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客观的本研究的目的是评估的有效性、安全性和耐受性vonoprazan,小说potassium-competitive酸阻滞剂,作为一个组成部分幽门螺杆菌根除治疗。
设计一个随机、双盲、多中心、与这些相应平行的组织研究来验证用兰索拉唑vonoprazan 20毫克的non-inferiority 30毫克作为一线三联疗法的一部分,750毫克(阿莫西林和克拉霉素200或400毫克)H螺杆菌-积极的胃或十二指肠溃疡患者的历史。第一个50个患者的一线治疗失败好合规也收到了二线vonoprazan-based三联疗法(阿莫西林750毫克和灭滴灵250毫克)作为一个开放治疗。
结果650名被试随机分配到一线的三联疗法,641名受试者完成一线治疗和50个受试者完成二线治疗。一线根除率(主要终点)为92.6%(95%可信区间89.2%到95.2%)和vonoprazan 75.9%用兰索拉唑(95% CI 70.9%到80.5%),区别是16.7% (95% CI 11.2%到22.1%)支持vonoprazan,从而确认vonoprazan non-inferiority (p < 0.0001)。二线根除率(次要终点)也高(98.0%;95%置信区间89.4%到99.9%)在接受二线疗法(n = 50)。一线疗法三倍都是耐受性良好,没有明显的差异。二线三联疗法也是良好的耐受性。
结论Vonoprazan有效作为一线三联疗法的一部分,作为二线三联疗法的一部分H螺杆菌-阳性患者胃或十二指肠溃疡的历史。
试验注册号码NCT01505127。
- 幽门螺杆菌感染
- 治疗幽门螺杆菌,
- 临床试验
- 抗生素治疗
这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和其派生作品在不同的条款进行许可,提供了最初的工作是正确地引用和非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
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本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
幽门螺杆菌,这是显示在大约50%的成年人口,与广泛的胃肠道疾病,如消化性溃疡、胃淋巴瘤mucosa-associated淋巴组织和胃癌,从而将一个巨大的医疗资源的负担。
质子泵抑制剂(PPI)的三联疗法仍是治疗的支柱H幽门根除。然而,H幽门与PPI-based三联疗法根除率从> 1990年代的90%降至目前水平的< 70%部分由于使用的抗菌素耐药性增加,表明新选项的必要性和方法H幽门根除。
有什么新发现吗?
小说potassium-competitive酸阻滞剂Vonoprazan,已被证明在这个III期随机、双盲研究非劣用兰索拉唑的PPI (H幽门根除率:vonoprazan, 92.6%;lansoprazole 75.9%)作为一线的组件与阿莫西林和克拉霉素三联疗法H幽门根除。
Vonoprazan也被证明是非常有效的一个组成部分二线与阿莫西林、甲硝哒唑三联疗法的病人没有vonoprazan-based或lansoprazole-based一线三联疗法(H幽门根除率98.0%)
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
考虑到克拉霉素耐药性增加和/或甲硝唑和犯罪率的下降PPI-based三联疗法的临床反应,全球已经成为一个引人注目的问题,vonoprazan可能代表小说选项作为三联疗法的一个组成部分H幽门根除。
Vonoprazan-based三联疗法可能会更有效H幽门根除比顺序、四或长期治疗。
介绍
幽门螺杆菌显示在大约50%的成年人口,与各种各样的上消化道疾病,包括慢性胃炎、消化性溃疡疾病,胃mucosa-associated淋巴组织淋巴瘤和胃癌,1 - 3哪个地方一个巨大的成本负担医疗资源由于其高患病率和慢性自然。4
为H幽门根除,最广泛的规定方案由三联疗法与质子泵抑制剂(PPI) +阿莫西林(AMX)和克拉霉素(CLR)或甲硝哒唑(MTZ),这是大多数共识指南推荐的。5 - 8然而,H幽门与三联疗法根除率从> 1990年代的90%降至目前水平的< 70%,这可能是部分占增加阻力H幽门CLR和/或MTZ。7 - 11在日本,一个5年全国监察计划在2002年进行的报道越来越流行的CLR-resistant菌株H幽门,12表明这是一个主要因素造成的下降H幽门与三联疗法根除率。13
Vonoprazan是一种新型口服potassium-competitive酸阻滞剂,如质子泵抑制剂,抑制胃H+K+atp酶,酶催化作用的最后一步胃酸分泌途径。14但是,与质子泵抑制剂,vonoprazan抑制酶的K+竞争和可逆的方式。15此外,vonoprazan (pKa 9.4)显示在壁细胞积累16,17与其acid-inhibitory效应很大程度上受环境影响博士在临床前研究中,vonoprazan产生更有效和持续acid-inhibitory影响以及用兰索拉唑增加胃液pH值大于在高浓度积累,成为从胃慢慢清除腺体。14日至17日在健康志愿者单剂量vonoprazan(1 - 120毫克)耐受性良好,生产快速、深刻和剂量相关24小时acid-inhibitory效果,18与这些影响维护多个剂量(10-40毫克/天)超过7天。19再一次,在二期dose-ranging的一项研究中,vonoprazan(有些毫克/天)愈合率可比用兰索拉唑的生产(30毫克/天)在主题使用内窥镜确认在8周内具有腐蚀性食管炎。20.
鉴于其强acid-inhibitory效果,vonoprazan因此预计将至少尽可能有效的质子泵抑制剂的一部分H幽门根除方案。因此本研究以确定是否进行三联疗法与vonoprazan(结合AMX和CLR)是有效的批准一线三重治疗用兰索拉唑(AMX / CLR)H幽门根除。
方法
研究设计
这是第三阶段,随机,双盲,多中心,与这些相应平行的组织设计的比较研究来验证non-inferiority vonoprazan / AMX / CLR用兰索拉唑(以下vonoprazan-based一线三联疗法)/ AMX / CLR(以下lansoprazole-based一线三联疗法)作为一线三联疗法H螺杆菌-积极的胃或十二指肠溃疡患者的历史。一线三疗法安全进行评估,和二线三联疗法与vonoprazan / AMX / MTZ(以下vonoprazan-based二线三联疗法)作为一个开放性治疗的有效性和安全性评估的前50受试者分配vonoprazan-based或lansoprazole-based一线三联疗法失败。
这项研究是由46个网站2012年2月至2013年6月在日本符合赫尔辛基宣言,我协调三方为良好的临床实践指南和所有日本监管要求和注册在ClinicalTrials.gov标识符NCT01505127。机构审查委员会批准的协议是在每一个学习网站。
主题
男性或女性H幽门艾滋病患者≥20岁胃或十二指肠溃疡历史都有资格列入研究。的存在H幽门证实了一个或多个以下方法治疗:之前快速尿素酶试验、文化、13C-urea呼吸测试和/或粪便H幽门抗原检测。排除标准主要包括急性上消化道出血,活跃的胃或十二指肠溃疡、急性胃或十二指肠粘膜病变,之前H幽门根除治疗,手术可能影响胃酸分泌(上消化道切除或迷走神经切断术),卓——艾氏综合症或其他胃酸分泌过多障碍,严重的神经系统,心血管、肺、肝、肾、代谢、胃肠道、泌尿、内分泌系统或血液学的障碍,需要手术,药物滥用(包括酒精)的历史,历史的恶性肿瘤和女性受试者怀孕或哺乳期。任何性行为活跃的女性的生育潜力被要求使用适当的避孕措施。所有受试者参与研究之前提供的书面知情同意。
治疗
受试者被随机的1:1:1:1比接受一线用兰索拉唑三联疗法vonoprazan 20毫克或30毫克结合AMX 750毫克加CLR 200或400毫克。的四种治疗方法比较分析两个治疗组(用兰索拉唑vonoprazan组与组),受试者随机分配到两个批准的剂量的CLR(200和400毫克)日本组合,因为CLR剂量已被证明不影响H幽门根除率。21独立随机人员生成的随机过程的随机表和管理。double-dummy方法涉及匹配vonoprazan安慰剂药片用兰索拉唑和安慰剂胶囊是用来确保双盲的条件下保持在这项研究中,以避免潜在的偏见。第一个50名受试者分配vonoprazan-based或失败lansoprazole-based一线三联疗法但也有良好的合规收到二线三联疗法与vonoprazan 20毫克(结合AMX 750毫克和250毫克MTZ)作为一个开放治疗。所有治疗都是连续7天每天两次口服药物和受试者随后额外≥4周和评估H幽门状态(图1)。
流程图显示了研究设计。一个作为三联疗法结合AMX和CLR。b作为三联疗法结合AMX MTZ。AMX,阿莫西林;CLR,克拉霉素;用兰索拉唑LPZ,;MTZ,甲硝哒唑;VPZ vonoprazan。
治疗持续时间和抗菌剂量测定根据经批准的指示在日本为一线和二线涉及质子泵抑制剂三联疗法H幽门根除。
程序
在研究的开始,记录受试者的人口统计数据和特点,包括药物的历史,伴随药物和预处理的不良事件。主体资格也被证实。此外,身体检查,生命体征评估,临床实验室检测(血液学、血清化学和尿液),心电图和内镜进行确定的状态胃或十二指肠溃疡;药敏测试(标准琼脂平板稀释法)也进行了调查的阻力水平H幽门抗菌药物管理。
根除的一线治疗,身体检查,评估生命体征、心电图、临床实验室检测和细胞色素P450 (CYP) 2 c19基因分型结果进行测试。H幽门根除是由13C-urea呼吸测试UBIT 100毫克片剂(大冢制药有限公司)使用2.5%的截止。治疗诱发(流泪)和伴随的药物不良事件监测整个研究。所有流泪包括他们的严重性和因果关系,以及主要研究药物停药和严重的流泪是描述性的概括和分类系统器官类和治疗组首选项的安全分析组(所有受试者接受至少一个剂量研究的药物)。治疗依从性是评估使用患者日记。所有评估除了CYP2C19基因型测试也表现在那些接受根除二线治疗。
这项研究的主要终点是一线H幽门根除率。次要终点是二线H幽门根除率根除那些失败的一线治疗。鉴于用兰索拉唑的acid-inhibitory效果受CYP2C19、22和根除的成功治疗敏感性的影响H幽门抗菌素的使用,23预先计划子群分析CYP2C19基因型和CLR的最低抑制浓度(MIC)和AMX用兰索拉唑vonoprazan和比较的相对影响。
样本大小、统计分析和临时的分析
虽然没有数据H幽门与vonoprazan一线三联疗法根除率可以在这项研究开始的时候,临床试验表明,vonoprazan产生更有效用兰索拉唑比acid-inhibitory影响,15 - 17日这表明vonoprazan-based一线三联疗法应该lansoprazole-based一线三联疗法一样有效H幽门根除。事实上,在协商同意这项研究的监管机构,其主要目的是展示non-inferiority两治疗,足以支持新药申请vonoprazan治疗H幽门在日本消灭。因此样本大小计算相对于以前的III期研究中lansoprazole-based三联疗法21由武田制药有限公司,以确保消除率为90%,protocol-defined样本大小是决定每治疗组200例(用兰索拉唑vonoprazan组和组)> 90%电力检测用兰索拉唑的vonoprazan non-inferiority non-inferiority保证金10%使用法灵顿和曼宁测试。24考虑可能辍学(大约10%的受试者)随机后,共有220名受试者为每个治疗组针对招聘。然而,在研究开始的时候,很明显H幽门与一线三联疗法根除率下降,尤其是由于日益流行的CLR-resistant菌株在日本,已上升到30%左右。8,11因此,确保统计研究的力量维护,蒙蔽临时分析包含在协议确定汇集一线H幽门根除率与13C-urea呼吸测试中执行大约200连续对象无效符号之前的治疗。根据临时的估计一线H幽门根除率81.6%,目标所需的主要终点确定每个治疗组为318,和目标对象是随机数量增加到324每治疗组(允许辍学率为2%)。样本量蒙蔽的方式重新计算,错误被认为可能影响率。25假设合用的根除率的90%和440年的原始样本大小,据估计,会有至少44科目失败vonoprazan-based分配或lansoprazole-based一线三联疗法。因此,在协议,50名受试者针对二线根除阶段。
主要和次要终点,频率、点估计和双边CIs的计算是通过治疗组95%全分析集(FAS);所有随机受试者收到至少一个剂量的药物研究)。vonoprazan-based一线三联疗法的non-inferiority lansoprazole-based一线三联疗法为主要终点评估使用法灵顿和曼宁测试non-inferiority利润率为10%。24一个χ2测试(耶茨的连续性校正)治疗之间的差异也表现为事后分析主要终点包括子群分析。多元逻辑回归分析也执行。因变量是H幽门根除率,和独立变量的年龄,性别,CLR剂量,CYP2C19基因型,CLR阻力和AMX阻力。
结果
基线特征
的826名受试者给书面知情同意,650合格受试者被随机分配接受三联疗法与vonoprazan用兰索拉唑(n = 329)或(n = 321) (图2)。共有641名受试者完成一线根除三联疗法。一线治疗失败的所有科目中,第一个连续50人收到并完成二线三联疗法(图2)。
配偶流程图显示通过试验进展。AE,不良事件;CLR,克拉霉素;用兰索拉唑LPZ,;VPZ vonoprazan。
用兰索拉唑vonoprazan人口和其他基线特征,归纳了组织表1。没有发现治疗组之间的主要区别。治疗依从性高(> 98%)根除在一线和二线治疗。
功效
一线根除率(主要终点)是用兰索拉唑vonoprazan组中92.6% vs 75.9%组(图3),治疗组之间的差异(vonoprazan-lansoprazole) 16.7% (95% CI 11.2%到22.1%)。因此,用兰索拉唑vonoprazan被证明非劣的FAS non-inferiority利润率为10% (p < 0.0001)。95%可信区间建议支持vonoprazan统计上的显著差异。事后统计测试也执行和结果(p < 0.0001)证实这项发现来自主要的95%置信区间分析。二线根除率(次要终点)也高(98.0%)(图3)。
幽门螺杆菌根除率(全分析集)在一线三联疗法(A)和(B)二线三联疗法(95% CIs显示在括号中)。一个失踪的尿素呼气试验数据(n = 5);b失踪的尿素呼气试验数据(n = 1);non-inferiority和p值测试还提供了优势。AMX,阿莫西林;CLR,克拉霉素;用兰索拉唑LPZ,;MTZ,甲硝哒唑;VPZ vonoprazan。
事后分析没有根除多样性表明,一线的调整率显著高于vonoprazan用兰索拉唑比下面的子组:年龄在< 65年;男性;女性;那些收到CLR 200毫克;那些收到CLR 400毫克;CYP2C19广泛metabolisers;感染者AMX-susceptible菌株(MIC≤0.03μg /毫升);感染者AMX-resistant菌株(麦克风> 0.03μg /毫升)和感染者CLR-resistant菌株(MIC≥1μg /毫升)26(图4)。的H幽门根除率较低的患者感染CLR-resistant菌株比CLR-susceptible感染者或CLR-intermediate菌株(MIC≤0.5μg /毫升)两组。26然而,根除率明显高于用兰索拉唑vonoprazan相比之下,在患者感染CLR-resistant株(82.0% vs 40.0%;p < 0.0001;在网上看到也补充表S1)。
一线幽门螺杆菌根除率在各子组(全分析集)。尿素呼气试验的随机六科并没有被排除在执行这些分析;p值测试提供了优势。AMX,阿莫西林;CLR,克拉霉素;新兴市场,广泛metabolisers;用兰索拉唑LPZ,;麦克风,最低抑制浓度;n。,not significant; PM, poor metabolisers; VPZ, vonoprazan.
此外,多元逻辑回归分析表明,性别、CLR剂量和CYP2C19基因型对根除率没有显著影响;CLR阻力有很大的负面影响(OR, 0.04;95%可信区间0.02到0.07)和AMX电阻有一个轻微的但重要的负面影响(OR, 0.49;95%可信区间0.27到0.89)根除率,虽然年龄有一个轻微的但重要的积极影响(OR, 2.26;95%可信区间1.18到4.34)根除率。
安全
在一线根除阶段,流泪的总发病率34.0% vonoprazan组用兰索拉唑与41.1%组(分别为20.4% vs 24.6%毒品流泪)。流泪的发生率,与毒品有关的流泪,流泪导致研究药物停药和严重的流泪是治疗组之间的比较(表2)。流泪> 2%的受试者发生腹泻、鼻咽炎和味觉障碍(表3)。味觉障碍的发生率较高的接受高剂量CLR(数据未显示)。之间没有显著差异观察流泪vonoprazan-based和lansoprazole-based一线治疗的三倍。四个和两个严重的流泪是在那些接受vonoprazan-based报告和lansoprazole-based一线三重治疗,分别。三个和两个科目停止治疗由于流泪在那些接受vonoprazan-based和lansoprazole-based一线三重治疗,分别。
流泪> 2%的患者发生在一线VPZ-based LPZ-based三联疗法(结合AMX和CLR)在二线VPZ-based三联疗法(结合AMX和MTZ)(安全分析集)
在二线根除阶段,流泪的总体发生率为30.0%(16.0%的毒品流泪)(表2)。流泪> 2%的受试者发生腹泻,肠胃气胀,鼻咽炎,增加丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶(增加表3)。两个严重流泪被报道,但没有流泪导致停药的治疗。
观察无显著变化意味着实验室测试值、生命体征、心电图结果在研究过程中。在一线和二线根除阶段,血清胃泌激素水平增加政府研究的药物后,这些增长是明显更大的接收vonoprazan-based一线三联疗法。然而,胃泌激素水平回到pre-administration水平完成后一线三联疗法或二线的三联疗法(见在线补充图S1A, B)。
讨论
研究结果表明vonoprazan-based一线三联疗法的non-inferiority lansoprazole-based一线三联疗法non-inferiority利润率为10% (p < 0.0001)。此外,根除率高16.7%,显示vonoprazan-based一线三联疗法比lansoprazole-based一线三联疗法和95%可信区间下限表明,更好地与vonoprazan-based一线三联疗法根除率为11.2%,表明支持vonoprazan统计上的显著差异。高根除率还与vonoprazan-based二线观察三联疗法(98.0%)。
在事后分析,H幽门根除率要显著高于CYP2C19广泛metabolisers和CLR-resistant株感染者接受vonoprazan-based一线三联疗法相比那些收到lansoprazole-based一线三联疗法(p < 0.0001)。
所有治疗都是耐受性良好,与641年的650例完成根除三联疗法和三个和两个科目,由于vonoprazan-based和lansoprazole-based一线三重治疗由于流泪,分别。安全这个研究的结果是一致的与早期的第二阶段研究20.并没有发现新的安全信号。
本研究的样本量较大允许探索性因素可能影响临床结果的分析。然而,子群的结果应被视为存活率存在,考虑到规模较小的子群的子群与探索性性质分析。
此外,该研究有一些潜在的局限性。首先,个人与活跃或溃疡出血被排除在外,因此研究结果不能全面这些病人,即使PPI-based三联疗法已被证明产生类似的根除H幽门活跃的溃疡,溃疡疤痕患者相似。27同时,因为没有H幽门疗效数据vonoprazan当这项研究计划H幽门与三联疗法根除率已知下降,有一些损失精度在确定原样品尺寸。然而,预先计划好的蒙蔽临时分析包含在协议来确保足够数量的受试者招募来实现所需的统计能力的研究中,这两个方案的效果可以准确地比较。此外,事后统计分析测试用兰索拉唑vonoprazan相比的优越性没有预先计划好的。然而,95%的CIs的预先计划计算的主要支持vonoprazan的分析提出了一个统计上的显著差异,因此确凿的事后分析测试。此外,观察到相当大的临床治疗根除率的差异有利于vonoprazan,一起与vonoprazan有利的结果的子组,还提供了更有效的假说的证据vonoprazan用兰索拉唑与治疗H幽门根除。
CLR抵抗是成为一个全球临床关注H幽门根除,尤其是在日本,药物已经用于最长的时间了。8,10因此,传统PPI-based三联疗法的功效损失已经成为一个引人注目的问题,和一些治疗方法一直主张,以帮助改善H幽门根除。6据报道根除率高与高剂量PPI-based三联疗法或10天14天治疗方案。6由于这一问题的重要性,一个潜在的重要的事后发现在我们的研究中H幽门根除率与vonoprazan-based CLR-resistant感染菌株明显高于一线三联疗法与lansoprazole-based相比一线三联疗法(p < 0.0001),也似乎高于根除率报告增加PPI-based疗法治疗的剂量或长度。然而,vonoprazan CLR-resistant菌株所示的功效应该被谨慎,考虑到cross-study性质的分析。此外,相对较轻体重的日本主题可能有积极影响的研究结果。一个二线根除率高是另一个重要的发现在我们的研究中,尽管样本量太小。
而根除率高的机制vonoprazan CLR-resistant感染者中观察到的菌株仍不清楚,可能是部分占vonoprazan之间潜在的协同作用以及使用的抗菌素。H幽门更容易受到抗菌素时恢复其pH值高于6复制的能力。10Vonoprazan具有高度有效的胃acid-inhibitory效果随着它在高浓度积累,变得慢慢从胃清除腺体,14-19因此可能提供一个环境抗菌素可以有更大的功效。此外,合并施打奥美拉唑,PPI,被证明能增加胃液AMX和CLR的化学稳定性,从而防止抗菌素,脆弱的pH值较低,从退化。28,29日
国际癌症研究机构工作小组建议所有国家探索引入以人群为基础的可能性H幽门筛查和治疗项目,适应当地的医疗环境和需求。这是基于随机临床试验的结果,证明的有效性H幽门根除在预防胃癌,这被认为是一个全球性健康问题,以及健康经济模型显示H幽门筛查和治疗可能是划算的。30.
考虑到抗菌素耐药性增加和减少临床反应率与目前的治疗观察,vonoprazan-based三联疗法可能代表一个新的治疗选择H幽门艾滋病患者和有潜力减少胃癌。
总之,vonoprazan-based三联疗法被证明是有效的为一线和二线治疗,耐受性良好。作为一个有前途的新的治疗选择,vonoprazan也可以考虑额外的治疗方法,如顺序、四和长期治疗H幽门根除。
确认
作者要感谢理查德·詹金斯武田开发中心、欧洲、Goran Hasselgren和菲奥娜Steinkamp武田制药国际GmbH是一家现代化的、可靠的检查手稿。作者感谢史蒂夫祁立天博士ContentEdNet总裁中西宏明和伊藤,界面编辑援助。
引用
脚注
本文提出了在欧洲部分幽门螺杆菌研究小组XXVIIth国际研讨会,罗马,2014年9月11 - 13日;在日本消化疾病周的年度会议上,科比,2014年10月23日;消化疾病周年会,芝加哥,2014年5月3 - 6。
贡献者所有作者都参与这项研究的概念和设计。一个负责研究协议。公里是医学专家负责这项研究。马是调查人员负责协调。所有作者为写作和审查的各种汇票手稿,拥有正确的访问所需的全部数据集出版的目的,和批准的最终版本。
资金这项研究被武田制药有限公司全额资助武田制药公司有限公司导致了研究设计、数据收集和解释,写作,审查和批准的出版与所有合作作者。
相互竞争的利益公里,马是独立的医学顾问提供专家建议,武田制药有限公司y女士、NF和武田制药有限公司的一个员工。
伦理批准书面知情同意了所有的研究对象,研究机构审查委员会批准的协议是在每一个学习网站。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。