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肝脏病学
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pgam5介导的程序性肝细胞坏死可导致急性肝损伤
摘要
目标自身免疫性肝炎(AIH)是一种严重的坏死性炎症性肝病，死亡率很高。尽管肝细胞的丢失通常被认为是肝脏炎症和肝衰竭的关键触发因素，但引起AIH的肝细胞死亡的调控仍然知之甚少。本研究的目的是确定急性肝损伤发病机制中驱动肝细胞死亡的分子机制。
设计通过静脉注射刀豆素A (ConA)建立小鼠急性肝损伤模型。血清转氨酶和肝切片组织学检查显示肝损伤。使用PGAM5缺陷小鼠(PGAM5−/−)来确定其在实验性肝炎中的作用。Mdivi-1被用作动力相关蛋白1 (Drp1)介导的线粒体裂变的抑制剂。比较AIH患者和对照患者的肝活检中线粒体裂变和PGAM5的表达。
结果PGAM5在AIH患者和cona诱导的实验性肝炎小鼠的肝细胞中高表达。PGAM5缺失保护小鼠免于cona诱导的肝细胞死亡和肝损伤。PGAM5调节cona诱导的肝细胞线粒体裂变。drp1抑制剂Mdivi-1阻断线粒体裂变，减少肝细胞死亡，减轻ConA诱导的肝组织损伤。
结论我们的数据首次证明PGAM5在cona诱导的肝损伤的发病机制中起着不可或缺的作用。在PGAM5的下游，drp1介导的线粒体裂变是驱动肝坏死和组织损伤的必经步骤。我们的数据强调PGAM5-Drp1轴是急性免疫介导肝损伤的潜在治疗靶点。
- 细胞死亡
- 急性肝衰竭
- 自身免疫性肝炎
- 肝细胞