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摘要
背景腹泻性肠易激综合征(IBS-D)由于急迫性和偶发性尿失禁而特别使人衰弱。一些5-羟色胺3 (5-HT3)受体拮抗剂(5-HT3RAs)已被证明有效，但有严重的副作用。Ondansetron也是一种5-HT3RA，已被广泛用作止吐药，二十多年来一直保持着良好的安全记录。我们的目的是评估其在IBS-D中的有效性。
方法120名符合Rome III IBS-D标准的患者进入了一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究，研究对象为5周的昂丹司琼4mg和安慰剂，允许剂量滴定，前3周每日3次，最多2片。患者完成每日日记，使用布里斯托大便表评分记录大便一致性。在每次治疗的最后一周测量肠道转运。主要终点为治疗后2周的平均粪便浓度。
结果昂丹司琼显著改善了大便的一致性(昂丹司琼与安慰剂之间大便形态的平均差异为- 0.9,95% CI为- 1.1至- 0.6,p<0.001)。与安慰剂相比，使用昂丹司琼的患者经历了更少的紧急天数(p<0.001)、更低的紧急评分(p<0.001)、更少的排便频率(p=0.002)和更少的腹胀(p=0.002)，尽管疼痛评分没有显著变化。与安慰剂组相比，昂丹司琼组IBS症状严重程度评分下降更多(83±9.8 vs 37±9.7,p=0.001)。65%的人报告使用昂丹司琼而不是安慰剂有足够的缓解，相比之下，14%的人报告使用安慰剂而不是昂丹司琼有缓解，相对风险4.7,95% CI 2.6至8.5,p<0.001。
结论昂丹司琼可缓解IBS-D的一些最具侵袭性的症状，即稀便、频繁和急迫。
- 肠易激综合症
- 5 -羟色胺
- 临床试验
这是一篇根据创作共用署名(CC BY 3.0)许可条款发布的开放获取文章，该许可允许其他人出于商业用途分发、混音、改编和构建此作品，前提是正确引用原始作品。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/
数据来自Altmetric.com
本研究的意义
关于这个主题我们已经知道了什么?
5-羟色胺3受体拮抗剂(5-HT3RAs)可改善肠易激综合征伴腹泻(IBS-D)症状。
阿洛司琼是研究最好的5-HT3RA，由于便秘和很少出现缺血性结肠炎而退出了常规使用。
ondanseron是一种5-HT3RA，被广泛用作抗恶心药超过20年，从未与缺血性结肠炎相关。
新的发现是什么?
昂丹司琼可改善肠易激综合征- d的尿急性频繁稀便症状。
昂丹司琼减缓与IBS-D相关的加速结肠转运。
患有严重腹泻的患者反应较差。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响
昂丹司琼是一种安全廉价的5-HT3RA，可在全球范围内使用，可改善许多轻度至中度症状的IBS-D患者的症状。
主要的好处是，在7天内可以看到，减少了紧迫性。
有反应者的中位剂量为每天4毫克。
简介，背景和目标
腹泻性肠易激综合征(IBS-D)影响了大约3%的普通人群，约占英国胃肠病学门诊的20%。由于许多情况都可能导致腹泻，这些患者通常会接受多次阴性检查。IBS无论何种亚型也与生活质量的严重损害有关。1，2肠易激综合征- d是一种使人衰弱的肠易激综合征，因为它会因为害怕疼痛、紧急排便甚至大小便失禁而降低外出就餐和社交的能力。血清素(5-羟色胺(5-HT))是肠道中的主要介质，通过传入神经发出信号，影响肠道运动和分泌。3.5-HT3受体拮抗剂(5HT3RAs)阻断5-HT诱导的迷走神经刺激4并被开发为化疗诱导的恶心和呕吐的高效治疗方法，已知通过顺铂诱导的5-HT释放迷走神经刺激介导。5很快发现5HT3RAs也会引起便秘。6昂丹西酮的早期研究表明，每天三次，每次16毫克，这是化疗诱发呕吐的常用剂量，在健康受试者中，延迟结肠转运，7并减少餐后类癌腹泻结肠张力的增加。8一项小型试验使用低得多的剂量4毫克，每天三次，表明对IBS和功能性消化不良有好处。9我们的目的是确定这种便宜、安全的仿制药是否会为IBS-D患者提供类似的缓解。我们还希望确定作用机制，特别是SERT基因型中的临床因素或多态性是否可以预测那些会有反应的因素，就像对alosetron所建议的那样。10
方法
试验设计
这是一项双中心、随机、双盲、安慰剂对照的恩丹司琼4mg /片与安慰剂的交叉研究。患者每天三次服用1 - 2片，每次前3周剂量滴定，洗脱期为2 - 3周(图1)．该试验已在clinicaltrials.gov上注册NCT00745004)，由诺丁汉研究伦理委员会2 (REC参考编号08/H0408/134)和药品和保健监管机构(MHRA，伦敦，英国)批准，并根据良好临床实践指南进行。资金由国家卫生研究所通过诺丁汉消化系统疾病生物医学研究部为Garsed博士提供的患者福利研究拨款和工资支持提供。与最初在clinicaltrials.gov上注册的方案相比，没有任何变化。
研究设计。这显示了两个为期5周的治疗期，在此期间受试者被随机分配使用昂丹司琼或安慰剂。第1周为基线评估，每5周治疗期间允许调整剂量，直到第4周和第5周，不再允许进一步调整剂量或抢救药物。第4周和第5周的症状为临床终点。在整个研究过程中以及洗脱期对症状进行评估，以确保在开始下一次治疗前症状恢复到基线水平。频繁的拜访和电话联系确保了协议的遵守。
随机
序列分配随机化由诺丁汉临床试验支持单位(CTSU)进行，随机排列块的大小随机变化，并按中心分层。监督人员通过远程、基于互联网的随机化系统获得随机化参考编号。在研究、数据收集和评估完成之前，所有参与者都保持失明状态。CTSU数据经理和皇后医疗中心试验药房可获得治疗拨款。密码从未被破解。
样本量计算
从之前的研究中11健康对照组的粪便一致性估计平均值(SD)为3.6(1.1)，最近未发表的数据表明，人体内相关性为0.5。为了检测0.4的差异(被认为具有临床显著性，功率为90%，I型误差为1%)，我们需要113名受试者。为了考虑到辍学生，我们随机抽取了120人。
参与者
从2009年1月1日到2011年5月，使用罗马III诊断标准，从诺丁汉女王医疗中心和曼彻斯特怀森肖医院的IBS诊所和特伦特初级保健研究网络招募了IBS- d患者。12为了排除腹泻的其他原因，我们要求患者进行正常的结肠镜检查和结肠活检、正常的全血细胞计数、血清钙和蛋白、c反应蛋白以及乳糜泻血清学检查阴性。所有每天摄入超过240毫升牛奶的患者都接受了乳糖不耐受测试。大多数人要么接受了colestyamine的治疗试验，要么接受了7天硒保留的胆盐吸收试验75-标记高胆酸牛磺酸以排除胆盐吸收不良。患者提供书面知情同意书。纳入标准为年龄18-75岁;符合罗马III标准;无炎症性肠病/显微镜下结肠炎的证据，并能给予知情同意。有生育潜力的妇女在妊娠测试中呈阴性，并必须同意在研究期间采取适当的避孕措施。其中包括服用选择性血清素再摄取抑制剂或三环抗抑郁药的患者，前提是他们已经服用药物至少3个月，并且在整个研究过程中剂量保持不变。排除标准为怀孕或哺乳，不愿停止抗腹泻药物(洛哌丁胺或磷酸可待因)，除阑尾和胆囊切除术外既往腹部手术，正在进行另一项试验或研究者认为不合适。
过境研究的健康对照
我们还研究了21个健康对照，为中转研究提供正常值。他们完成了相同的问卷调查，并接受了相同的凌日测量方案。没有人符合IBS罗马III标准。他们包括16名女性和5名男性，平均年龄(IQR)为45岁(23-56岁)。排便频率中位值(IQR)为1.0(1.0 - 1.4)次/天。
干预
每个参与者接受5周的口服安慰剂治疗和5周的昂丹司琼4mg片剂，每个治疗期的前3周使用剂量滴定，每个治疗期之间有2 - 3周的洗脱期(图1)．医院药房在每个周期开始时提供为期5周的药品供应。研究药物是4mg ondansetron片剂(Pliva, Zagreb, Croatia)或安慰剂，两者都是由Bilcare公司(Crickhowell, Powys, UK)过度封装在明胶胶囊中。除活性药物外，安慰剂配方在外观和成分上与昂丹司琼相匹配。
患者被指示从每天一次一粒胶囊开始，根据反应，每天增加到每天三次最多两粒胶囊。如果大便浓度增加到1型或2型，或者排便频率下降到每天1次以下，则剂量减少到至少每2天服用一粒胶囊。患者需要在每个周期的最后2周保持稳定剂量。在腹泻无法控制的情况下，允许使用洛哌丁胺，2毫克，每日2次，作为救援药物，但需要在每个周期的最后2周停止使用。病人共接受了七次访视，详情如下(图1):筛查访问1之后是完成粪便和症状日记(第1周)的1周时间。在访问2时，在检查患者是否符合罗马III标准并完成粪便日记后，他们被纳入并指导开始每天一粒胶囊的治疗，每天增加或减少一粒胶囊，每2天一次，最多两粒胶囊，每天三次。他们被告知，如果大便量是6或7，就增加剂量，如果是2或1，就减少剂量。1周后打电话给患者确认最佳剂量。他们还在访问3前几天被通知确认预约，并在访问4前提醒他们在访问前3天带上过境标记。就诊3为治疗3周后，就诊4为第一治疗期的最后一次就诊，收集粪便日记并通过x线平片评估结肠转运。然后进行2周冲洗，必要时延长冲洗时间，以确保排便习惯恢复到基线。通过询问患者的肠功能障碍是否恢复到研究前水平来确认是否恢复到基线，并通过检查访问5日记客观地证实了这一点。对于那些在2周内未达到研究前水平的参与者，第二治疗阶段的开始被推迟，直到研究前水平得到确认。
第二疗程与第一疗程相同。通过在每次研究访问时询问患者以及所有退回药物的最终药片计数来监测依从性。
数据收集
在就诊1时收集个人基线数据:年龄、性别、抑郁和焦虑评分来自医院和抑郁量表，评分来自患者健康问卷15，13感知压力量表中的感知压力分数。14IBS相关的生活质量量表15和肠易激综合征严重程度评分问卷16在就诊1和每个治疗期(就诊4和7)结束时收集。我们使用之前描述的每日粪便日记11在整个研究过程中提供有关粪便形态的信息(布里斯托尔粪便形态评分，17从1(非常硬)到7(水))以及疼痛感、排便的紧迫性和腹胀，最后三项得分为无、轻度、中度或严重(0-3)。记录排便频率和出现疼痛、急迫或腹胀的天数。
基线值是筛查周的平均值。
端点
主要终点(粪便形态)和次要终点(疼痛感、排便的急迫性、腹胀、每天排便的频率、每周出现疼痛、急迫性或腹胀的天数和IBS SS)为每个治疗期最后2周的平均值。提供的信息少于10天(总共14天)被记录为缺失。
在每个周期结束时，患者被问及:“在过去的两周内，您的肠易激综合征症状是否得到了充分缓解?”在研究结束时:“如果有的话，你更喜欢哪种治疗?”，以及“现在试验已经结束，如果有的话，您更愿意继续使用哪种治疗方法?”报告IBS症状得到充分缓解的百分比(是/否)，偏爱特定治疗的患者比例(是/否)和希望继续特定治疗的比例(是/否)被记录为次要终点。
采集血液进行血清素转运子启动子多态性的遗传分析(方法和结果见在线补充附录)。
应答器的定义
我们使用了美国食品和药物管理局(FDA)对“大便一致性反应者”的定义，即“每周至少有一次大便与基线相比具有6或7型一致性的天数减少50%或更多的患者”，以及“疼痛反应者”，即与基线相比疼痛下降30%的患者。18
FDA建议，对于IBS，应使用双重终点来定义“响应者”，即大便一致性响应者和“疼痛响应者”。
统计方法
效果参数
基线值仅用于筛选阶段，因此每个患者的疗效参数(除应答外)计算为昂丹司琼和安慰剂期间测量的终点之间的差异。频率以比率进行比较，治疗效果以百分比进行比较。
分析
使用Stata 12进行分析。首先，利用现有数据进行意向治疗分析(ITT)。其次，根据协议(PPA)重新分析数据。采用t检验、Kruskal-Wallis检验或χ对基线变量进行退学状态分析2相应地测试对称、倾斜或分类变量。
连续疗效参数近似对称，线性回归分析。偏好和反应数据采用多项logistic回归分析。结果未进行多次测试调整。
结果
参与者流
在招募的125例患者中，120例随机分组，其中5例未完成筛查阶段。CONSORT图(图2)总结流程。有47例(77%)患者采用昂丹司琼/安慰剂序列，51例(88%)患者采用安慰剂/昂丹司琼序列，共有98例(82%)患者可用于ITT分析。从昂丹西酮/安慰剂组中退出的患者几乎是安慰剂/昂丹西酮组的两倍(p=0.110)，大多数是在安慰剂期间(开始使用昂丹西酮时退出的风险比为1.9,95% CI为0.8至4.5)。而那些辍学的人则更容易腹胀，更频繁地需要上厕所(表1)．90例(75%)患者可接受PPA治疗。
配对图显示病人流量与退出和协议违反。c反应蛋白。
主要疗效参数
昂丹司琼与安慰剂之间的大便形态差异为- 0.9,95% CI为- 1.1至- 0.6,p<0.001，这表明服用昂丹司琼与安慰剂相比有显著改善。基线时腹泻加重与昂丹司琼疗效下降相关(基线时平均大便形式每增加1点，疗效降低0.4点，95% CI 0.00 ~ 0.8, p=0.032)。例如，与腹泻更严重的患者(上四分位数:平均大便形态5.9)相比，腹泻较轻的患者(下四分位数:平均大便形态4.9)从恩丹司琼中获益更多(大便形态差异为−0.7,95% CI为−1.0至−0.4,p<0.001)，大便形态差异为−0.7,95% CI为−1.0至−0.4,p<0.001。
PPA显示昂丹司琼与安慰剂的粪便形态差异平均为- 0.9,95% CI为- 1.2至- 0.6。基线大便形态增加1点与昂丹司琼疗效下降0.5点相关，95% CI 0.1 ~ 0.8, p=0.017。
交叉设计研究的一个担忧是遗留效应的可能性，即首先接受积极治疗的患者在第二个治疗期开始时症状较少。然而，2周的洗脱期足以让大多数患者报告他们的症状恢复到基线，只有17例(17%)需要更长时间，最长时间为36天。他们被问及他们的肠道功能障碍是否回到了研究前的正常水平，这从他们在访问5时的症状日记中得到了客观的确认。试验第二组开始前一周的平均粪便一致性为5.2，与基线时的5.4相比略有改善(p=0.031)，但无论第一次活动还是第二次活动，均无差异(图3)．此外，关于平均腹胀、急迫性或腹痛评分，在洗脱期的最后7天，主动组和安慰剂组之间没有差异，差异分别为0.17(0.2)、0.01(0.2)和0.10 (0.2)，p=0.4、0.7和0.6。因此，第二阶段开始时的症状不受第一阶段治疗分配的影响(图3)．可以看到，安慰剂反应非常少，治疗效果的开始和停用昂丹司琼后的效果丧失很快，在两例中都发生在第一周内。中位(IQR)剂量对有反应者为4 (2-6.5)mg，对无反应者为8 (4 - 20)mg。
两个治疗期间大便一致性的时间进程。时间以周为单位。洗脱期是可变的，因此最后7天的值显示为治疗期2的第一个数据点。该图显示安慰剂效应非常小，开始使用昂丹司琼后治疗效果迅速起效，停药后效果消失。
次要疗效参数
表2显示，在ITT分析中，疼痛天数和平均疼痛评分在昂丹司琼治疗后没有变化，但患者出现急症和腹胀的天数明显减少。与安慰剂组相比，平均急症评分和平均排便频率显著降低，但平均腹胀评分的下降没有统计学意义。基线特征与上述疗效参数无相关性。PPA的结果与此相似。与基线相比，服用昂丹司琼时IBS SSS下降了83±9.8分，显著高于安慰剂组的37±9.7分，p=0.001。IBS SSS下降50分被认为具有临床显著性。
根据FDA的标准，80%的患者在服用昂丹司琼时大便通畅天数减少，而服用安慰剂时这一比例为41%。FDA对疼痛的标准在昂丹司琼组达到43%，安慰剂组达到40%，FDA的联合标准在昂丹司琼组达到41%，安慰剂组达到17%。偏好数据仅适用于患者的子样本(ITT组94例，PPA组86例)。表格3.显示偏好分布。与“安慰剂而非昂丹司琼”相比，更倾向于继续使用“昂丹司琼而非安慰剂”的患者比例明显更高(p<0.001)。
肠道转运时间
肠道转运时间(表4在ITT分析中87例患者和在PPA中81例患者均可用。与安慰剂相比，两者都显示出更长的恩丹司琼值，差异为10 h, 95% CI为6 ~ 14 h, p<0.001。服用安慰剂的IBS-D患者表现出明显更快的转运，与健康对照组的46(12至58)h相比，其转运值为16(7至29)h。区域过境时间已计算在内表4，显示出最显著的差异是通过左结肠和乙状结肠的快速转运，这是昂丹司琼倾向于纠正的，将转运转移到正常范围，因此转运时间不再与对照组有显著差异。我们发现在这三个SERT启动子多态性之间没有差异，尽管有一个趋势sl基因型与更大的临床效果相关，WGTT增加17.1(10.6至23.7)sl基因型为4.9(−3.0至12.8)噢，方差分析，p=0.07(见在线补充附录1)。
讨论
肠易激综合征- d患者的明显症状是大便不通畅和频繁，特别是随之而来的对大小便失禁的迫切和恐惧，这会产生恐慌和焦虑。因此，这是一项未得到满足的重要需求。在IBS-D中已证实的血清素代谢异常使5-HT3拮抗剂成为一种合理的治疗方法。感染后肠易激综合征是肠易激综合征d的一种亚型，临床特征非常相似，20.已被证明与含有5ht的肠内分泌细胞增加有关，研讨会也增加了餐后5-HT的释放。24进一步的研究也显示IBS-D十二指肠中SERT mRNA的表达减少25还有结肠活组织检查23，25这与炎症后肠功能障碍的动物研究一致，26与粘膜免疫反应相关。
我们的研究表明，与安慰剂相比，IBS-D患者对昂丹司琼有明显的偏好，即使它没有改变疼痛的天数，这表明对这些患者来说，急症和大便疏松是最麻烦的症状。有趣的是，动物研究表明，5-HT3RA alosetron对IBS-D有效，可抑制脊髓通路介导对疼痛性结肠扩张的反应。27我们还在感染后内脏超敏反应的大鼠模型中显示，昂丹司琼减少了由结肠膨胀引起的传入放电，26这表明如果我们使用高剂量的昂丹司琼可能会减轻疼痛。然而，这无疑会产生更多的便秘，这是我们的患者极力避免的。尽管只有41%的人同时满足FDA对疼痛和一致性的反应标准，67%的人报告了足够的症状缓解，这表明当紧急是主要问题时，昂丹司琼会有效，但当疼痛是主要抱怨时，效果就不那么好了。值得注意的是，消化不良是肠易激综合征的常见共病，早期研究表明，消化不良有利于胃灼热和餐后疼痛。9因此，尽管我们在目前的研究中没有评估这一点，但一些全球效益可能来自消化不良的改善。未来的研究应该包括消化不良评估。
我们的可变剂量方案反映了临床实践，我们认为可以更好地了解药物在临床实践中的表现。毫无疑问，它提高了反应率，如果我们选择固定剂量，许多患者会出现便秘，可能会退出或症状恶化。正如预期的那样，昂丹司琼每天的中位数比安慰剂低得多，中位数(IQR)分别为1(0.5-1.4)和2(1 - 5)。然而，剂量滴定法确实使分析复杂化，因为只有最近2周的粪便日记才能真正提供反应的信息，这意味着我们不能根据不完整的日记来推断数据，这是正常的做法。这些不完整的数据导致只对98名受试者进行了分析。
我们的评估时间仅为2周，但在腹泻和快速转运的患者中，药物作用往往是快速和快速可逆的，例如洛哌丁胺。我们发现大多数受试者在2周洗脱后恢复了之前的排便习惯，只有17名患者需要更长的时间。
我们的患者受到肠紊乱和心理共病的中度影响，这与最近其他IBS-D治疗试验相似，28因此，我们希望我们的发现可以推广到症状严重到需要转到二级治疗的一般IBS人群。
遗憾的是，阿洛司琼，一种5-HT3RA，有大量证据表明它有益，29由于严重便秘的发病率(约25%)和低得多的发病率(0.7 / 1000名患者-年30.)的缺血性结肠炎。我们的试验表明昂丹司琼可以取得有用的结果，副作用发生率低。虽然我们的小型研究不能证明安全性，但该药物已被广泛使用超过25年，没有一份缺血性结肠炎的报告，这一事实表明这种副作用将是罕见的。仅9%的患者出现便秘，并在减少剂量后迅速解决，因便秘而停药率仅为2%。我们的便秘率低于荟萃分析中报道的每日2毫克阿洛司琼和6毫克香菜司琼的18-29.6%和10-19.3%，29而拉莫司琼5 μg的相关率为7.4%。31我们的低比率无疑反映了剂量滴定的使用，以避免便秘，许多患者只需要每天4毫克或隔天。这反映了在临床实践中会发生什么。阿洛司琼的高便秘发生率与剂量相关，每天0.5毫克可大大降低便秘发生率(仅为9%)，50.8%的患者症状缓解，而安慰剂组为30.7%。32不幸的是，尽管仔细监测，即使每天服用0.5mg，缺血性结肠炎仍然令人担忧，服用阿洛司琼的发病率为千分之二33而且，alosetron似乎不太可能在全球范围内销售。昂丹司琼阻断5-HT3受体的效力比阿洛司琼低3-10倍，34这可能解释了我们研究中副作用发生率低的原因。拉莫司琼是另一种5-HT3RA，被证明对IBS-D有效，35但不幸的是只在日本销售。它对5-HT3受体的亲和力是alosetron的三倍36但5 μg的剂量非常低，相当于0.015 mg的alosetron，再次表明低剂量的5- ht3ras可能是治疗IBS-D的最佳策略。
先前的作者报道了具有杂合子的个体sl通过结肠转运的变化评估，基因型对阿洛司琼的反应较差，10这一发现似乎不适用于昂丹司琼(见在线补充附录)。
最强烈的影响是在运输、粪便一致性和紧迫性方面，这些都很重要，因为紧迫性是生活质量下降的最强预测因素之一37正如其他人报道的那样，对5-HT3RAs的反应也与生活质量的改善有关。38
与更大规模的阿洛司琼试验不同，我们没有发现腹痛与安慰剂相比有显著改善，只有41%的个体符合FDA对疼痛和粪便一致性的“反应者”双重标准，这一数值与安慰剂组的17%没有显著差异。然而，我们67%的患者报告说，使用昂丹西酮而不是安慰剂，他们的症状得到了“充分缓解”，相比之下，使用安慰剂而不是昂丹西酮的患者只有14%。此外，与安慰剂相比，IBS SSS评分(IBS的总体严重程度评分)显著下降。我们发现的最大数值效应是紧急天数的减少，这是已知的IBS-D中最烦人的症状之一1也是影响生活质量的重要因素。39它也被患者评为成功治疗IBS-D的最重要属性。40
我们发现那些受影响最严重的人更有可能退出，反应不太可能，并显示出大便一致性的较小下降，这表明治疗严重腹泻的疗效是有限的，最好的反应将出现在那些轻度至中度症状的人身上，他们代表了初级保健的大多数患者。然而，考虑到它的安全性、低副作用和在大多数情况下1周内快速起效，对大多数IBS-D病例进行治疗试验似乎是合理的。它是否能帮助功能性腹泻患者仍有待确定。
昂丹司琼是一种非专利药，在全球范围内价格低廉，具有很长时间的安全使用经验，我们的研究表明，它将有利于主要因急症和大便疏松而困扰的IBS-D患者。
致谢
感谢Melanie Lingaya和Rawinder Banwait提供的技术援助。
参考文献
补充材料
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补充数据
此网页文件由BMJ出版集团从作者提供的电子文件制作而成，并没有对内容进行编辑。
本数据补充文件:
- 数据补充1-在线附录
脚注
贡献者研究的构思、设计和整体监督:RS、KG、PW和IH。样品采集:KG、CL、MH，样品分析:GS、AM、LM。记录:所有作者。
资金这篇论文介绍了由国家卫生研究所(NIHR)资助的独立研究，资助号为PB-PG-0107/12127。
相互竞争的利益RS获得了Lesaffre和Ironwood的研究资助，Norgine的免费临床试验药物。他还担任Almirall, Astellas, Danone和Sanofi的顾问委员会成员。PW获得了达能的研究资助。他还担任Almirall, Norgine, Danone和Shire的顾问委员会成员。
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