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客观的炎症性肠病发病率的上升在亚洲支持环境风险因素在疾病病因学的重要性。这个潜在的以人群为基础的病例对照研究亚太地区发展中IBD患者之前检查的风险因素。
设计442事件的情况下(186克罗恩病(CD);256年加州大学;2011年和2013年之间的374亚洲人)诊断来自8个国家在亚洲和澳大利亚和940名对照(相匹配的性别、年龄和地理位置;789亚洲人)完成了环境因素在诊断问卷。无条件的逻辑回归模型来估计调整口服补液盐(aOR)和95% CIs。
结果在多变量模型中,被母乳喂养> 12个月(优势比0.10;95%可信区间0.04到0.30),抗生素的使用(优势比0.19;0.07到0.52),有狗(优势比0.54;0.35到0.83),每天喝茶(优势比0.62;0.43到0.91)和日常身体活动(优势比0.58;0.35到0.96)降低CD在亚洲人的几率。在加州大学,母乳喂养> 12个月(优势比0.16;0.08到0.31),抗生素的使用(优势比0.48;0.27到0.87),每日茶(优势比0.63;0.46到0.86)或饮用咖啡(优势比0.51; 0.36 to 0.72), presence of hot water tap (aOR 0.65; 0.46 to 0.91) and flush toilet in childhood (aOR 0.71; 0.51 to 0.98) were protective for UC development whereas ex-smoking (aOR 2.02; 1.22 to 3.35) increased the risk of UC.
结论第一个以人群为基础的研究炎症性肠病的危险因素在亚太地区支持儿童免疫的重要性,卫生和饮食因素在炎症性肠病的发展,建议改变肠道微生物群的标记可能在今后的生活中调节炎症性肠病的风险。
- 炎症性肠病
- 克罗恩氏病
- 流行病学
- 溃疡性结肠炎
来自Altmetric.com的统计
视频摘要
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
在IBD的发病率快速增长支持了环境因素的影响。
吸烟一直是一个风险因素对克罗恩病(CD)和加州大学的保护性因素。
有限的流行病学数据显示之间的联系一直母乳喂养和患炎症性肠病的风险。
有什么新发现吗?
母乳喂养有明显保护作用CD和加州大学的发展;最著名的有益效果持续12个月或更长时间母乳喂养时。
更多的“西化”的饮食是一个风险因素而茶/咖啡消费是炎症性肠病的保护性因素。
接触儿童宠物是一种新型的保护因素。
逆CD的抗生素使用和发展之间的联系表明,抗生素可能不是一个因素在亚洲发病率上升。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
这是第一个前瞻性研究来评估一个非西方的环境风险因素和人口的新兴疾病发病率。
它能够识别儿童早期免疫学和饮食因素与疾病发病机理有关。
它引发了疾病预防的可能性调制早期高危个体生活事件。
强烈的保护协会的母乳喂养可能激励女性IBD患者母乳喂养,尤其是他们的孩子有一个疾病的风险增加。
背景
IBD的发病率已大大增加了在过去的半个世纪。1尽管超过160遗传风险基础疾病易感性位点,2这些位点并没有完全解释疾病的病因学。引人注目的流行病学观察包括发展中国家的发病率上升和疾病的风险增加移民家庭中涉及环境影响遗传素质的重要性。3在西方,吸烟代表最持续的报道克罗恩病(CD)的危险因素,4而数据更矛盾的其他因素包括阑尾切除术,5扁桃腺切除术,6母乳喂养7号到9号和抗生素的使用。3
亚太克罗恩氏和结肠炎流行病学研究(访问)是一种潜在的《盗梦空间》以人群为基础的队列研究涉及8个国家在亚洲和澳大利亚。在访问的研究中,结果表明,亚洲IBD的发病率各不相同但仍低于西方。10尽管如此,亚洲IBD的出现表明环境因素在发病机理的一个重要的角色,提供一个独特的机会来研究病原学的因素,特别是与“西方化”相关的因素包括饮食上的变化,工业暴露,童年暴露在抗生素、疫苗接种和改善卫生条件。这些危险因素尚未探索的几个人口的增加发病率。
在最近的研究中,我们报告一个病例对照研究的结果环境风险因子在炎症性肠病的发展在亚太地区以人群为基础的队列。
方法
研究人群
作为访问的一部分研究中,我们进行了病例对照研究在9个国家/地区在亚太地区(中国大陆、香港、印尼、斯里兰卡、澳门、马来西亚、新加坡、泰国和澳大利亚)。详细的招聘已经出版。10总之,案件由事件IBD受试者诊断2011年4月至2013年3月住在预定义的,很好的描述地理区域。研究人口和中心选择基于预定义的标准包括明确的边界,地理上孤立的和稳定的人口相当于获得医疗保健,和调查人员在该地区有能力参与研究。大学和非大学医院都包括在内。集水区域的细节,背景的人口和人口网上每个区域所示补充附件。
诊断标准、病人临床统计数据和确定方法进行标准化。炎症性肠病疑似病例都是指肠胃科每个医院和炎症性肠病的诊断的基础上成立临床症状,内窥镜检查、组织学和放射学。其他诊断,包括感染、肠道结核、阿米巴病和非甾体抗炎药物引起的溃疡,被排除在外。肠道组织切片均获得结核病PCR和文化,大便和梭状芽胞杆菌检测毒素,显微镜,文化敏感性,卵巢囊肿和寄生虫。例只包括如果诊断仍在6个月随访证实。在研究完成,审计是由外部人员在四个随机选择的网站来验证诊断。综述了10个随机情况记录和医疗记录核实诊断。连续控制无症状的受试者随机选择并邀请从街上或部门商店在同一个小区的情况。控制匹配年龄(±3年),性别,种族和地理位置。所有参与者平等获得医疗保健。 Family members of IBD cases were not included as controls. Signed informed consent was obtained from all participants. The study was approved by the local Ethics Committees of each centre.
问卷调查
调查问卷从国际组织的炎症性肠病(IOIBD)使用环境因素。87个问题的问卷由覆盖25个不同的主题提出了环境风险因素CD和/或加州大学(见在线补充附录-环境因素方案)。这个问卷曾经用于其他炎症性肠病的研究人群但尚未正式验证。11 - 13问题涉及到五个主要不同领域:(i)童年因素20年包括母乳喂养,阑尾切除术,扁桃腺切除术、湿疹、接种疫苗(肺结核、百日咳、麻疹、风疹、白喉、破伤风、小儿麻痹症),儿童感染(麻疹、百日咳、风疹、水痘、腮腺炎猩红热)和养宠物;(2)饮食习惯之前诊断包括每日、每周或更少的频繁食用水果、蔬菜、鸡蛋、麦片、面包、麦片、咖啡、茶、果汁、糖和快餐;(3)吸烟习惯(当前吸烟者不吸烟,烟民);(iv)卫生条件的可用性等自身的水龙头,热水龙头或抽水马桶;(v)和其他因素,包括日常身体活动,口服避孕药和压力事件之前的诊断。饮食被认为是饮食习惯之前诊断定义像往常一样摄入超过一个星期。我们包括一个额外的问题关于抗生素使用岁之前和之后的15年。训练有素的调查/研究人员采访对象,在包含完成了问卷调查。面试的总持续时间对每个人是20分钟。
问卷翻译
语言翻译IOIBD环境问卷调查的中国版正式执行涉及两个向前和向后翻译团队的委员会成员(视交叉上核、WT JC, YC,西南,CK, HC)。两个双语翻译,精通英语口语和中国(SW, CK)独立翻译中国的问卷。双语胃肠病学家(HC)检查产生的翻译和协调翻译。反向翻译从中文到英语是由专业翻译(YC)。当时落后翻译英文版本验证通过比较它与原英文版本的委员会成员。Forward-backward翻译是重复如果需要任何重大修改。举行回顾会议来解决任何差异,产生了一个版本的翻译。中国版本的问卷完成后决议委员会的任何差异和校对。此外,飞行员进行了测试在5患者和30例两次试验法的可靠性评估。两次试验法的可靠性分析显示好的强有力的协议在所有问题(κ系数0.6 - -1.0)。 The Chinese version was used in Hong Kong, Macau and mainland China. Similarly, translation of the questionnaire to Sinhala was performed via the same process in Sri Lanka (HJdeS and AK).
统计分析
数据收集在一个基于网络的数据库。10例和对照组受试者年龄相匹配的(±3年),性别和位置。假设之间的各种危险因素的流行对照组4% - -91%的范围,样本量442例和884控制需要检测一个或至少2 80%的显著性水平5%的力量。考虑到CD和加州大学的共同危险因素,总体样本容量的计算是基于从IBD汇集数据作为一个整体。初始样本大小的计算是基于1:2病例对照匹配。情况下招聘完成后,我们添加了一个额外的5%的控制是我们预计从一些控制缺失的数据。最后的样本包括442例和940控制。统计分析使用SPSS统计软件包(SPSS . n:行情),芝加哥,伊利诺斯州,美国)。每一个环境因素是第一个测试通过单变量分析95%可信区间。然后使用逻辑回归计算多变量模型。最初,基本模型推导,包括年龄、性别和社会经济地位的国家基于人均国民收入(GNI)。 The economy of each country was divided according to the 2012 GNI per capita, calculated using World Bank Atlas method. Groups were categorised into low income (≤$1035); lower middle income ($1036–$4085); upper middle income ($4086–$12 615); and high income (≥$12 616) (Source: World Bank national accounts and Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) National Accounts data files). Thereafter, each putative predictor for CD and UC was tested adjusting for all of variables in the base model to calculate adjusted ORs (aORs) with 95% CI. Second, any variables with a p<0.05 in the univariate analysis were subjected to multivariate analysis. Separate analysis was performed for CD and UC and for Asian patients only. Correction for multiple testing by Bonferroni adjustment was performed.14多变量逻辑回归分析和Mann-Whitney U测试连续变量。p值< 0.05被认为是显著的。
结果
总共442事件IBD的主题和940匹配控制回答问卷在同一时期。其中,186例(42%)有CD和256名(58%)有加州大学。事件IBD受试者中,276例招募了从2011年到2012年,从2012年到2013年的98例。参与调查问卷的反应率为81%。有更多的男性受试者与炎症性肠病(58%)。在性别之间的分布情况下没有区别和控制。总的来说,炎症性肠病病例的84%亚洲人(僧伽罗民族汉族75%,15%,8%泰国和印尼2%)和16%是白种人(见在线补充表S1)。在招聘中位年龄是38年(范围25 - 50)和39年(范围26-53)病例和控制,分别。IBD患者回答调查问卷的包含范围从0到4周从诊断。表1显示参与者的人口学特征。
儿童期免疫和感染
在多变量模型中,几个童年因素被认为是保护CD和加州大学。为12个月或更长时间母乳喂养(优势比0.10;95%可信区间0.04到0.30),15岁前使用抗生素(优势比0.19;95%可信区间0.07到0.52),狗在儿童时期(优势比0.54;95%可信区间0.35到0.83)有关的风险降低发展中CD亚洲人(表2)。抗生素使用的流行期间在澳大利亚在亚洲人的童年是12.5%,8.0%。减少风险与母乳喂养,抗生素的使用,在狗和CD的发展也观察到当分析结合亚洲和澳大利亚军团(表2)。接种历史没有CD的风险影响分析仅限于亚洲军团。在合并后的亚洲和澳大利亚的队列,BCG接种CD的风险增加(优势比2.14;95%可信区间1.03到4.42)(表2)。
为12个月或更长时间母乳喂养(优势比0.16;95%可信区间0.08到0.31),抗生素的使用在童年(优势比0.48;95%可信区间0.27到0.87),水族馆鱼类(优势比为0.46,95%可信区间0.29到0.73)保护了加州大学在亚洲的发展。此外,参与者自身的水龙头(优势比0.67;95%可信区间0.48到0.93),热水龙头(优势比0.65;95%可信区间0.46到0.91)或抽水马桶(优势比0.71;95%可信区间0.51到0.98)在儿童时期不太可能发展加州大学。当分析在所有事件的情况下(亚洲和白人包容),母乳喂养的保护作用,使用抗生素,有鱼,有热水水龙头或抽水马桶为加州大学的发展仍具有统计学意义。关于儿童免疫接种百日咳(aOR 0.61;95%可信区间0.38到0.99)与加州大学的风险下降。 There were no associations between any of the childhood infections and risk of developing CD or UC (表2和3)。
调整后为多个测试,母乳喂养超过12个月仍重要的保护性因素CD和加州大学和狗在儿童时期防止CD。
吸烟
在亚洲,流行吸烟的CD盒和控制之间的相似(11%比11%),而在澳大利亚,在CD受试者吸烟患病率高于匹配控制(40%比19%)。吸烟不是一个重要的危险因素与CD亚洲人。然而,吸烟与超过4倍的风险增加CD时分析仅限于澳大利亚白人群体(优势比4.30;95%可信区间1.22到15.16)。与加州大学的亚洲人,在病例和控制吸烟的流行是相似的(11%比11%)。比控制在亚洲曾经抽过烟UC患者(14%比7%)和澳大利亚(43%比15%)。Ex-smoking与风险增加有关加州大学的亚洲人(优势比2.02;95%可信区间1.22到3.35)和澳大利亚白种人(优势比3.73;95%可信区间1.14到12.16)(表4和5)。
饮食因素在诊断之前
在单变量分析中,经常摄入果汁与风险增加有关CD(优势比1.95;95%可信区间1.02到3.72)而每日玉米片摄入量与加州大学的风险增加相关。调整后,这些因素达到临界意义的危险因素。在多变量分析中,每天喝茶与风险降低CD(优势比0.62;95%可信区间0.43到0.91),而日常茶(优势比0.63;95%可信区间0.46到0.86)和饮用咖啡(优势比0.51;95%可信区间0.36到0.72)与加州大学在亚洲人的风险降低相关。茶和咖啡消费的保护作用对IBD发展分析时也被观察到在亚洲和澳大利亚队列相结合。总体而言,没有明显的关联被CD或加州大学和食用水果、蔬菜、鸡蛋、面包、麦片、果汁或饮料(表4和5)。
其他风险因素
日常体育活动相比,少身体活动被发现保护乳糜泻(优势比0.58;95%可信区间0.35到0.96)。没有明显关系的使用口服避孕药或胆囊切除术,西化饮食,或重大压力事件之前诊断和CD或加州大学的风险(表4和5)。
多变量模型
从单变量分析包括所有重要的发现后变成一个多变量模型,我们发现母乳喂养≥12个月,抗生素的使用在童年,早期接触宠物,每天茶或咖啡消费和ex-smoking仍与IBD发展显著相关。不再是重要的唯一因素是协会的卫生条件,包括自身的水龙头,热水龙头或抽水马桶和加州大学的风险(见在线补充表S2)。
讨论
我们的研究首次提出,在一个大人口基数的来自亚洲,IBD的假设发展与儿童早期免疫学和卫生事件相关联。我们表明,母乳喂养是保护CD和加州大学的发展。有duration-response效应这两种疾病,保护作用只是重要当母乳喂养持续时间大于12个月。儿童与宠物接触和消费茶和咖啡的小说在这个研究疾病发展的保护性因素。这些发现在一个大型的基于人群的前瞻性收集队列支持两个新兴的假设在炎症性肠病病因学:首先,在早期生活环境因素与疾病病因学,第二,改变肠道微生物群的标记包括免疫学、卫生和饮食因素可能在今后的生活中调节炎症性肠病的风险。与文献一致,ex-smoking与加州大学的风险升高。
IBD的地理变异提供了一个机会来调查可能的环境病原学的因素。最强的环境协会确定在西方是吸烟和阑尾切除术,尽管仅在亚洲可以解释疾病的变化。发病率和患病率可能稳定在北美和欧洲等高发地区,但他们在以前低发生率持续上升等东欧、亚洲和许多发展中国家。1,15这流行病学变化可能与“西方化”的生活方式,饮食结构的变化在和改进卫生作为这些国家的社会经济发展的一部分。环境影响可能发生在不同的利率在不同的地理区域和人群。例如,中国大陆南部地区包括香港和新加坡比北方发达和城市化地区。有相互矛盾的证据是否母乳喂养增加风险或炎症性肠病的发展提供了一个保护作用。9,16,17两个荟萃分析表明,母乳喂养预防成人和早发性IBD CD和加州大学的发展。7,8这项研究的最惊人的发现是母乳喂养的显著保护作用(> 90%)CD和加州大学的风险;最著名的有益效果持续12个月或更长时间母乳喂养时。这些数据符合新西兰最近的病例对照研究和丹麦证明母乳喂养duration-dependent效应,负面协会看到至少3和6个月后,分别。14,18在中国的一些地区,4个月的母乳喂养率22%,全国80%的目标。母乳喂养的潜在作用机制影响炎症性肠病的发展最有可能与肠道微生物群的变化。更高浓度的双歧杆菌和粪便的厌氧细菌被发现母乳喂养而用牛奶喂养的婴儿。19随着肠道微生物群继续改变直到2岁的时候,有一个潜在的母乳喂养需要较长的时间,影响儿童IBD发展的风险。
内脏相关食源性改变微生物群落被怀疑为IBD的日益流行;特别是,精制糖的消耗增加,快餐,脂肪酸,谷物和面包和减少摄入水果、蔬菜和纤维与疾病发展有关。18,20 - 22在EpiCOM研究中,东欧出现的病人表现出更高的“西化”的饮食习惯比西欧的病人。23我们发现更多的CD和加州大学主题报道更高的汁和玉米片摄入量,分别与控制。西化饮食诱导失调,24,25改变宿主体内平衡和促进粘附侵袭性大肠杆菌在基因易感小鼠肠道殖民。26相比之下,茶和咖啡的消费可能含有抗氧化剂和咖啡因与保护作用。口服咖啡因政府已被证明能改善急性结肠炎肠上皮细胞。27此外,绿茶多酚可以提高抗氧化剂水平和衰减严重的结肠炎类似于柳氮磺胺吡啶。28
有人提议缺乏接触肠病原体在儿童早期增加炎症性肠病的风险。29日,30.虽然我们没有发现儿童感染和疾病之间的关联发展,有狗在年轻的时候明显降低CD的风险。其他人则表明接触猫在5岁之前保护了后来开发的CD。31日可能是接触了微生物从宠物在早期年龄调节免疫系统,防止CD发展。其他的数据相比,29日,30.我们发现,加州大学访问是不太常见的受试者热水龙头和抽水马桶的童年。解释这些数据需要谨慎,因为现代生活的许多这些因素可能变得无处不在,因为他们现在被认为是正常甚至在大多数发展中国家。29日
一个惊人的发现在我们的群体中,在文学相比,抗生素乳糜泻和加州大学的保护作用。一些观察性研究表明抗生素使用和随后的炎症性肠病的诊断之间的联系虽然无法推断出因果关系或生物机制。尺码矛盾的抗生素的效果可能是代孕的标志暴露于胃肠道感染和抗生素的使用可能会导致频繁的童年感染诱导的标志的宽容。我们的数据代表第一个报告一个逆IBD的抗生素使用和发展之间的联系表明抗生素未必是一个因素在亚洲发病率上升。虽然基因构成可能防止炎症性肠病,某些环境因素也可能保护包括那些使用抗生素等有关饮食和卫生。另外,这种不平衡在正常肠道微生物群,由于抗生素的使用,可能会持续影响胃肠道免疫耐受和敏感病原体,可能支持或保护IBD的发病取决于居民的构成变化的结果微生物群。这种效应可能是依赖类型、持续时间和时间点抗生素。目前不清楚抗生素微生物群是持久的影响,和瞬态变化对微生物群的重要性仍让人怀疑。对于儿童接种疫苗,接种卡介苗和CD的风险增加之间的关联和加州大学尤其令人信服,他人已被证明的。17波士顿咨询集团与Th1免疫反应有关。
到目前为止,最令人信服的证明与IBD相关的因素是吸烟,对加州大学和CD相反的影响。4当数据仅限于亚洲IBD主题,吸烟不是一个风险因素CD。这可能是部分原因是吸烟率在CD在亚洲比在澳大利亚低。替代的解释包括基因组成的差异和/或环境暴露(例如,类型的烟草,吸烟的方式)。吸烟很可能不会引起CD但是调节这种疾病一旦礼物。35此外,在CD吸烟可能不会扮演相同的角色在不同的民族与西方人群由于不同的遗传异质性。
我们的数据是一致的结果与以人群为基础的病例对照研究报告逆定期身体活动之间的联系和炎症性肠病的风险。36在护士健康研究中,活跃的女性患乳糜泻的风险减少44%相比,久坐的女性。36尽管这一联系的确切机制还不清楚,身体活动可能诱导自噬和先天免疫调节,以减少慢性炎症。37
本研究的关键力量是它的第一个评估环境风险因素在非西方的队列和人口的新兴疾病发病率。我们的群是没有选择和以人群为基础的大规模样本。包含的所有例前瞻性随访,因此消除了与主题相关的潜在偏差从转诊中心。这两种情况下和控制来自相同的人口和地理和可能是普通人群的代表。调查IBD的环境风险因素的主要挑战是,感兴趣的风险敞口可能发生在儿童早期,遥远的时间当病人诊断出患有炎症性肠病。此外,接触的时间可能是一个重要的风险预测。,收集的数据后立即诊断和短时间中位数从出现症状到诊断炎症性肠病可能回忆偏倚的风险最小化和曝光时间可以更准确地定义的。社会经济因素可能是负责全球IBD报道的发生的变化。考虑到更高的社会阶层与炎症性肠病的风险增加有关,我们小心地调整基于GNI每个国家的社会经济地位。虽然我们的数据不证明因果关系,它们提供了证据表明炎症性肠病的环境风险因素可能不同人群之间的差异。 Last, we have separated the estimates of CD and UC as the two conditions may have different or opposite risk factors.
我们的研究结果也应该解释的一些局限性。第一,可能最重要的与招聘有关的控制。一个理想的人口控制包括受试者随机选择从选民名册。然而,这是不可能的在大多数中心在亚洲。我们随机连续邀请的对象从街上在同一住宅/邮政领域的情况。医院员工的使用控制可能潜在的偏见等人员更有可能来自一个更高的社会经济阶层。尽管如此,这些人构成了少数民族的控制。38其次,在问卷调查研究中缺失的数据是不可避免的。虽然某些因素包括免疫和感染反应率较低,主要因素研究显示意义已经收到反应> 90%。第三,发现特别是问题早期生命周期因素可能会被回忆偏倚。与医院或回顾性队列相比,本研究减少回忆偏倚的初始性质虽然消除任何回忆偏倚,摄取研究中是不可避免的。我们相信,一些因素可能会被回忆偏倚的影响较小,例如母乳喂养。只要有可能,数据记录明确“是的,”“不”和“不知道/不知道”来减少信息偏差由于参与者被迫提供答案的问题,他们不确定。偏差也可能引入以来医疗专家采访病人进行问卷调查。第四,假阳性结果可能会出现由于机会源自于87年的评估问题。最后,据我们所知,正式的验证IOIBD问卷尚未进行。11尽管如此,两次试验法的可靠性分析显示中度到高可靠性用于问卷所有问题。因为问卷设计对IBD患者不得代表亚洲以外的亚洲国家,有一个需要修改问卷与亚洲相关主题,特别是关于饮食因素,要前瞻性验证。
总之,我们报告首次在亚太地区的角色在一个人口基数的膳食和免疫学改变炎症性肠病的早期生活和发展。CD和加州大学共享重叠的环境因素。我们发现duration-response保护母乳喂养和疾病之间的联系发展,和接触儿童宠物是一种新型的保护因素。这些观察到的关联表明,儿童早期因素和改变肠道微生物群的标志包括抗生素的使用可能调节炎症性肠病的风险在以后的生活中,这段时间需要进一步评估。强烈的保护之间的联系母乳喂养可能激励女性IBD患者母乳喂养,尤其是他们的孩子有一个疾病的风险增加。人们应该注意从仅仅调查该病的致病生物体对预防其发生的相关因素。
确认
我们感谢YK证交所统计输入和Honson Lam输入数据库修改和更新。作者感谢延长Mufeena, KCD Mettananda, SK Weerasinghe一Ranaweera(斯里兰卡),Fauziah Jaya,安德鲁·蔡黄Choon亨,Harjinder辛格(马来西亚),Nazri Mustaffa(悉尼),风扇时蒋介石(新加坡),杰西卡梁和罗西塔·陈(香港),张军温家宝(澳门)、肠胃科和员工在每一个医院协助病人的识别和招聘。我们要感谢Yawen Chan卡门·凯,阳光明媚的黄和陈Heyson援助的翻译环境问卷调查。
引用
补充材料
脚注
贡献者SCN发起和设计研究,招募了主题,收集和分析数据,写的手稿。WT和JC进行数据录入、数据分析和研究审计。RWL, MC, YK、CS,某人,麦,HJdS,正义与发展党,yu, CJO, K-LL,做,KLG, IH,问:,Y-FW, PJH, ZHZ, ZRZ,千瓦,XW, BX,杰,PP、SM、SA, MS,妈,SWCT, TCW, AJH, CMC, HHY,漏磁场和KKN导致了研究设计,招聘,数据分析和手稿修改。JCYW, FKLC JJYS的构思和监管研究,修订后的手稿。所有作者和批准手稿。SCN有完全访问所有数据研究中,并最终负责决定提交出版。
资金无限制的显示出药品的助学金、香港、和直接授予医学院香港中文大学被用来支持本研究的数据库设置和维护。研究赞助商没有贡献的研究设计、分析、解释数据并出版。
相互竞争的利益一个也没有。
伦理批准当地伦理委员会。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。