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介绍
炎症性肠病,主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(CD),是一个逐步、慢性复发性条件。这使人衰弱的疾病正逐渐成为一个世界性的医学问题,随着工业化和发展中国家的患病率和发病率。1尽管这种疾病的确切病因学仍然未知,遗传素质和各种环境和免疫因素导致已确定。2一般来说,炎症性肠病的特点是提供过度的免疫反应和消化道的组织损伤。3,4这个异常的和持续的免疫反应被认为是主要通过肠上皮屏障的功能缺陷和粘膜免疫的调节。5然而,组织损伤与炎症性肠病通常仅考虑下游效应,而不是一个促进因素。这种观点导致集中关注IBD治疗目标炎症通路的发展,但是,到目前为止,已经表现出有限的功效。相比之下,没有炎症性肠病药物释放日期是为了专门针对轻微的破坏过程与疾病有关。
当谈到IBD-associated组织破坏的基础和临床研究,大多数组织已经指示他们的努力调查在炎症细胞反应,完全忽视了主要的组件进行物理断裂,即细胞外基质(ECM)。以类似的方式,而ECM的监管作用在侵入性疾病的进展,比如癌症,正在成为承认,其功能在IBD常常被忽视,尽管普遍认为组织破坏,疾病进展。
在本文中,我们强调ECM重塑在IBD定向病理信号不可分割的一部分,而不是通常被认为是一个被动的旁观者。我们认为ECM IBD的背景下,不仅是一个静态的支架将细胞固定在位置上和维护组织架构但动态参与肠道免疫反应决定细胞命运的能力。通过我们对一些常见的事实和新的研究领域的炎症性肠病,促进ECM免疫信号反应的新概念。
为什么IBD研究ECM生物学?
组织损伤是IBD恶化和严重程度的一个特点。众所周知,例如,CD进展可以提前(同时在某些情况下)对两个看似对立的directions-stricturing或穿透性疾病(图1)。狭窄的疾病类型结果从肠道组织的纤维化,6 - 8虽然穿透型的特点是管状器官的形成。9而第一类是过剩的现象在沉积myofibroblasts ECM组件,第二种类型是一个ECM破坏的结果,消除组织之间的界限。微观结肠炎,一个不太常见的炎症性肠病,有一个ECM组件,subepithelium胶原层的增厚,这被认为是导致腹泻的情况。10这些例子表明,ECM积聚和/或破坏在炎症性肠病中发挥核心作用,及其临床分类和并发症。
插图IBD-associated进步的组织损伤和并发症由于细胞外基质(ECM)改造失衡和失调。图解代表进步的两副面孔与IBD相关的组织损伤和并发症,造成不平衡和ECM重塑特异表达(即fistulising vs fibrostenotic疾病)。在慢性肠道炎症,ECM改建是由于酶的分泌和结构组件由免疫、上皮和间质细胞。基质金属蛋白酶(MMPs)导致上皮和内皮屏障破坏,使免疫细胞渗透到组织中。胞外蛋白水解作用是通过炎症细胞因子的传播算子处理,从ECM和释放的生物活性分子。另一方面,发生纤维化的过程也同时由ECM组件组装成纤维细胞激活和分泌通过赖氨酰化氧(LOX)活动。反过来,这种纤维组织刚度的增加会导致进一步的纤维发生。因此,破坏和纤维发生的过程在ECM self-amplifying,导致组织损伤和过度炎症反应炎症性肠病的特征。
组织损伤与炎症性肠病很可能之前在ECM分子事件。在图2,我们提供证据,ECM重塑过程发生在IBD-afflicted人类结肠粘膜,揭示了二次谐波成像的胶原蛋白支架。二次谐波成像使用双光子显微镜来诱导光学过程的两个有效激发光子non-centrosymmetric材料相结合,如纤维胶原蛋白,产生光子激发能的两倍。这种技术使我们能够形象的结构和形态非标签的本地组织中胶原蛋白的高空间分辨率。
二次谐波成像的本地人类结肠活检暴露的细胞外基质(ECM)在IBD改造。所有样本解冻在磷酸缓冲盐和双光子显微镜下立即成像(×20目的)。(一)健康的结肠活检没有炎症性肠病的患者。(B)发炎IBD患者结肠活检。注意增厚ECM隐窝之间的障碍(由弯曲的箭头表示),洞内这一障碍的形成(箭头所示)和胶原蛋白微观结构的变化。
过度炎症反应不仅发生在肠道组织涉及细胞过程,但细胞过程和分子相互作用发生在动态修改ECM的上下文。因此,它是合理的假设ECM重塑有助于IBD发病机制和炎症食粮,并不仅仅是一个次要的副产品。
ECM作为一个关键的生物实体在体内平衡和疾病
ECM是组织的基本内容,因此必不可少的组织功能,架构和体内平衡,然而ECM的调查功能提出了许多技术上的挑战。
组成的一个复杂的网状纤维蛋白和粘多糖(笑话),ECM作为细胞内组织的支架。它主要由三种类型的蛋白质与截然不同的角色:结构蛋白(如胶原蛋白和弹性蛋白),专业糖蛋白(如纤连蛋白)和蛋白聚糖(如lumican和decorin)。11越来越多的证据表明,与以前的观念相反,ECM不仅仅是支持细胞但动态组织平台组件参与许多细胞过程,如增殖、迁移和附着力。12ECM形态和结构不断进行改造;组件是沉积、退化或修改的线索细胞传递矩阵。反过来,这种动态和身体上组合成分子景观,通过其与细胞表面的相互作用,能够诱导定向信号和基因表达的变化。增加ECM刚度已经先于在肝脏纤维化。13专门对IBD fibrostenotic表型,最近的一项研究表明,肠纤维化autopropagated独立于炎症,像人类结肠成纤维细胞培养在僵硬的矩阵,对应于CD狭窄,开发一种通过转导信号纤维发生的表型。14
ECM还充当信号分子的水库,暴露在蛋白水解作用。15,16ECM重塑过程执行矩阵蛋白酶(如基质金属蛋白酶(MMPs)和组织蛋白酶),lysyl氧化酶类(液态氧/ LOXL)和heparanases。这些ECM重塑酶差异表达,导致各种生物过程。17日至19日在许多情况下,在一个有点违反直觉的方式,酶与矛盾的活动(如胶原蛋白交联对蛋白质水解)表现出协同效应在同一生理或细胞过程,演示的衰减乳腺癌细胞入侵的结合抑制液态氧和基质金属蛋白酶。20.因此,这个净酶活性出现协助细胞在IBD相声。值得注意的是,与其他转录后修饰相比,酶催化了ECM重塑的过程(如共价交联及蛋白质水解)是不可逆转的。这引入了更高级别的控制,产生主开关调节免疫系统和其他生理过程。
因此,ECM重塑酶的活性在几个层面上的监管,包括转录、翻译、分泌,活化的乳沟pro-domain和抑制内源性的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)的家庭。因此,在ECM的研究及其改造酶,基因表达数据远远不够为了评估细胞外空间的实际情况。这个问题,连同ECM的生化和生理的复杂性,提出了一个挑战,当接近ECM参与生物过程包括IBD发病机制。
积分因子在炎症性肠病ECM重塑和完整性
不同的研究在过去的二十年里已经发现ECM重塑酶调节人类炎症性肠病。以互补的方式,ECM成分和改造的关键作用发病,进展和炎症性肠病的严重性被卷入各种啮齿动物模型。具体地说,转基因动物模型,以生产ECM成分的改变酶和/或组件表现出微分表型在肠道炎症反应归纳。然而,困难在执行机械的后续研究留下了ECM重塑的作用在IBD未知领域。有限的调查数据从啮齿动物模型和人类研究,提出下面显示一个明确的ECM重塑与炎症性肠病之间的关系。
这个链接已经在几个啮齿动物基因敲除模型展出。Heparanase为例,展示了丰富的结肠上皮炎症性肠病的患者与正常结肠组织或结肠组织受到传染性结肠炎,21及其在小鼠过度导致结肠炎的增加通过增强巨噬细胞的激活。22高浓度的collagenase-1(金属蛋白酶- 1)和stromelysin-1 (MMP-3)同样与炎症性肠病有关,23,24就像collagenase-3 (MMP-13),导致肠道屏障功能障碍,与collagenase-3-deficient小鼠实验性结肠炎的影响较小。25Matrilysin (MMP-7)缺乏小鼠有助于抵御细菌和re-epithelialisation鲁米那,26虽然TIMP-3不足导致更高的敏感性实验结肠炎。27然而,一些基质金属蛋白酶在疾病进展产生叠加效应。例如,stromelysin-2 (MMP-10)缺乏小鼠更容易结肠炎结肠发育异常和炎症反应。28
基质金属蛋白酶的微分函数的另一个暴露的例子是高度同源的明胶酶A (MMP-2)和B (MMP-9)。前者更与体内平衡密切相关,而后者主要表达在病理情况。有趣的是,白明胶酶B已经发现的主要调节MMP在发炎的肠道组织IBD患者。29日
白明胶酶B分泌主要通过渗透中性粒细胞和肠上皮细胞。值得注意的是,有一个相关性肠蛋白酶的活动和组织的条件下,以最大的数量在UC患者的炎症组织和CD,较小的non-inflamed地区这些患者的肠,以及肠道组织临床缓解的病人,和健康对照组的最少。这种特异表达蛋白水解活性的增加与内镜和组织学疾病分数和形态组织损伤的程度。29-33具体地说,在管状器官的有人最衰弱的患者轻微并发症的disease-gelatinase B礼物记录显著增加,蛋白质和活动水平。34,35
白明胶酶B最近也被牵连血清学,尿和粪便生物标志物IBD的几项研究,作为一种工具,可以用于炎症性肠病诊断和监测。水平的病人体液被证明积极与其他已知的炎症性肠病影响的指标和免疫抑制治疗。》此外,最近的研究提出白明胶酶B的优越的血清生物标志物的CD和加州大学一群接受IBD标记和内镜表现出一个强大的协会和imaging-defined炎症,以及与临床疾病活动。24,40
综上所述,这些数据表明,人类IBD白明胶酶B是一个可靠的生物标志物,不是一个简单的声明中考虑到白明胶酶B不是一个规范的炎症分子,如促炎细胞因子。他们还暗示ECM重塑酶是突出的特点和强烈与IBD的因素。
最引人注目的发现有关白明胶酶B疾病发病证明白明胶酶实验结肠炎杂交老鼠不太容易41-43和保持高度的microfloral多样性与预防结肠炎,44而肠道白明胶酶B超表达导致易感性增加。45这些结果加强刺激ECM重塑的视图白明胶酶B是IBD发病机制中的关键机制而不是炎症的副产品。
重要的是要注意,除了ECM维护职责,ECM的结构组件还积极参与肠道炎症。例如,ECM蛋白聚糖Lumican被证明有助于先天免疫通过其互动toll样受体4(地)。因此,Lumican-deficient小鼠结肠炎感应显示不同的反应与野生型小鼠相比,表现出一种减毒免疫反应,但也增加了发病率和组织损伤。这种表型类似于骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)−/和TLR4−−−老鼠老鼠,在先天免疫强调Lumican的重要性。46,47因此,酶ECM重塑及其成分在炎症性肠病的发展是很重要的,据推测,还其形态和生物力学特性。
鉴于这方面的证据,它似乎是合理的,ECM负责维护组织监管在正常情况下。因此,ECM的扰动稳态弹性不可避免地影响的敏感性肠组织炎症。这让我们假定ECM重塑过程发生在肠道组织确实是关键在IBD发病机制,此外,能够指导组织对健康或疾病。
假设IBD发病机制涉及ECM重塑事件
几种致病机制被认为有助于慢性肠道炎症炎症性肠病的特征。其中包括(1)肠道上皮细胞的渗透性增加,(2)内皮通透性升高和(3)自促炎的循环。所有三个机制需要某种破坏ECM组织路障,开幕的微生物抗原和免疫系统之间的接触。
内皮和上皮屏障完整性的变化与MMP的激活有关,提示信息结的乳沟和再分配和粘附蛋白。48-54免疫细胞的迁移和入侵肠道粘膜启用ECM的蛋白水解作用和基底膜,这主要是由基质蛋白酶表达的这些细胞。55,56
除了他们的角色在屏障功能,某些ECM蛋白质被确认为因素炎症。Heparanase,例如,增加巨噬细胞对脂多糖刺激的敏感性,并通过这些细胞促炎细胞因子的分泌。22另一个例子是液态氧的基因,发现调节大鼠结肠炎,酶是证明调解血管炎症引起的刚度增加矩阵。57,58白明胶酶B被发现分泌炎性刺激,而其水平降低抗炎刺激白介素(IL) -10的细胞类型,包括免疫、上皮和间质细胞。59 - 61此外,这种酶被证明加强趋化因子和细胞因子,如引发和IL-1β蛋白水解处理。62年,63年
只有一个最近的研究表明一个特定的属于人类IBD白明胶酶B参与机制,揭示了ECM proteolysis-generated片段直接免疫信号传播。这种机制包括促炎的活动周期在肠道中白明胶酶B诱发collagen-derived片段的形成,proline-glycine-proline,是中性粒细胞化学引诱物,白明胶酶B表达的诱导物。64年这是第一次报告的ECM片段信号由基质金属蛋白酶在IBD发病机制所产生的特定的蛋白质水解。65年这一发现强调了高架白明胶酶B分泌到细胞外空间概念不仅仅是炎症过程的结果,但也是一个放大器。
另一个关键机制表明监管ECM完整性在IBD发病机制中的作用是透明质酸(HA)介导的信号。哈是一个丰富的插科打诨ECM组件,其聚合程度表示矩阵的完整性,与分散的HA分子。高架HA片段沉积在小肠与发炎组织在IBD和已被证明诱导白细胞渗透到肠道和先天免疫激活。66年,67年同时,HA的碎片促进伤口愈合,而且纤维化,导致纤维母细胞增殖和myofibroblast分化过程。68年,69年同理,完整的哈,由高分子量HA链,促进抗炎调控t细胞的分化。70年
总之,这些发现聚集在一起就像一个迷表示ECM重塑的积极的机械作用,以及其他类型的细胞外蛋白水解事件,在普遍接受的致病途径负责IBD的开发和发展。
治疗的机会在IBD ECM函数的研究
免疫抑制治疗(如糖皮质激素和抗肿瘤坏死因子α(TNF-α))有限影响粘膜愈合。71年此外,这些药物没有取得多少承诺在预防或治疗IBD的长期并发症(例如,纤维化和fistulisation)。因此,迫切需要制定医药手段预防和治疗IBD的组织损伤。
在这方面,我们现在回到白明胶酶B,因为它已经极大地探索与炎症性肠病组织损伤,正如前面提到的,似乎是一个突出的病理因素。这个概念强调了几项研究表明,减少白明胶酶B成绩单,蛋白质和IBD患者肠道组织的活动水平与临床改善和粘膜愈合,通过免疫调节治疗,如TNF-α阻滞剂。72 - 74以类似方式,antigelatinase中和抗体在我们实验室开发的展览衰减IBD在小鼠模型的有效性75年最近,一个人性化antigelatinase B抗体进入第一阶段临床试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01831427)。这发展概述了一个了不起的概念转换为一个设想改造酶的作用在IBD治疗靶点。
操纵HA聚合也可能是一种有价值的治疗选择,因为这二糖聚合物有许多免疫调节作用。事实上,最近报道,注入高分子量HA对实验性结肠炎有有益的影响。76年
另一个医疗条件,可能受益于ECM重塑factors-based IBD-associated纤维化疗法,被认为是一个不可逆转的自动传输的过程,目前治疗主要是通过机械手段(如手术切除或气球扩张)。瓦解的分子过程和标记前肠狭窄早期炎症状态将有助于减轻这种破坏性的过程。为增加刚度矩阵组织纤维化的似乎是一个早期事件,针对胶原蛋白交联酶,如液态氧的家庭,可能是治疗的意义。
在我们看来,早期治疗IBD的患者组成的免疫调节和操纵ECM重塑协议旨在达到稳态平衡肠道组织中拥有更大的潜力,防止炎症反应组织损伤。此外,在患者已经患有组织破坏性的并发症,ECM自我平衡的恢复治疗很可能扭转这些过程的手段。
总结
当前对IBD生物学前景描绘了ECM重塑和处理在病理炎症的旁观者效应。我们希望挑战这一概念和建议调查细胞外的观点。炎症性肠病涉及组织破坏和纤维化。这两个毁灭性的现象是ECM重塑的一个直接后果的事件首先涉及到ECM降解和第二,积累细胞外纤维发生。因此,ECM重塑是一个关键事件,并积极参与IBD病理生理学。
ECM紧密与基质交互和薄壁组织的细胞,并确保在稳态条件下两组之间的分离。因此,ECM影响细胞过程的任何修改,因为ECM也充当信号分子的水库,也诱发信号通路。因此,考虑到ECM生物学是如此大,积分和动态组织的一部分,它不应该被忽视,当接近任何疾病,尤其是炎症性肠病。由于这些原因,光从我们实验室最近的证据,包括所提供的结果,针对ECM重塑具体和精确的方式可能导致炎症性肠病的治疗,防止传播炎症和组织损伤。
确认
作者感谢Vyacheslav Kalchenko援助获得二次谐波成像数据。研究导致这些结果已收到以色列科学基金会的资助下,欧盟FP7,之下赫尔姆斯利的信任和SaveMe项目(安全火花型)和利昂娜·m·哈里b·赫尔姆斯利慈善基金(ID)。是莫里吉奥的现任教授的椅子上。
引用
脚注
贡献者ES, DY, ID和写手稿和讨论。ES和DY文献收集和分析它。ES和磅ECM分析样本。
相互竞争的利益一个也没有。
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