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文摘
客观的Tofacitinib口服,小分子Janus IBD的激酶抑制剂,正在调查中。我们评估的有效性和安全性tofacitinib诱导和维持治疗的患者严重克罗恩病(CD)。
设计我们进行了两次随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究IIb阶段。成人严重CD患者随机接受诱导治疗与安慰剂,tofacitinib 5或10毫克每日两次8周。这些实现临床反应- 100或缓解re-randomised维持治疗与安慰剂,tofacitinib为26周5或10毫克每日两次。主要终点是临床缓解的归纳研究,和临床反应- 100或缓解的维护。
结果180/280的患者随机归纳研究进入维护。感应的第八周,临床缓解期患者的比例为43.5%和43.0%的每天两次带5和10毫克,分别与之相比,安慰剂组36.7% (p = 0.325和0.392为5和10毫克每日两次与安慰剂)。在26周的维护,临床反应- 100或缓解的患者比例是55.8%与tofacitinib 10毫克每日两次39.5% tofacitinib 5毫克每天两次和38.1%与安慰剂组(p = 0.130为10毫克每日两次与安慰剂)。与安慰剂相比,c反应蛋白从基线的变化显著(p < 0.0001)和10毫克每日两次后感应和维护治疗。
结论主要疗效端点没有显著不同于安慰剂,尽管有轻微的治疗效果的证据。没有观察tofacitinib新的安全信号。
试验注册号码NCT01393626和NCT01393899。
- 临床试验
- 免疫学
- 克罗恩氏病
这是一个开放的分布式条依照创作共用署名非商业性(4.0 CC通过数控)许可证,允许别人分发,混音,适应,建立这个工作非商业化,和其派生作品在不同的条款进行许可,提供了最初的工作是正确地引用和非商业使用。看到的:http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
克罗恩病(CD)是一种炎症性肠病复发,这可能导致进步的肠道损伤和患者残疾。
当前的治疗目标是诱导和维持缓解。大部分患者严重CD不响应或失去应对现有治疗方法随着时间的推移,和新颖的治疗方案是必需的。
有什么新发现吗?
诱导治疗8周后,小比例的患者在缓解期的治疗效果与安慰剂观察tofacitinib 5和10毫克每日两次。
26周后的维持治疗,临床观察响应- 100或缓解更高比例的患者接受tofacitinib 10毫克每日两次比安慰剂,虽然差异无统计学意义。
轻微的治疗效果与tofacitinib证明了二次临床端点和支持的生物标志物的变化。
没有新的安全信号观察tofacitinib相比之前在研究其他的迹象。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
尽管非重大的结果,改善措施在当前的研究中观察到的疾病活动支持的发展进一步的研究调查Janus激酶抑制乳糜泻的疗效和安全性。
介绍
克罗恩病(CD)是一种炎症性肠病,常常是进步的,汇款/复发导致狭窄等并发症或漏管。1 - 3治疗目标是诱导和维持缓解,限制类固醇暴露,引起粘膜愈合,防止并发症,可能会导致手术或残疾。4,5
虽然生物疗法治疗的一个重大进步CD,有高发病率的情况说明和/或响应随时间的损失。6,7目前可用的治疗方案没有表现出一个令人信服的减少手术率。8,9此外,安全问题是与传统和生物疗法,10 - 12和新颖的治疗方案显然是必要的。
Tofacitinib口服,小分子Janus激酶(激酶)抑制剂,对IBD正在调查。木菠萝参与细胞因子信号转导的转录因子通过磷酸化信号传感器和激活转录的家庭。13激酶抑制剂调节信号的几个细胞因子受体同时,导致全身免疫抑制。Tofacitinib JAK1和JAK3的有效抑制剂。14二期的一项研究中,15和两个相同的III期研究,16表明中度至严重活动性UC患者接受tofacitinib更有可能实现缓解在8周比接受安慰剂。前四周二期的一项研究中,患者进行严重CD,并没有显示功效tofacitinib 1, 5 - 15毫克每天两次在诱导临床反应;然而,高得惊人的安慰剂反应观察。17
IIb阶段我们现在报告归纳和维护的随机安慰剂对照试验研究的有效性和安全性tofacitinib 5和10毫克每日两次诱导和维持临床缓解期患者严重CD。
方法
研究设计
患者登记为两个顺序IIb阶段和集成,随机,双盲,安慰剂对照,与这些相应平行的组织,dose-ranging、多中心试验评估的有效性和安全性tofacitinib感应(感应研究)和维护(维护研究)治疗成人中度至严重活动性CD。进行了研究在18个国家80个站点(请参阅在线补充文件)。最初的归纳研究,符合条件的患者随机接受安慰剂(3:2:2:4)tofacitinib 5 10或15毫克,每日两次,8周。不平衡分配比例确定基于试验模拟的拟合E马克斯剂量反应曲线的模型。16个病人后进入tofacitinib 15毫克每日两次集团协议修改,加入tofacitinib 15毫克每日两次剂量组停下来tofacitinib CD发展计划集中在5和10毫克剂量水平的两倍。随后,符合条件的患者随机接受安慰剂(比),tofacitinib 8周5或10毫克每天两次(图1)。
研究设计。病人完成了8周诱导研究,取得了临床反应- 100(减少克罗恩病活动指数(CDAI) 8周后至少100分从基线)和/或临床缓解期(CDAI < 150)和合格标准,有可能有资格进入26周的维护。随访4周完成后尽早撤军或感应或维护的研究。*病人最初随机(3:2:2:4)接受安慰剂,tofacitinib 5 10或15毫克每日两次。协议修正案实施停止招生tofacitinib 15毫克每日两次剂量组后16个病人了。报价,每天两次。
患者用药,6 -巯基嘌呤或甲氨蝶呤被要求停止这些代理随机前至少两周。伴随肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)不允许和本事至少8期8周之前随机是必需的。伴随的糖皮质激素被允许口头prednisone-equivalent 30毫克/天或布地奈德9毫克/天,提供一个稳定的剂量已经至少前两周的基线。病人被要求完成了归纳研究,取得临床反应- 100(克罗恩病活动指数从基线(CDAI)减少≥100分)或临床缓解期(CDAI < 150分)8周后,不管他们是否接受积极治疗或安慰剂,有资格进入维护研究(主题会议其他选择标准;在网上看到的补充文件)。
在维修研究中,患者re-randomised(比)来接受治疗与安慰剂,tofacitinib为26周5或10毫克每日两次。一个强制性的类固醇锥形算法申请接受口服糖皮质激素的患者,从基线的保养周期下降了5毫克剂量prednisolone-equivalent每周直到剂量达到20毫克/天,然后由2.5毫克/周10毫克/天。进一步的锥形调查员的自由裁量权。病人完成了双盲治疗期或满足标准治疗失败可能有资格转移到一个开放的扩展研究。患者退出维护研究早期,没有实现治疗失败的标准,或拒绝参加扩展研究,随访4周治疗结束后,进行安全评估。
研究的患者
在归纳研究,符合条件的患者成年患者严重CD (CDAI≥220≤450,和肠道溃疡结肠镜检查前在6周检查记录的由当地医生)。病人必须反应不足或不宽容的历史至少以下之一:糖皮质激素、硫唑嘌呤和6 -巯基嘌呤,甲氨蝶呤或TNFi。活跃的患者(排水)管状器官或腹腔或盆腔脓肿被排除在外。的完整列表包含/排除标准和允许/禁止相伴疗法提供了在线补充文件。
功效的结果
CDAI得分的计算是基于电子日记本记录条目的主题在连续七天前一个特定的访问。疗效端点测量基线,星期2,4,8的归纳研究,和基线,周4、8、12、20和26的维修研究(图1)。
归纳研究
主要疗效终点是8周后临床缓解期(CDAI < 150)。次级终点包括临床缓解在星期2和4;临床反应- 70(减少CDAI≥70从基线),临床反应- 100(减少CDAI≥100从基线)和临床反应- 100或临床缓解周2,4,8。此外,事后分析进行了探讨patient-reported结果(PRO) 2 - 75(临床缓解期定义为大便频率分数的总和和腹部疼痛评分< 75)和pro3 - 80(临床缓解期定义为大便频率分数的总和,腹部疼痛评分和总体幸福感得分< 80)8周后的结果。
维护研究
主要终点是临床反应- 100(减少CDAI≥100诱导研究的基线)或在26周临床缓解。二级端点包括临床缓解期的临床反应- 100或周4,8、12和20;临床反应- 100或临床缓解在周4,8、12、20 - 26;临床缓解期和持续的临床反应持续两周20 - 26所示。常见的两项研究包括其它次级终点CDAI成绩随着时间的推移,血清c反应蛋白(CRP)和粪便calprotectin (FCP)水平。
安全的结果
端点安全包括不良事件的发生率和严重程度(AEs)。临床实验室参数监测和事件,经裁定有关心血管安全、机会性感染、恶性肿瘤、胃肠道穿孔和肝损伤,都被记录下来。恶性肿瘤经中心实验室病理学家检查活检,当相关的活检标本。
样本大小
归纳研究旨在随机治疗大约275病人。后切除tofacitinib 15毫克每日两次组的研究中,据估计,至少有80名患者将会分配给每个剩下的三组,剩下的总计划的患者数量维持在275人。假设安慰剂缓解率为19%,每组将提供80患者80%功率水平0.05检测20%的差异。
基于预期响应比例tofacitinib和安慰剂的归纳研究,预计,大约有90患者从tofacitinib组将在探索维护re-randomised研究。每组30例,假设tofacitinib组55%的患者达到缓解或临床反应- 100在26周,双面的80%置信区间的半宽度主要终点的每个tofacitinib组< 12%。一个额外的假设主要终点是在26周的安慰剂组35%,双面的80%置信区间的半宽度的区别每个tofacitinib组和安慰剂组< 16.5%。
随机和盲
分配的编号和研究药物被tele-randomisation系统管理,主题是参加的在线或通过电话。在基线访问,提供所有符合纳入和排除标准,主题是随机试验药物。在归纳研究中,患者分层,他们是否接触TNFi。在维修研究中,患者分层和随机根据他们的治疗任务的归纳研究,及其临床缓解期8周后状态的诱导研究。研究治疗病人是不可见的,调查人员和赞助商。治疗随机信息仍然保密,不释放研究者或研究人员之前研究的结论。
统计方法
在归纳研究,分层Cochran-Mantel-Haenszelχ2测试是用于疗效数据来测试每个剂量的tofacitinib安慰剂的优越性。分层是基于之前使用TNFi治疗基线。双边CIs tofacitinib区别每一剂量的95%和安慰剂计算在星期2,4,8日,基于正常的近似二项分布。总共16个病人被随机tofacitinib 15毫克每日两次集团,在归纳研究中,当这组被删除。由于小数量的患者tofacitinib 15毫克每日两次,这一组的数据并不包括与安慰剂比较的有效性分析,但包含在安全性分析。
在维修研究中,二进制疗效端点被剂量组和描述性的概括研究访问。正常近似被用来形成双边80% CIs治疗差异从双边确切概率法和p值的比较每个剂量tofacitinib和安慰剂。
连续测量端点CDAI分数和生物标记等加班使用线性mixed-effects模型进行分析,要求没有缺失数据的归责。为二进制疗效端点来源于CDAI评分,患者缺失值被视为无或non-remitters在这两项研究。变化从基线CDAI分数衡量反复分析了随着时间的推移,使用一个线性mixed-effects模型假设一个非结构化的协方差矩阵。生物标志物数据进行对数转换(自然对数)和使用线性mixed-effects模型变化分析。的调整估计每个tofacitinib剂量和安慰剂之间的区别,以及相应的双边独联体和p值95%,据报道。描述性的摘要CRP和铸造在最初的规模也呈现剂量组观测值和改变基线在每个时间点。
分析全分析集(FAS,所有患者随机接受至少一剂研究药物)诱导的研究,和修改FAS (mfa,归纳研究的安慰剂反应者除外)维护人口研究。安全的端点安全分析的总结,其中包括所有病人至少一个剂量的药物研究。
结果
研究的患者
归纳研究
2011年10月至2015年3月,567名患者筛选和280随机诱导研究(图2)。最常见的理由排斥包括CDAI范围,存在漏管/脓肿和实验室参数范围。
流程图。
分配给安慰剂组的92名患者,1不符合准入标准和没有接受安慰剂治疗的研究。共有188名患者被分配给tofacitinib组(5毫克每日两次,n = 86;10毫克每日两次,n = 86;15毫克每日两次,n = 16),所有接受分配他们的治疗。共有236名患者完成了研究;主要原因包括中止临床反应不足(n = 17)和AEs (n = 8)(见在线补充文件全部细节在停药)。
维护研究
病人完成了归纳研究,180在维护re-randomised研究2012年3月至2015年7月,包括128名患者接受tofacitinib归纳研究。维护研究收到他们的所有患者随机分配治疗(安慰剂,n = 59;tofacitinib 5毫克每日两次,n = 60;tofacitinib 10毫克每日两次,n = 61);97名患者完成了研究(安慰剂,n = 27个;tofacitinib 5毫克每日两次,n = 32和10毫克每日两次,n = 38)。维护的主要原因中止研究包括临床反应不足(n = 63)、AEs (n = 9)和病人的请求退出这项研究(n = 5)(见在线补充文件全部细节在停药)。
患者的基线人口统计学和疾病组间可比性特征进行两项研究中,先前TNFi-exposed比例高的患者在所有治疗组(表1;在网上看到的补充表S1)。安慰剂组诱导研究的数值更高数量的女性(65.9%)比tofacitinib组(5毫克每日两次,37.2%;10毫克每日两次,54.7%;15毫克每日两次,43.8%)。此外,尽管患者进入维护研究临床反应- 100或临床缓解,相对高水平的c反应蛋白和铸造观察治疗组在研究维护基线(表1;在网上看到的补充表S1)。
功效的结果
临床结果
归纳研究
的8周后观察临床缓解期患者的比例是36.7% (95% CI 26.8%到47.5%),43.5% (95% CI 32.8%到54.7%)和43.0%(95%可信区间)32.4%至54.2%的安慰剂,tofacitinib 5和10毫克每日两次组,分别)(表2;在网上看到的补充表S3)。TNFi-experienced患者,观察临床缓解期患者的比例分别为42.4%和38.2%,tofacitinib 10毫克每天两次和5毫克每日两次,分别与安慰剂(36.2%)没有显著不同。结束时感应阶段(第八周),与安慰剂相比,观察到的临床反应- 100和-70的比例高出12 - 16% tofacitinib 5毫克每日两次两个端点(p < 0.05)和10毫克每天两次(不是重要端点)。8周后,接受安慰剂的患者比例tofacitinib 5毫克每天两次和tofacitinib 10毫克每日两次实现临床缓解或临床反应- 100为55.6%,71.8%和69.8%,分别;安慰剂的区别和tofacitinib 5毫克每日两次显著(p < 0.05)。意味着减少从基线CDAI 8周后得分明显与tofacitinib大剂量(与安慰剂比较,p < 0.05)。少数病人的数据tofacitinib 15毫克每天两次在网上所描述的补充表S4。
事后分析使用替代端点测量缓解显示显著差异pro2 - 75年tofacitinib 5和10毫克每天两次和安慰剂,并为tofacitinib pro3 - 80年5毫克每日两次与安慰剂(表2)。
维护研究
比例的患者临床反应- 100或缓解26周为55.8%(80%可信区间44.9%到66.3%)和10毫克每日两次vs 38.1% (80% CI与安慰剂27.9%至49.2% (p = 0.130)) (表2)。的相应值tofacitinib 5毫克每日两次为39.5%(80%可信区间29.4%到50.5%;不显著比安慰剂)。TNFi-experienced子群,观察临床反应的患者比例在26周为48.6% - 100或缓解tofacitinib 10毫克每天两次和40.7%与安慰剂(不重要);37.1%的病人接受tofacitinib 5毫克每日两次取得临床反应- 100或缓解。与安慰剂相比,观察临床反应- 100的患者比例高20.1% tofacitinib 10毫克每天两次在26周(不重要)。从基线的变更调整估计在26周CDAI得分分别为69.5,63.5和19.1的安慰剂,tofacitinib 5毫克每天两次和tofacitinib 10毫克每日两次,分别为(不重要)。
生物标记物
归纳研究
从基线到第八周,意味着减少CRP浓度明显增大了tofacitinib 5和10毫克每天两次(分别为p < 0.001和< 0.0001)与安慰剂相比。意味着FCP基线的减少不能明显高于与剂量的tofacitinib与安慰剂比较(表2)。
维护研究
26周的维修研究中,有一个显著差异的变化从基线患者CRP水平tofacitinib 10毫克每天两次(p < 0.0001)与安慰剂组相比,这导致增加水平在安慰剂组水平tofacitinib 10毫克每日两次组保持相对稳定。此外,意味着改变冷冻铸造从基线tofacitinib 5和10毫克每日两次明显不同于安慰剂(p分别< 0.05和< 0.0001)(表2)。
安全的结果
在研究没有死亡的报道。患者治疗诱发的AEs的比例是60.4%,58.1%和60.5%的感应安慰剂,tofacitinib 5和10毫克每日两次组,分别;在维护和74.6%,83.3%和78.7%安慰剂,tofacitinib 5和10毫克每日两次组,分别为(表3)。少数病人的数据tofacitinib 15毫克每天两次在网上所描述的补充表S5。在这两项研究,最常见的AEs GI AEs和感染。胃肠道AEs,最常见的事件是恶心和耀斑的CD。最常见的感染是鼻咽炎和尿路感染。
患者的比例严重AEs(节约)高出数值在维护研究(10.0 -13.1%)相比,感应(3.3 -11.6%)。在两项研究中,这些比例之间的相似tofacitinib 5毫克每天两次和安慰剂组(分别为3.5%和3.3%,在归纳研究;分别为10.0%和11.9%,在维护研究),和数值更高tofacitinib 10毫克每天两次(在感应和维护的研究中,11.6%和13.1%)(表3)。最常见的节约tofacitinib 10毫克每日两次组胃肠道AEs和感染。
归纳研究的两个病人在每个治疗组有严重感染(安慰剂:巨细胞病毒感染和肛周脓肿;tofacitinib 5毫克每日两次:一个腹部脓肿和胃肠炎;tofacitinib 10毫克每日两次:肛周脓肿和肺炎流感)(表3)。其中一个案例(巨细胞病毒感染在安慰剂组)证实了审判的机会性感染。一例恶性肿瘤经裁定(乳腺癌,tofacitinib 10毫克每日两次治疗组)在诱导的研究报道。
在维修研究中,没有严重感染或特殊事件的报道的安慰剂组的兴趣。三个和两个病人tofacitinib 5和10毫克每日两次组,分别有严重感染(tofacitinib 5毫克每日两次:1艰难梭状芽胞杆菌结肠炎,梭状芽孢杆菌感染和脓毒性休克所有在同一病人,和两个肛周脓肿;tofacitinib 10毫克每日两次:肛周脓肿和肺炎流感感染)。没有机会性感染病例经裁定在维护研究。有一个大的肠穿孔经裁定tofacitinib 5毫克每日两次群的维护研究两种情况较轻的带状疱疹(tofacitinib 10毫克每日两次)在维护的研究报道。最后,并没有发现心血管疾病的病例通过裁定在研究。
第八周的诱导研究的总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平观察tofacitinib 5和10毫克每天两次(总胆固醇从基线增加8.4%和11.5%,分别)与安慰剂相比(3.4%)。从基线增加10.5%甘油三酸酯水平在安慰剂组最后的归纳研究相比,1.1%和0.1%的tofacitinib 5和10毫克每日两次组,分别。在26周的维修研究中,意味着每分从基线的安慰剂,tofacitinib 5和10毫克每日两次组−12.3%,3.3%和0.2%,分别为总胆固醇水平和−1.5%,4.2%和8.0%,分别为甘油三酸酯水平。
讨论
在临床缓解期患者的比例(CDAI < 150)诱导治疗8周后,tofacitinib 5和10毫克每日两次,与安慰剂比较,无统计学意义。临床缓解期患者的比例达到或临床反应- 100 8周后才重要tofacitinib 5毫克每天两次和安慰剂。适度但稳定的治疗效果的tofacitinib证明了二次临床终点的临床反应- 70和临床反应- 100 8周。这种治疗效果得到了明显更大的削减从基线CRP浓度与剂量的tofacitinib安慰剂虽然没有显著减少从基线FCP浓度观察。在随后的26周的维修研究的主要终点的临床反应- 100或临床缓解26周在更高比例的患者接受tofacitinib 10毫克每日两次比安慰剂,尽管差别没有统计学意义。然而,值得注意的是,这项研究没有动力治疗组之间的比较。结果一起观察中度至严重活动性UC患者的比例患者实现缓解tofacitinib 10毫克每日两次明显高于与安慰剂相比,16基线的变化生物标志物c反应蛋白浓度和铸造(二次端点)支持治疗效果与tofacitinib 10毫克每天两次在CD。
患者的比例在安慰剂组实现或维护临床缓解或临床反应- 100是大大高于在最近其他II或III期研究报告评估其他代理在CD和使用CDAI作为疗效端点。年龄在18岁至25岁之间这出人意料的高安慰剂反应预防剂量反应关系的全面评价tofacitinib在诱导和维持反应临床端点和生物标志物。
许多因素可以导致高安慰剂反应这些研究中观察到。首先,尽管有要求可见溃疡包容,没有要求集中阅读内镜研究入口,也没有protocol-defined最小要求的程度或严重溃疡的基线。也没有冷冻铸造protocol-defined阈值或CRP水平基线,作为疾病活动的客观标志。先前的研究表明更大的内窥镜证实溃疡患者的治疗效果,在基线c反应蛋白水平升高。11高(> 30%)的患者比例tofacitinib 5和10毫克每天两次在基线和安慰剂组接受皮质类固醇。尽管要求稳定剂量已收到至少前两周基线和维护诱导试验期间,可能出现在一些患者接受安慰剂的反应是由于类固醇,可有效诱导缓解。4,26,27缓慢逐渐减少长期的皮质类固醇治疗可能导致更高比例的反应在安慰剂组。最后,CDAI之间缺乏相关性和疾病活动可能是导致高数量的未在安慰剂组。支持这种可能性显著治疗效果的演示5和10毫克每日两次使用pro2 - 75缓解端点和5毫克每日两次使用pro3 - 80缓解端点。
未发现新的安全信号tofacitinib在研究与之前报道的其他指标相比,16,28,29日虽然三个AEs的特殊利益团体(一次大型肠穿孔经裁定和较轻的带状疱疹的两种情况)在接受tofacitinib作为维持治疗的病人中。大多数AEs GI AEs或感染。没有机会性感染病例证实了裁定在tofacitinib在患者的研究中,虽然这样的感染(巨细胞病毒感染)是安慰剂组的归纳研究报道。节约患者的比例高出数值与tofacitinib 10毫克每天两次(在感应和维护的研究中,11.6%和13.1%)相比tofacitinib 5毫克每天两次(3.5%和10.0%)和安慰剂组(3.3%和11.9%)。
总之,一些轻微的临床疗效的证据tofacitinib诱导和维持缓解严重CD IIb阶段这两个临床研究中观察到。没有发现意想不到的安全。轻微的改善措施的疾病活动中观察到这些研究支持进一步调查的木菠萝抑制乳糜泻的疗效和安全性。
确认
作者要感谢病人,调查和研究团队参与临床试验。
引用
脚注
贡献者PH值、BES、wj EM, GC, WW,大大促进了概念或设计的工作。收购,所有作者大大贡献分析或解释的数据。所有作者起草工作和/或修订它至关重要的知识内容;批准最终发布版本的手稿;负责这项工作的所有方面。
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相互竞争的利益摩根大通:收到咨询费从AbbVie,勃林格殷格翰的发言,加拉帕戈斯群岛,詹森,默沙东公司,辉瑞、葛兰素史克第二基因组,武田,TiGenics Topivert制药公司;收到了讲座和/或演讲者局费用从AbbVie,詹森,默沙东公司,辉瑞和武田。wj:收到拨款支持从Receptos精确科学,安进公司、美国胃肠病学会和广泛的基础;收到拨款支持和个人费用从普罗米修斯实验室、AbbVie、勃林格殷格翰的发言,武田,大西洋制药,詹森,百时美施贵宝,基因泰克,辉瑞和营养科学合作伙伴;和个人费用从Kyowa白光麒麟,千禧制药,Celgene公司细胞疗法,Santarus,柳树制药、缓解期制药、顶点医药、华纳齐克特,Cosmo制药、吉里德科学显示出医药、乙状结肠生物技术,Tillotts制药,医药BV, 8月沃尔夫博士Avaxia生物制剂,Zyngenia,铁木制药、指数制药、雀巢、词典制药、UCB制药,Orexigen, Luitpold制药、百特医疗、出研究所安进,诺和诺德公司,中胚层,夏尔,Ardelyx, Actavis,西雅图遗传学、落实(阿斯利康)Actogenix NV,脂质治疗GmbH,卫材、生物制剂,东丽工业,梯瓦制药、礼来,交叉,TiGenix, Adherion疗法、免疫药物,Celgene公司,竞技场制药、Ambrx, Akros制药,血管生物,Theradiag,制药,Regeneron,加拉帕戈斯群岛,赛里斯健康,Ritter药品、治疗先锋,Palatin、生原体和西安大略大学(Robarts临床试验的所有者)。SS:收到咨询费出,AbbVie生原体,勃林格殷格翰的发言,Celgene公司,Celltrion,詹森,加拉帕戈斯群岛,落实默沙东公司,辉瑞/ Hospira,夏尔,武田和药;收到了讲座和/或演讲者局费用出,AbbVie MSD,武田,UCB和福尔克。贝斯:收到咨询费从AbbVie Akros制药,安进公司,阿斯利康,勃林格殷格翰的发言,Celgene公司,森林研究所,莉莉,落实Puretech Ventures LLC Receptos,柳树,夏尔,武田,Topivert制药,韦丹塔生物科学,百时美施贵宝,詹森研发、Luitpold制药、辉瑞、普罗米修斯实验室、协同医药、武田,治疗先锋生物制药和Tigenix;获得研究经费从AbbVie, Celgene公司,詹森研发、辉瑞、葛兰素史克普罗米修斯实验室和武田。SV:收到咨询费从武田,罗氏/基因泰克,默克公司年会,AbbVie, UCB,辉瑞公司出,第二基因组和加拉帕戈斯群岛;获得研究经费从年会、AbbVie武田和默克公司;收到了讲座和/或演讲者局费用从默克、AbbVie武田,辉瑞,显示出,福尔克和年会。GD:收到咨询费从AbbVie Ablynx Amakem,制药,Avaxia,生原体,百时美施贵宝,勃林格殷格翰的发言,Celgene公司,Celltrion, Cosmo, Covidien /美敦力,显示出,DrFALK制药,Engene,加拉帕戈斯群岛,基列,葛兰素史克,Hospira, Immunic,约翰逊和约翰逊,Lycera, Medimetrics,年/武田,三菱制药,默沙东,Mundipharma,诺和诺德公司,辉瑞,普罗米修斯实验室/雀巢,Receptos, Robarts临床试验,柳树,新兴选点,夏尔,Teva, Tigenix, Tillotts, Topivert,山坡和Vifor;获得研究经费Mundipharma MSD AbbVie,武田,显示出和福尔克;收到了讲座和/或演讲者局费用从AbbVie,显示出,约翰逊和约翰逊,默沙东,Mundipharma, Norgine,辉瑞,夏尔,年/武田,Tillotts Vifor。总机:收到咨询费AbbVie,安进Aptalis,阿斯利康,巴克斯特生原体,百时美施贵宝,Celgene公司,立体派,卫材,显示出,基列,詹森,默克公司Robarts临床试验,柳树,三星Bioepis夏尔,年会,锐气,葛兰素史克公司的联合,辉瑞和武田;获得研究经费从AbbVie,显示出,詹森和武田;收到了讲座和/或演讲者局费用从AbbVie Aptalis,阿斯利康,显示出,詹森,默克,普罗米修斯,夏尔和武田;收到顾问费用Aptalis AbbVie,雅培,安进公司,阿斯利康,巴克斯特,卫材,显示出,基因泰克,詹森,默克公司先灵葆雅,夏尔,年会,锐气,葛兰素史克公司的联合,辉瑞,百时美施贵宝,武田,立体派,Celgene公司和柳树。PDRH:收到咨询费从AbbVie,安进公司基因泰克,JBR制药公司和Lycera。J-FC:收到咨询费从雅培、ActoGeniX天鹅座β制药,安进公司,阿斯利康,拜耳AG)、Idec,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,Cellerix,年会,Chemocentryx, Cosmo技术,达能研究,Elan制药、基因泰克,朱利安尼SpA,鉴于成像,葛兰素史克,和记MediPharma MSD,千禧制药(现在武田)Neovacs, Ocera疗法,辉瑞,夏尔制药、先灵葆雅,普罗米修斯实验室、赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Synta制药集团Teva, Therakos, UCB惠氏制药;获得研究经费从阿斯利康,显示出,先灵葆雅和UCB制药;收到了讲座和/或演讲者局费用雅培公司的年会,Elan制药、成像、大冢制药、美国默沙东公司,先灵葆雅,夏尔制药、Tillotts制药公司和联合制药;收到顾问费用从雅培,年会,达能,锐气,默沙东,千禧制药(现在武田),先灵葆雅和药制药公司。整编:收到咨询费从艾伯特/ AbbVie Actogenix Akros,天鹅座β制药,安进公司,阿斯利康,Avaxia生物制剂,Avir制药,Axcan,百特医疗公司,Idec,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,海中女神生物技术,Celgene公司,Elan /生原体,EnGene,显示出医药,罗氏/基因泰克,GiCare制药,基列,鉴于成像,葛兰素史克,铁木制药,詹森生物技术(年会),公司/詹森,Kyowa Kakko麒麟有限公司,词典,莉莉,Lycera生物技术,默克,中胚层制药,千禧年,内克塔,雀巢,诺和诺德公司,辉瑞,普罗米修斯治疗和诊断,主人公Receptos,柳树制药,Serono,夏尔,乙状结肠制药,协同医药,武田,梯瓦制药,TiGenix, Tillotts, UCB制药,顶点医药,VHsquared有限公司,华纳齐克特,惠氏,新西兰,Zyngenia;获得研究经费从艾伯特/ AbbVie,安进公司,阿斯利康,百时美施贵宝,詹森生物技术(年会),公司/詹森,罗氏/基因泰克,千禧年,辉瑞公司Receptos, Santarus,赛诺菲,Tillotts UCB制药;收到了讲座和/或演讲者局费用从艾伯特/ AbbVie JnJ /詹森、武田,华纳齐克特联合制药;收到顾问费用从艾伯特/ AbbVie,安进公司,阿斯利康,Avaxia生物制剂,百时美施贵宝,Celgene公司,年会,Elan /生原体,显示出,JnJ /詹森、默克、雀巢、诺华诺和诺德公司,辉瑞,普罗米修斯实验室,主角,柳树制药,武田,Teva, TiGenix, Tillotts制药公司联合制药;董事会成员吗Robarts的临床试验。GC,毫米,WW, WN, PH值和EM是辉瑞公司的所有员工和股东。
伦理批准这些研究机构审查委员会批准的或独立的伦理委员会对每个中心和执行根据赫尔辛基宣言和符合所有国际协调会议(我)良好的临床实践指南(GCP)。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
数据共享声明所有指定的分析研究NCT01393626和NCT01393899主要包括在手稿或在线补充材料。