与了本研究中患者的护理，按字母顺序排列:Pauline Afchain, Philippe Baumer, Jérôme Bellanger, Antoine Blain, Franck Carbonnel, Stéphane Cattan, Jean-François Contou, Hélène d'Almagne, Daniel Evard, Jean-Pierre Gendre, Philippe Lamy, Yves Le Quintrec, Yann Ngo, Didier Reijasse, Virgine Sebbagh, Ariane Vienne。
参考文献
脚注
资金这项工作得到了雅培公司的研究经费支持。MICISTA数据库在François Aupetit协会的资助下适应了互联网。
披露的信息JC从雅培收取咨询费，LB从雅培收取咨询费，PS从Ferring和Biocodex收取咨询费，其余作者表示他们没有冲突。
相互竞争的利益一个也没有。
病人的同意获得的。
伦理批准CNIL(国家委员会)n 1 104 603。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
数据共享声明JC在研究设计方面具有领导地位，并可以完全访问研究中的所有数据。他对数据的完整性和数据分析的准确性负责。整个数据集的统计分析是由两位独立的生物统计学家Flavien Roux和Frederic虐待(随机对照试验，里昂，法国)进行的。