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摘要
中枢神经系统与免疫系统动态相互作用，通过体液和神经通路调节炎症。最近，在败血症的动物模型中，迷走神经(VN)被提出在调节免疫反应中发挥关键作用，也被称为胆碱能抗炎途径。VN通过释放乙酰胆碱，通过与α-7烟碱乙酰胆碱受体相互作用抑制免疫细胞的激活。最近的证据表明，胃肠道的迷走神经支配也起着控制肠道免疫激活的主要作用。事实上，VN电刺激可以有效地减少肠道炎症，恢复肠道稳态，而迷走神经切开术具有相反的效果。在这篇综述中，我们将讨论目前关于胃肠道胆碱能抗炎途径的机制和影响的认识。对这种反调节神经免疫机制的深入研究，将为神经与免疫系统之间的交叉对话提供新的见解，从而确定治疗肠道免疫疾病的新靶点。
- 肠道免疫
- 肠神经系统
- 胃肠道免疫反应
- 神经免疫学
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简介
越来越多的证据支持这样一种观点，即神经系统和免疫系统之间存在着复杂的通信网络，这种串扰在调节免疫反应中起着至关重要的作用。1这些不同系统之间的相互作用是通过一系列复杂的神经递质、细胞因子和激素来实现的，它们作为反调节机制，能够抑制炎症并恢复稳态。1，2在系统水平上，神经内分泌机制通过糖皮质激素的抗炎作用通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴减轻炎症，通过性激素通过下丘脑-垂体-性腺轴，通过甲状腺激素通过下丘脑-垂体-甲状腺激素轴。3.，4尽管神经系统，特别是肾上腺素能神经系统对免疫系统的调节，在几十年前就已经被引入，5最近，人们对自主神经系统在免疫稳态中扮演关键角色的兴趣呈指数级增长。在2000年，Tracey和同事证明了迷走神经(VN)刺激可以有效地抑制败血症啮齿动物模型中细胞因子的产生。6这一发现引入了胆碱能抗炎途径的概念，7免疫系统和神经系统之间的一种硬连接，密切相互作用以调节炎症。目前认为炎症介质激活感觉神经，并将有关炎症状态的信号发送到中枢神经系统。后者通过传出神经，释放影响免疫细胞和调节局部炎症的神经介质。8因此，现在很清楚，神经系统能够调节外周组织的炎症，并恢复局部免疫稳态。
在本综述中，目前的知识和肠道胆碱能抗炎途径的临床意义将被讨论。对交感神经调节免疫反应感兴趣的读者可以参考本主题的优秀评论。9 - 11
胆碱能抗炎途径
在研究p38 MAP激酶抑制剂CNI-1493的抗炎作用时，很明显，当脑室内注射时，这种化合物抑制卡拉胶诱导的爪水肿的剂量至少比全身效果所需的剂量低6倍。12这种强有力的抗炎作用在双侧迷走神经切开术后被废除。相反，输出VN电活动的记录显示灌注CNI-1493后放电率增加，提示VN激活具有抗炎特性。同样，电刺激横切的外周VN 20分钟，可以防止脚掌角叉菜胶注射后急性炎症的发展，并增加败血症模型的存活率6通过减少细胞因子(肿瘤坏死因子(TNF))产生的脾巨噬细胞。这种抗炎作用可以在体外使用分离的人巨噬细胞培养物重现;乙酰胆碱(ACh)和尼古丁可显著降低内毒素对TNF、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和IL-18的释放。为了从药理学上模拟VN刺激的效果，Wang等发现烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的α7亚型是脾脏巨噬细胞被调节的主要受体。13在α7nAChR敲除小鼠中，VN刺激的抗炎作用丧失，可被特异性拮抗剂α7nAChR阻断，并被α7nAChR激动剂在体内和体外模拟。13基于这些发现，引入了“胆碱能抗炎途径”，其中VN调节脾脏中的免疫反应，为宿主提供额外的保护机制(图1)．这种机制通过抑制可能致命的外周免疫反应的量级来保护细胞因子的致命作用。6 - 8
胆碱能抗炎途径示意图。在全身性炎症期间，中枢神经系统通过心室周围器官和迷走传入神经被激活。整合后，这种感觉输入将通过腹腔肠系膜上神经节触发传出臂，调节脾脏中的免疫反应。脾脏中肾上腺素能神经元的激活导致去甲肾上腺素的释放，从而诱导T细胞亚群释放乙酰胆碱。乙酰胆碱与细胞因子巨噬细胞上表达的α7nAChR相互作用，减少肿瘤坏死因子、IL-1、IL-18、HMGB1和其他细胞因子的释放。在肠道炎症期间，中枢神经系统通过迷走传入臂被激活，迷走传入臂将触发迷走传出臂的激活，直接接触肠壁的肌肠神经元。肠神经元的激活诱导乙酰胆碱和可能的其他免疫调节神经递质的释放，从而控制肠道炎症和恢复肠道免疫稳态。
抗炎反射
鉴于其强大的抗炎特性，胆碱能抗炎途径已被认为是一种额外的内源性机制来调节免疫系统。与HPA轴或抗炎细胞因子的局部产生相比，胆碱能控制似乎有几个特性，有利于在免疫稳态中发挥中心作用。考虑到神经传导的速度，它能够向炎症区域提供瞬时的调节输入。此外，由于神经系统可以根据从宿主的各个部分获得的信息来调整其输出，胆碱能抗炎途径的调节影响不仅快，而且与宿主的总体健康有关。然而，后者意味着中枢神经系统接受“感觉”输入的免疫状态的外围，类似于传入肢体的神经反射，以履行其调节作用。
迷走神经抗炎通路的传入端
在全身性炎症的情况下，细胞因子和/或内毒素在循环中以可检测的量存在。动物研究清楚地表明，它们的存在是由大脑在脑室周围器官(CVO)的水平上感知的，即颅后区、终板的血管器官、穹窿下器官和颅后区水平上。重要的是，这些区域的特征是血脑屏障的渗漏，血液中的介质被专门的神经元检测到。事实上，静脉注射内毒素可诱导神经激活的迹象，显示CVO中含有c-Fos的神经元。14由于这些区域投射到脑干中与脾脏相连的自主运动神经元，人们可以假设，大脑检测到循环细胞因子的系统性炎症，随后激活胆碱能输入到脾脏，从而调节免疫反应。
脾(免疫系统)的神经调节的生理作用已与其他器官(如心脏)的自我平衡的自主调节进行了比较。8可以假设，脾脏的神经输入决定了对病原体或组织损伤的先天免疫反应的大小的设定值。神经输入减少或缺失会增加设定值，引起过度的促炎反应和组织损伤，而输入增加会导致免疫防御不足。作为这一概念的一部分，神经输入到免疫系统的“音调”可能因此对宿主防御和疾病的发展产生重大影响。
在局部外周炎症的情况下，细胞因子水平缺失或过低而无法激活CVO。然而，大脑通过迷走传入神经上的细胞因子(IL-1)受体和毗邻VN的血管球细胞得知炎症的存在。15—感染了空肠弯曲杆菌例如，在血清中未检测到细胞因子(TNF, IL-6, IL-1β)的情况下，脑干内脏感觉核(孤束核和臂旁外侧核)被激活。19类似地，我们发现在操纵肠道引起的肠道炎症反应中，孤束核的激活。20.有趣的是，直接连接到炎症区域的VN背侧核的运动神经元也被激活，与硬连线炎症反射的存在兼容。20.此外，通过高脂肪饮食的肠内喂养也可以激活传入肢体。21事实上，最近的研究表明，高脂肪喂养在缺血-再灌注模型中是通过激活胆碱能抗炎通路来保护的，这种作用是由脂肪诱导的神经肽胆囊收缩素释放激活迷走神经传入通路介导的。22，23
迷走神经抗炎通路的传出端
一般认为VN密集支配胃肠道神经。支配上消化道和中消化道的神经纤维起源于脑干的两个核;歧义核(到达喉和食道)，24，25迷走神经背侧运动核(DMV)(到达胃直到降结肠)，26，27远端结肠、直肠和肛管接收来自骶索的输入。28 - 30通过向DMV注射顺行示踪剂，显示出迷走神经末梢直接与肠神经系统中的节后神经元突触，而不是与椎前神经节中的神经元相互作用。26，31使用相同的实验方法，已报道了典型的迷走神经节前神经支配的肋侧梯度，在胃中观察到神经支配的肠神经元密度最高，随后在小肠和结肠中减少。31
由于脾脏是TNF和HMGB1的主要来源，这是败血症病理生理学中的两种关键细胞因子，尺码它是神经调节免疫反应的理想靶点。初步实验确实表明脾脏是败血症时VN的靶器官。32脾神经支配的解剖，特别是胆碱能或迷走神经成分，然而，仍然是一个有争议的问题。免疫细胞与神经末梢的紧密插入可以被识别，但这些纤维本质上是肾上腺素能的。虽然这些数据表明肾上腺素能调节脾巨噬细胞，体外数据强烈表明，通过α7nAChRs胆碱能抑制脾巨噬细胞。与最初提出迷走神经纤维与脾巨噬细胞直接接触的假设相反，7现在很清楚，在脾脏中，VN通过激活椎前神经节中的肾上腺素能神经元间接调节先天免疫反应。根据这一假设，只有在脾脏完整且神经支配的小鼠中，VN刺激才能发挥其抗炎作用。32最近的研究表明，乳糜泻肠系膜神经节的VN释放的ACh激活了脾神经肾上腺素能神经元的突触后α7nAChR，导致脾脏中去甲肾上腺素的释放。35这些肾上腺素能神经纤维刺激脾T细胞与邻近巨噬细胞上的α7nAChR相互作用的ACh合成。35
肠道免疫系统和胆碱能抗炎途径
黏膜免疫系统不断受到食物抗原和肠道微生物群的挑战，需要在耐受和防御之间达到完美的平衡。36对微生物的耐受性降低被认为是以肠粘膜严重炎症为特征的炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)的主要发病机制，而对食物抗原的耐受性降低可能导致食物过敏。在这两种情况下，免疫系统对无害抗原反应过度，导致严重的组织损伤、发病率和死亡率。越来越清楚的是，粘膜和粘膜下层的微环境决定了对外来抗原初始暴露的免疫反应。鉴于胆碱能神经支配具有强大的抗炎作用，人们可能会认为粘膜下腔室的胆碱能张力可能对粘膜免疫稳态有重要影响。
事实上，对迷走神经切除小鼠的研究显示，暴露于粘膜刺激物右旋糖酐硫酸钠(DSS)后，发生结肠炎的易感性增加。37-39值得注意的是，在抑郁小鼠模型中，乙酰胆碱酯的粘膜水平降低也与DSS反应中更严重的结肠炎有关。38，40由于抑郁小鼠巨噬细胞的过继转移引起了类似的DSS结肠炎易感性的增加，41巨噬细胞被认为是粘膜下微环境中胆碱能调节的靶细胞之一。显然，位于粘膜/粘膜下层的其他免疫细胞(T细胞、树突状细胞(DC)、肥大细胞)携带烟碱受体，也可能受到抗炎途径的影响。
另一个重要但研究较少的肠道免疫细胞群是位于肌丛水平的纵向和圆形肌肉层之间的巨噬细胞。这些巨噬细胞在糖尿病引起的胃轻瘫中起着重要作用，42，43术后肠梗阻(POI)44-46脂多糖诱导的脓毒性肠梗阻47-50它们似乎代表着肠道神经系统的守门人，或“肠道的小大脑”。VN刺激可预防肠道操作后的肌肉炎症和肠梗阻，51提示巨噬细胞亚群也受胆碱能控制。迷走神经支配通过测定肠神经系统中的胆碱能张力，可调节肠道微环境(图2)．因此，肠道免疫系统的设定点(平衡)将受到影响，不仅影响巨噬细胞或dc，理论上还影响任何携带胆碱能受体的免疫细胞，即T和B淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞。52另外，肠系膜淋巴结或脾脏可能是神经免疫相互作用的部位，尽管在我们的POI模型中，脾去神经并没有取消抗炎作用。53
胆碱能(迷走神经)张力与肠道免疫稳态。胆碱能张力决定免疫稳态，将平衡转向耐受性(正常张力增强)或炎症(张力降低)。
与脾脏中的情况类似，肠壁中的免疫细胞很可能是迷走神经传出的主要(如果不是唯一)与肠神经元的突触间接被VN调节。后者意味着肠神经元而不是迷走神经末梢与肠道免疫系统相互作用。肠神经系统在肠的粘膜下(固有层)和肌肉外隔室与肠免疫细胞紧密相连的神经纤维形成密集网络。54这可能意味着迷走神经信号被肠神经系统放大，诱导肠微环境中乙酰胆碱的大量释放，从而调节免疫反应(图1)．然而，不能排除肠内神经元释放其他免疫调节性神经递质的可能。事实上，一些神经递质，如血管活性肠肽(VIP)，谷氨酸，甚至一氧化氮，已被证明可以调节免疫细胞。55-57
胆碱能抗炎通路的临床意义
总的来说，医学新发现的意义很大程度上取决于它对临床管理的影响。接受大脑通过VN在调节免疫系统中发挥重要作用的一般原则，显然下一个重要的问题是如何将这些知识转化为改善免疫介导的炎症性疾病的临床管理。临床前模型已经提供了大量的证据，支持激活或模拟胆碱能抗炎途径在各种疾病中的有益作用。迄今为止报道的大多数研究都集中在由缺血、组织损伤或细菌产物(内毒素)引发的急性先天反应，即涉及无菌炎症的情况。在更详细地讨论这些问题之前，最重要的是要强调，在传染病的情况下，抑制免疫反应可能会产生有害的影响。虽然VN刺激和尼古丁会增加肠道巨噬细胞的吞噬，58细胞因子和趋化因子的减少导致中性粒细胞和T淋巴细胞的吸引力和激活受损，从而损害细菌的清除。在细菌性腹膜炎模型中，α7nAChR敲除小鼠有效地清除感染大肠杆菌从他们的腹膜腔和无菌血液培养，而野生型动物有高的细菌负荷在原发感染部位，是细菌性的。59被敲除的动物在感染后早期表现出更强劲的中性粒细胞流入，从而提高了细菌清除率，这从肝脏、脾脏、肾脏和肺部的细菌负担大大降低就能证明。类似地，尼古丁治疗后，由腹腔注射的化脓性腹膜炎的生存受损也被观察到大肠杆菌或者粪便污染。60，61在结肠炎模型中，选择性α7nAChR激动剂也被报道使疾病恶化，62再次说明抑制细胞因子的产生并不总是对宿主有益，特别是在感染条件下。
最后，尽管到目前为止大多数研究都集中在先天免疫系统上，但适应性免疫反应的调节是可以预期的，特别是当dc和巨噬细胞是启动这一过程的关键角色时。一项研究很好地证明了对抗三硝基苯卵白蛋白的抗体的产生依赖于迷走神经支配，这确实表明适应性免疫系统是在胆碱能控制下的。14如果未来的研究证实了这一点，治疗和临床影响可能比迄今为止假设的更大。支持胆碱能抗炎途径的潜在治疗效果的临床前证据最近已被非常详细地审查。63，64在此，我们将综述主要肠道免疫介导炎症疾病的相关数据和临床实践。
炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一种影响胃肠道的使人衰弱的慢性炎症性疾病。65根据临床表现、内镜下表现和组织学，该疾病有两种主要亚型，即克罗恩病伴透壁炎症和溃疡性结肠炎，后者主要涉及局限于粘膜的浅表炎症。在过去十年中，随着抗tnf抗体等生物制剂的引入，IBD的治疗有了显著改善。66，67但仍有相当比例的患者因顽固性疾病或并发症(如脓肿、狭窄或瘘)需要肠切除术，仍有很大的改善空间。
临床前模型提供了令人信服的证据，肠道胆碱能神经支配对肠道免疫系统有重大影响。DSS给药后，迷走神经切断的动物会出现更严重的结肠炎(微观和宏观)，NF-κB和细胞因子水平增加，如IL-1β， IL-6和TNF-α，37，39，40用尼古丁预处理可以逆转这种效应。在同一系中，乙酰胆碱酯酶抑制新斯的明或豆斯的明减弱直肠内二硝基苯磺酸引起的结肠炎。68由于α7nAChR KO小鼠DSS结肠炎更为严重，α7nAChR激动剂氯化胆碱改善宏观结肠炎，降低髓过氧化物酶(MPO)活性，IL-6和IL-1β水平，40α7nAChR受体被鉴定为介导抗炎作用的胆碱能受体。然而，与野生型小鼠相比，α5nAChR敲除小鼠遭受实验性结肠炎的疾病参数明显恶化，69这表明α7nAchR和其他nAChR亚基可能参与小鼠肠道炎症的迷走神经调节。
在临床实践中，结肠炎的恶化，特别是溃疡性结肠炎，可能与抑郁或心理压力的发作相一致。有趣的是，在抑郁症动物模型(母体分离)中也观察到结肠炎易感性的增加，这一现象与肠道中乙酰胆碱酯水平的降低有关，并可通过抗抑郁药治疗逆转。38，40抗抑郁药的有益作用被迷走神经切开术消除，最有趣的是使肠道乙酰胆碱水平正常化。确切的潜在机制尚不完全清楚，但通过输入从具有抑郁样行为的小鼠中分离出来的巨噬细胞，可以将对结肠炎的易感性增加转移到受体小鼠。41这些数据表明，与败血症类似，巨噬细胞是胆碱能抗炎途径的靶细胞。然而，另一项研究提供了CD4+T淋巴细胞可能参与。CD4的转移+CD25−从迷走神经切除的动物中分离出的T淋巴细胞增加了发生DSS结肠炎的易感性。37显然，还需要做更多的工作。然而，发展结肠炎的风险似乎取决于肠道胆碱能调，因为它对肠道免疫系统的影响。抑郁和其他心理状况，如压力和焦虑，可能会通过减少这种胆碱能音调而引发恶化，这对人类的处境具有重要意义。
相反，吸烟对克罗恩病和溃疡性结肠炎患者病程的不同影响，几十年来一直引起临床医生的兴趣。有趣的是，吸烟对克罗恩病有不利影响，会增加复发、重复手术的风险，需要更积极的免疫抑制治疗。70 - 72相反，吸烟似乎可以降低溃疡性结肠炎患者的疾病严重程度，减少耀斑和住院率，总体上导致吸烟者比非吸烟者的病程更好。73 - 75此外，许多溃疡性结肠炎患者在戒烟后病情加重，而在恢复吸烟后症状有所缓解。76虽然对这种差异没有明确的解释，但最近一篇使用两种模拟Th1或Th2类型炎症的小鼠结肠炎模型的报告表明，尼古丁的发散效应可能是由Th2炎症反应(溃疡性结肠炎)引起的α7nAChR上调而不是由典型的Th1/Th17炎症反应引起的。77假设尼古丁(或吸烟)的治疗反应是由α7nAChR介导的，这些发现可能解释吸烟对克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的不同影响。α7nAChR表达的差异在多大程度上也适用于IBD患者仍有待研究。
基于吸烟的有益作用，已经开始了评估尼古丁灌肠对溃疡性结肠炎患者的疗效的治疗试验，然而，结果存在争议。78 - 80由于与所有nAChR亚型相互作用，尼古丁的副作用最有可能阻止患者有效给药。鉴于其副作用，更“特异性”的α7nAChR激动剂已被开发出来。如胆碱能有效改善DSS结肠炎，减少细胞因子的产生。40在TNBS结肠炎模型中，用α7nAChR“偏好”激动剂阿纳巴辛治疗的小鼠体重减轻程度较轻，结肠炎较轻，MPO、NF-κB和TNF水平较低。81综上所述，这些数据有利于α7nAChR激动剂作为IBD的治疗，然而，我们使用特异性α7nAChR激动剂AR-R17779和GSK1345038A获得了相反的结果。虽然两种激动剂都降低了NF-κB的转录活性，活化的腹膜巨噬细胞释放IL-6和TNF，但在两种不同的结肠炎模型中，临床参数(体重、结肠重量和长度)、IL-6和IL-17水平没有增加;即DSS和tnbs诱导的结肠炎。62最有可能的是，α7nAChR激活对过度炎症和附带组织损伤的保护作用削弱了宿主对黏膜损伤后腔内微生物群暴露增加的防御能力，这表明在IBD患者中使用这些化合物时应谨慎。
术后及内毒素性肠梗阻
每次腹部手术干预都会导致整个胃肠道运动能力受损，持续数天，出现恶心、呕吐、食物不耐受和便秘等症状，称为POI。尽管有些人认为这是对手术损伤的生理反应，不应被视为临床问题，但这种医源性疾病是患者发病的主要原因，也是医疗保健的重大经济负担。
十多年来，由驻留在肠壁纵向和圆形肌肉层之间的巨噬细胞激活引发的肠肌层微妙的微观炎症，已被确定为POI和内毒素诱导的肠梗阻病理生理学的关键过程。45，48，82这些吞噬细胞的激活导致细胞因子和趋化因子的释放，随后在术后约3-4小时开始主要是白细胞和单核细胞的涌入。由于这种炎症反应对神经肌肉功能有重大影响，阻碍这一过程的化合物或干预措施可能有助于减少POI。46
几行临床前证据表明，激活胆碱能抗炎途径可能是预防POI的有效策略(图3)．83电流刺激VN，51高脂肪肠内喂养84或者semapimod的中心应用，85以及通过AR-R17779激活外周α7nAChR83所有这些都减少了免疫细胞流入肌层，抑制了细胞因子的产生，改善了胃肠运输。与败血症的研究结果一致，13电刺激VN的抗炎作用在α 7nachr缺陷小鼠中丧失，53证实α7nAChR也参与了肠道。尽管与其他临床前模型相比，POI中肌层巨噬细胞的迷走神经调节来自于直接输入到肠道，因为脾脏的选择性去神经使VN的调节作用不受影响。53此外，通过在含有六甲基铵的溶液中孵育肠道，局部肠道阻断尼古丁受体，消除了VN刺激的效果51进一步反对脾脏作为神经调节的部位，至少在这个轻微肠道炎症的模型中。
迷走神经电刺激(EVNS)和α7选择性激动剂改善术后肠梗阻小鼠模型的肠道炎症。(A)假手术(sham)、EVNS、尼古丁或α7-选择性激动剂AR-R17779 (AR-R)后24小时，剖腹手术(L，空条)或肠道操作(IM，黑条)小鼠的半液体试验餐胃潴留。(B)治疗和手术后24 h im诱导的炎症细胞浸润定量分析。转载已得到FO的许可胃肠病学，第133卷，第4期，2007年10月，第1219-1228页。83
其他胃肠道疾病
早期肠道完整性丧失是多发创伤、缺血或脓毒症患者的常见并发症。86漏肠综合征导致体循环中微生物产物的易位，进一步加重预后结果。87在一些实验环境中，模拟胆碱能抗炎途径的肠道屏障激活的丧失，已报道有效地减少全身炎症，限制屏障功能的丧失，并减少肠道损伤。88，89有趣的是，如上所述，在出血性休克大鼠模型中，高脂肪饮食的肠内喂养导致胆碱能抗炎通路的激活，减少全身炎症并支持肠道屏障功能。21同样在胰腺炎中，胆碱能抗炎途径也被证明在降低血浆水解酶、IL-6水平和中性粒细胞浸润方面起着至关重要的作用。90有趣的是，VN已被证明在fas诱导的肝炎小鼠模型中也能保护肝脏。91的确，迷走神经切断术显著加重了疾病，增加了死亡率和细胞凋亡。相反，尼古丁预处理或α7nAChR激动剂预处理可保护小鼠免受迷走神经切断术的有害影响，支持迷走神经支配控制肝脏炎症的观点。91
人类的证据
到目前为止，人们普遍认为免疫细胞携带神经递质受体，允许免疫系统和神经系统之间的交流。人外周血单个核细胞、B细胞和T细胞、巨噬细胞、dc和滑膜成纤维细胞表达多种胆碱能毒蕈碱和烟碱受体。92 - 96从Tracey和同事最初的体外实验中，我们知道尼古丁通过α7nAChR减少了人巨噬细胞释放的细胞因子。13胆碱能输入不仅影响细胞因子的产生，还影响由dc引起的T细胞偏斜和B细胞抗体的产生。关键的问题显然是，通过这些受体调节免疫系统在多大程度上影响人类生理和疾病。
接受VN通过脾脏对免疫系统有重大影响，人们可以预期在接受迷走神经切开术的患者中炎症情况的发生率增加，例如，作为消化性溃疡疾病的治疗(在引入幽门螺杆菌或在食道切除术期间。到目前为止，没有数据支持这一点。然而，在胃肠道中，胆碱能张力可通过肠神经系统内的代偿性增加而恢复，这可能解释了迷走神经切除小鼠几周后DSS结肠炎易感性正常化的原因。97类似的代偿机制在身体的其他区域被激活的程度还有待研究。另一方面，脾切除术与潜在致命细菌感染的风险增加有关，但这似乎与脾脏中包裹的细菌的清除更有关。
然而，越来越多的间接证据支持人体胆碱能抗炎途径的免疫调节作用。通过使用心率变异性，一些研究评估了迷走神经张力和免疫系统激活状态之间的关系(休斯顿和特雷西2011年综述)98)．心率变异性是连续心跳之间的时间差，由心脏的胆碱能(副交感神经)和交感神经输入之间的平衡决定。在健康受试者中，心率变异性指数降低(=迷走神经张力低)与CRP和IL-6水平升高独立相关。99 - 101与此同时，据报道迷走神经张力低与TNF水平的应激恢复受损有关，尽管这些变化非常微妙。102同样，在健康受试者中，内毒素刺激全血产生的TNF和IL-6与通过心率变异性评估的迷走神经活动相关。103
此外，在类风湿性关节炎(RA)等免疫介导疾病中，与健康对照组相比，VN活性降低，并与血清HMGB1水平升高有关。104同样，大多数心血管疾病患者的研究报告，从心率变异性推断，副交感神经张力与炎症标志物(IL-6和CRP)呈负相关。105，106最后，据报道，心脏手术、心肌梗死、败血症、RA、IBD、红斑狼疮和结节病后发病率和死亡率的增加与VN活性的降低有关。98尽管这些数据表明，迷走神经张力的降低增加了免疫反应的设定值，导致促炎细胞因子的微妙升高和疾病风险的增加，但由颅内压升高引起的迷走神经张力的增加被认为是所观察到的外伤性脑损伤患者免疫瘫痪的机制。107综上所述，这些数据提供了间接证据，表明基础迷走神经张力可能是疾病发生或进展风险的重要决定因素。这项研究发现，运动或饮食干预，如补充鱼油，可以增强迷走神经张力，这可能在一定程度上解释了它们对一般健康的有益影响。108，109
迷走神经抗炎通路确实是免疫介导炎症性疾病临床管理的一个突破的最终证据将最终来自于评估上述不同策略的临床试验。选择性α7nAChR激动剂目前被评估为治疗精神分裂症和阿尔茨海默病认知障碍的潜在治疗药物。110 - 114然而，迄今为止，只有非常有限的研究评估了它们在人体中的抗炎潜力。基于选择性α7nAChR激动剂GTS-21比尼古丁更有效地减少受刺激的全血和人单核细胞产生的细胞因子，115，116它的效果在人体内毒素模型中进行了测试。然而，在GTS-21和安慰剂治疗的健康受试者中，没有观察到细胞因子对内毒素注射的反应显著降低。117因此，评价特异性α7nAChR作用的临床研究备受关注。另外，通过肠内喂养高脂肪溶液对胆碱能抗炎途径进行更多的生理激活可能是一种有趣的方法，例如，预防POI。
最后，无论是颈部还是耳朵的VN电刺激，都可以被认为是慢性炎症疾病如IBD和RA的治疗方法。VN的电刺激已经是一种用于难治性癫痫和难治性抑郁症的既定治疗方案。在这些临床环境中，一些研究小组未能发现迷走神经刺激对血清炎性细胞因子水平的明显影响。118 - 120然而，在癫痫患者中，术中或慢性迷走神经电刺激能够显著抑制体外脂多糖处理的全血样本中TNF-α的释放。121一种可能的解释可能是由于激活喉返神经引起的副作用可能妨碍足够的神经刺激以达到VN刺激的抗炎效果。尽管如此，RA和克罗恩病患者的临床试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01552941；ClinicalTrials.gov标识符:NCT01569503)将很快开始，希望提供第一个概念验证研究，即激活胆碱能抗炎途径确实是一个强大的新治疗工具。
结论与展望
自主神经系统之间的通信，特别是副交感神经部分，越来越多地被认为对免疫系统有重大影响。神经与免疫细胞之间的交叉信号可能对维持免疫稳态非常重要，从而控制局部炎症反应，防止附带损害或弥散性疾病。如今，越来越清楚的是，肠道内的微环境在很大程度上决定了居住在肌肉或粘膜下隔室的免疫细胞的表型。主要由于肠细胞和/或免疫细胞释放了维甲酸、TGF-β和胸腺基质淋巴生成素等介质，在黏膜下层形成了一个独特的、主要是致耐受性的微环境，为维持免疫稳态奠定了基础。122最有可能的是，在肠道中，VN与免疫细胞交流，增加胆碱能张力，从而减少粘膜炎症，并驱动先天免疫细胞进入耐受性表型。
虽然所涉及的机制逐渐被解开，但确切的解剖结构和参与免疫细胞胆碱能调节的分子途径仍然是一个有争议的问题。总的来说，胆碱能激活可以减少各种肠道炎症动物模型的炎症和疾病活性，可能是通过涉及α7nAChR亚型激活的机制，尽管该受体可能不是唯一参与的受体。
然而，尽管α7nAChR激动剂可用于人类，但仍缺乏在人类中的概念验证研究。然而，VN抗炎潜力的发现被认为是一项重大突破，具有巨大的治疗潜力。未来的研究将有望证实这一点，并实现较高的期望，因此最终，患者将受益于发病率的降低和生活质量的提高。
致谢
作者要感谢所有成员，过去和现在，胃肠道疾病转化研究中心，鲁文大学，和Tytgat肝脏和胃肠道研究研究所，AMC阿姆斯特丹，他们对这里审查的数据做出了宝贵的贡献，特别是M di Giovangiulio对手稿的校对和对图表大纲的帮助。
参考文献
脚注
贡献者两位作者都写了部分手稿。
资金G Matteoli获得了比利时佛兰德斯科学研究基金(FWO)的博士后研究奖学金。GE Boeckxstaens得到了佛兰德斯研究基金会(FWO)(奥德修斯计划，G.0905.07)、比利时科学技术创新机构(IWT)和荷兰科学研究组织(NWO)(VICI)的资助。
相互竞争的利益一个也没有。
出处和同行评审委托;外部同行评审。