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数据来自Altmetric.com
中性粒细胞是血液中主要的白细胞，是宿主抵御病原体入侵的第一道防线。中性粒细胞也被证明在其他病理条件下发挥重要作用，包括癌症。在过去的十年中，人们已经做出了许多努力来阐明中性粒细胞在癌症发展和进展中的作用。中性粒细胞似乎同时具有抗肿瘤和抗肿瘤功能。1一方面，中性粒细胞可以通过释放预先储存在其颗粒中的抗菌和细胞毒性内容物直接杀死肿瘤细胞。中性粒细胞可以诱导肿瘤细胞凋亡，并减少肿瘤生长时，给药到荷瘤动物。中性粒细胞被认为是单克隆抗体(mAb)介导的免疫治疗的重要效应细胞，它们通过Fc受体与mAb相互作用，导致抗体依赖性细胞毒性。中性粒细胞也具有抗转移活性。在癌症转移的小鼠模型中，转移前部位的中性粒细胞产生细胞毒性物质以消除肿瘤细胞并限制其转移扩散。此外，中性粒细胞能够调节T细胞和其他免疫细胞的激活，以引发抗肿瘤免疫反应。另一方面，新出现的证据表明，中性粒细胞具有protumour特性，包括诱导恶性转化、促进肿瘤生长、建立转移前小生境、刺激血管生成和通过抑制先天和适应性免疫细胞(如T细胞和NK细胞)促进免疫逃避。中性粒细胞在癌症中的双重作用可能是由它们的可塑性和肿瘤内具有不同性质的不同中性粒细胞亚群的存在来解释的，这可能是由来自肿瘤的信号驱动的。2,3.特别是，中性粒细胞似乎在t细胞免疫中具有刺激和抑制作用。在肿瘤生长的早期阶段，中性粒细胞倾向于通过招募和激活CD8来抑制原发肿瘤的生长+T细胞。4,5相反，在癌症晚期，肿瘤衍生因子使中性粒细胞极化为免疫抑制表型，抑制抗肿瘤t细胞反应并促进免疫逃避。6然而，在人类癌症中调节t细胞免疫中中性粒细胞功能的详细机制仍然很大程度上未知。
在本期的肠道,王等7发现了中性粒细胞抑制t细胞功能并促进胃癌生长的新机制。通过分析临床样本，他们得到的数据表明，胃癌患者肿瘤组织中中性粒细胞的数量增加了。在胃癌组织中积累的中性粒细胞存活时间延长，表现出活化的表型，并表达较高水平的程序性死亡配体1 (PD-L1)，这是一种重要的共抑制分子，可与T细胞上的程序性死亡1 (PD-1)相互作用，以阻止T细胞的增殖和活性。他们进一步证明了PD-L1的浸润增加+肿瘤组织中的中性粒细胞与疾病进展和患者生存差相关。与在肿瘤组织中观察到的结果一致，当用肿瘤组织来源的培养上清启动时，从健康献血者外周血中分离出的中性粒细胞强烈表达PD-L1。最后，作者证明了PD-L1的激活+中性粒细胞可有效抑制PD-1的增殖和活性+T细胞(但不是PD-1−T细胞)体外和抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应促进胃癌体外生长;然而，通过抗PD-L1抗体阻断PD-L1/PD-1相互作用逆转了这些作用，表明中性粒细胞以PD-L1/PD-1相互作用依赖的方式通过抑制t细胞功能促进胃癌生长。在寻找肿瘤在中性粒细胞中诱导免疫抑制表型的机制时，作者发现肿瘤细胞来源的粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)通过激活Janus激酶/信号传感器和转录3信号通路激活剂有效地诱导中性粒细胞上PD-L1的表达。
Wang和他的同事们的工作为中性粒细胞的自吸功能提供了新的证据。这些细胞似乎通过直接和间接机制促进肿瘤生长(图1)．中性粒细胞可以产生广谱的蛋白酶和直接促进肿瘤细胞增殖的炎症因子，如中性粒细胞弹性蛋白酶、前列腺素E2和白细胞介素1β (IL-1β)。8,9中性粒细胞还可以通过调节肿瘤微环境促进肿瘤生长。10中性粒细胞被认为与粒细胞性骨髓来源的抑制细胞有相似之处，后者在炎症性疾病和癌症中表现出强大的免疫抑制活性。11中性粒细胞介导的免疫抑制涉及多种机制，包括诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的释放(小鼠)，精氨酸酶1 (ARG1)的产生(人)和调节性T细胞(Treg)的募集(人和小鼠)。在这项研究中，作者发现中性粒细胞可以通过增加PD-L1/PD-1相互作用来抑制t细胞功能，这为中性粒细胞在癌症中的免疫抑制作用增加了新的复杂性。他们还证明，中性粒细胞中PD-L1的阻断比阻断iNOS和ARG1更能逆转T细胞功能的抑制，这表明PD-L1是介导中性粒细胞在人胃癌中T细胞免疫抑制作用的主要因素。有趣的是，中性粒细胞已被报道在小鼠乳腺癌模型中抑制t细胞活性以促进肺转移而不影响原发肿瘤生长。12王等7表明人胃癌中性粒细胞百分比与晚期淋巴浸润有关;中性粒细胞百分比与远处转移无显著相关性。PD-L1的作用+中性粒细胞对胃癌转移的影响未作检测。因此，PD-L1是否+中性粒细胞可能影响胃癌转移是一个有待探讨的问题。
中性粒细胞通过直接和间接机制促进肿瘤生长。中性粒细胞可以分泌直接促进肿瘤细胞增殖的蛋白酶和炎症因子，如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、前列腺素E2 (PGE2)和白细胞介素1β (IL-1β)。中性粒细胞还可以抑制t细胞免疫，促进肿瘤生长。中性粒细胞通过细胞接触依赖和独立机制抑制抗肿瘤t细胞反应。中性粒细胞先前已被证明产生诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸酶1 (ARG1)抑制t细胞功能。中性粒细胞也有报道通过释放趋化因子C-C基序配体17 (CCL17)招募调节性T细胞(Treg)。王等研究表明，肿瘤来源的粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导中性粒细胞上程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，而PD-L1通过与T细胞上的PD-1相互作用降低T细胞免疫力，最终导致肿瘤生长增加。
在本研究中，作者证明了中性粒细胞上PD-L1的诱导表达对GM-CSF是特异性的，而对其他因素如粒细胞集束刺激因子(G-CSF)、IL-17A和IL-10不具有特异性。事实上，G-CSF和IL-17A先前已被证明在乳腺癌小鼠模型的中性粒细胞中诱导免疫抑制表型。12,13IL-10已被报道可诱导人肝细胞癌(HCC)巨噬细胞PD-L1的表达。14这些发现差异的原因可能是这些研究中使用的物种、癌症类型和实验系统不同。GM-CSF被认为与肿瘤坏死因子α合作诱导中性粒细胞上PD-L1的表达。15胃癌环境中的其他因素是否也参与中性粒细胞上PD-L1表达的诱导，值得进一步研究。此外，还需要进一步的研究来了解GM-CSF是否像干扰素-γ那样对中性粒细胞具有剂量特异性作用，低剂量对t细胞功能具有刺激作用，高剂量诱导pd - l1表达表型，深刻地抑制t细胞反应。4,16此外，肿瘤激活的中性粒细胞通过PD-L1/PD-1相互作用抑制t细胞免疫并促进原发肿瘤生长的发现需要在其他人类癌症或自发的小鼠肿瘤模型中得到证实。
与之前的发现一致，肿瘤组织中中性粒细胞的增加与疾病进展的晚期和较差的结果相关，本研究还表明PD-L1的百分比之间存在显著相关性+肿瘤内的中性粒细胞和患者的生存，这可能为胃癌提供一种新的预后生物标志物。更重要的是，这项工作也为使用抗pd - l1抗体治疗胃癌奠定了基础。PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤基质细胞上表达，以响应炎症刺激。在临床前研究和临床试验中，阻断PD-L1和PD-1之间的相互作用增强了体外免疫反应，并介导了抗肿瘤活性。中性粒细胞上PD-L1表达升高可能是胃癌免疫逃避的原因，至少是部分原因。因此，抗pd - l1抗体的使用，无论是单独使用还是与其他免疫疗法联合使用，都可能改变中性粒细胞的免疫抑制特性，并促进胃癌患者的抗肿瘤t细胞反应。
总之，这项研究首次证明了肿瘤细胞、中性粒细胞和T细胞之间通过特定的GM-CSF/PD-L1/PD-1信号通路相互作用促进胃癌生长。这一新信息将帮助我们更好地理解中性粒细胞在癌症中的作用，并为癌症治疗提供一种新的方法。
参考文献
脚注
贡献者两位作者对评论的写作贡献相同。
资金国家自然科学基金项目(81672416,81201660)和江苏省自然科学基金项目(BK20141303)资助。
相互竞争的利益没有宣布。
出处和同行评审委托;外部同行评审。