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肝脏病学
原文
Janus-kinase-2与门脉高压症和啮齿动物和人类肝硬化并发症直接相关
  1. Sabine克莱因1，
  2. 约翰娜里克1，
  3. 詹妮弗·莱曼1，
  4. 罗伯特Schierwagen1，
  5. Irela Gretchen Schierwagen2，
  6. Len韦贝克3.，
  7. Kanishka Hittatiya4，
  8. Frank Erhard Uschner1，
  9. 史蒂芬Manekeller5，
  10. 克里斯蒂安·P·斯特拉斯堡1，
  11. Kay-Uwe瓦格纳6，
  12. 彼得·P·萨耶斯基7，
  13. 杜米尼克狼8，
  14. Wim Laleman3.，
  15. Tilman Sauerbruch1，
  16. Jonel Trebicka1
  1. 1内科I，波恩大学，波恩、德国
  2. 2波恩大学细胞生物学研究所，波恩、德国
  3. 3.肝和胆胰疾病科，鲁汶大学，鲁汶、比利时
  4. 4波恩大学病理学研究所，波恩、德国
  5. 5普通和内脏外科“，，波恩大学，波恩、德国
  6. 6内布拉斯加大学医学中心埃普利癌症及相关疾病研究所，内布拉斯加州的奥马哈市美国
  7. 7生理与功能基因组系“，，佛罗里达大学医学院，盖恩斯维尔,佛罗里达州美国
  8. 8医疗诊所III，肿瘤学，血液学和风湿病学，波恩大学，波恩、德国
  1. 对应到Jonel Trebicka教授博士，波恩大学内科一系，西格蒙德-弗洛伊德街25号，德国波恩D-53105;jonel.trebicka在{}ukb.uni-bonn.de

摘要

客观的血管紧张素II (AngII)通过血管紧张素II-type- i受体(AT1R) Janus-kinase-2 (JAK2)/Arhgef1途径激活，随后激活RHOA/ RHOA -kinase (ROCK)，诱导实验性和可能的人类肝纤维化。本研究探讨JAK2与实验性和人类门脉高压的关系。

设计在49个人类肝脏样本中分析JAK2/ARHGEF1信号成分的mRNA和蛋白水平，并与这些患者门静脉高压症的临床参数相关。相应的，肝纤维化(胆管结扎(BDL)，四氯化碳(CCl)4))在floxed-Jak2SM22启动子(SM22 . promoter)敲除小鼠Cre +-Jak2/ f)．分析了健康和成纤维小鼠和大鼠的原代肌成纤维细胞的转录和收缩。在两种不同的肝硬化模型(BDL, CCl4)，通过微球技术和离体肝脏灌注实验评估JAK2抑制剂AG490的急性血流动力学效应。

结果JAK2/ARHGEF1通路成分的肝脏转录在肝硬化中上调，这取决于人类肝硬化的病因、严重程度和并发症(终末期肝病模型(MELD)评分、儿童评分以及腹水、高风险静脉曲张、自发性细菌性腹膜炎)。SM22Cre +-Jak2/ f老鼠缺乏Jak2与SM22相比，其纤维化程度较低，门静脉压力(PP)较低Cre−-Jak2/ f诱导纤维化。来自SM22的肌成纤维细胞Cre +-Jak2/ f小鼠在激活后表达较少的胶原蛋白和前纤维化标记物。AG490放松激活肝星状细胞体外。在肝硬化大鼠中，AG490降低肝血管阻力，从而降低体内和原位PP。

结论肝脏JAK2/ARHGEF1/ROCK表达与肝硬化门静脉高压和失代偿相关删除Jak2JAK2的急性抑制降低了PP。因此，JAK2抑制剂，已经在临床用于其他适应症，可能是一种治疗肝硬化合并门脉高压的新方法。

  • 门脉高压
  • 肝硬化
  • 纤维化

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2015-309600

数据来自Altmetric.com

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    脚注

    • SK和JR的贡献相当。

    • 贡献者SK, JL, RS, IGS, WL:数据的获取，分析和解释，手稿的起草。JR, LV, KH, FEU和DW:数据采集，分析和解释。SM和K-UW:数据解释，行政支持。K-UW和PPS:数据解释，提供重要的动物模型。TS:解释数据，起草手稿，获得资金，行政支持。JT:研究概念和设计，数据的获取、分析和解释，手稿的起草，获得资金，行政支持，研究监督。

    • 资金该研究得到了Deutsche Forschungsgemeinschaft (SFB TRR57P18)和H. J. & W. Hector Stiftung (M60.2)的资助。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 伦理批准Ethikkommision der Universität波恩。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。