简介胰腺癌由于诊断延迟、快速转移和对现有治疗方法的耐药性而导致预后不佳，这表明了确定新的治疗方法的重要性。尽管过去20年的研究主要集中在识别基因改变上，但近年来，胰腺癌显然是一种DNA突变疾病，也是一种表观遗传学调控不当的疾病。

方法我们分析了20例胰腺癌和14例正常组织中表观基因组(全基因组DNA甲基化)、转录组(基因表达)和miRNomic (miRNA表达)水平的变化。然后，我们通过Starburst分析进行数据整合，并探索DNA甲基化和基因表达的重叠变化。为了验证我们的数据，我们通过实时RT-PCR和免疫组化进一步研究了基因表达。为了阐明我们发现的临床意义，我们在包含154个胰腺癌组织标本和匹配的非肿瘤组织样本的组织芯片中进行了免疫组化。为了阐明功能的重要性并描述所涉及的途径，我们进行了一系列基于细胞的胰腺癌分析。

结果该分析揭示了肝细胞核因子4A (HNF4A)，胰腺发育和正常功能的关键转录因子，作为异常DNA甲基化的新靶点。HNF4A基因启动子的多个位点被鉴定出高甲基化，HNF4A基因的高甲基化与胰腺癌组织中的下调呈正相关。我们的初步数据表明了涉及HNF4A、microRNAs和DNA甲基转移酶(DNMTs)的表观遗传反馈电路的活性。临床病理分析显示HNF4A低表达与生存率低相关。我们的功能研究表明，hnf4a电路作为肿瘤抑制因子，调节胰腺癌的生长、侵袭性和化疗耐药。

结论我们的数据表明HNF4A-miRNA-DNMTs分子网络在胰腺癌的进展中起着核心作用，其扰动有望成为一种新的治疗方法。

权益披露没有宣布