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肝脏病学
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脂肪I型干扰素信号防止代谢功能障碍
免费的
  1. Verena维塞尔1,
  2. 丁满Erik阿道夫1,
  3. Christoph宏大1,
  4. Felix Grabherr1,
  5. 芭芭拉丰富1,
  6. Patrizia莫泽2,
  7. 亚历山大•鲁珀特•Moschen1,
  8. Susanne卡瑟1,
  9. 赫伯特Tilg1
  1. 1内科我,胃肠病学,内分泌和新陈代谢,因斯布鲁克医科大学奥地利因斯布鲁克,
  2. 2因斯布鲁克医科大学病理学研究所奥地利因斯布鲁克,
  1. 对应到教授赫伯特Tilg,内科,胃肠病学,内分泌和新陈代谢,因斯布鲁克医科大学,6020年因斯布鲁克,奥地利;Herbert.Tilg在{}i-med.ac.at

文摘

客观的轻度慢性炎症出现作为一个强有力的司机在肥胖和胰岛素抵抗和葡萄糖失调相关非酒精脂肪肝(NAFLD)。肝脏、皮下脂肪和免疫系统参与的代谢紊乱。I型干扰素(IFN)信号由先天和适应性免疫调节炎症反应导致的感染。然而,对I型干扰素的作用信号在代谢疾病和非酒精性脂肪肝的发展。

设计我们确定的影响,I型干扰素信号组织删除干扰素α和β受体1(Ifnar1)在肝细胞(Ifnar1Δ消息灵通的),脂肪细胞(Ifnar1Δ在),肠道上皮细胞(Ifnar1ΔIEC)或髓细胞(Ifnar1Δmyel)葡萄糖代谢、肥胖和肝脏疾病小鼠暴露于高脂肪或methionine-choline-deficient (MCD)的饮食。此外,我们研究了I型IFN-regulated基因的表达在肥胖患者接受腹腔镜可调式胃带(LAGB)。

结果长链脂肪酸诱导I型干扰素反应小鼠肝细胞和巨噬细胞暴露在高脂饮食引起I型IFN-regulated基因表达野生型小鼠的肝脏。Hepatocyte-specific,但不是脂肪组织删除Ifnar1恶化MCD饮食脂肪变性和炎症引起的。相比之下,adipose-specific,但不是hepatocyte-specific删除Ifnar1恶化的代谢失调引起的高脂肪饮食,体重增加,表明胰岛素抵抗和葡萄糖耐量。废除I型干扰素信号在骨髓或肠道上皮细胞没有调节代谢或肝脏疾病的易感性。改善代谢控制肥胖患者LAGB后与I型IFN-regulated基因的表达增加有关在皮下脂肪组织和肝脏。

结论我们的研究牵涉到一个角色的脂肪和肝细胞I型干扰素信号食源性代谢失调及肝脏疾病。进一步研究I型干扰素信号在代谢疾病是必要的。

  • 非酒精性脂肪肝炎
  • 脂肪肝
  • 干扰素
  • 葡萄糖代谢

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2016 - 313155

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    本研究的意义

    已知在这个问题上是什么?

    • I型干扰素信号调节免疫反应在感染和与自身免疫和癌症。

    • I型干扰素信号通过Janus激酶/信号传感器和转录激活途径在不同的细胞类型和引起大量interferon-regulated基因(“interferome”)。

    • I型干扰素信号抑制炎症在自身免疫性脑炎和肝脏损伤。

    • I型干扰素被用于治疗病毒性肝炎、多发性硬化和癌症。

    有什么新发现吗?

    • 脂肪酸引起的I型干扰素反应在肝细胞和巨噬细胞。

    • 脂肪食源性代谢失调是由I型干扰素抑制脂肪细胞的信号。

    • Methionine-choline-deficient食源性肝脏疾病是由I型干扰素信号在肝细胞中。

    • 改善血糖控制引起的肥胖患者腹腔镜胃条带与interferon-regulated基因的表达增加有关肝和皮下脂肪组织。

    它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?

    • 我们的研究牵涉到I型干扰素的作用反应代谢障碍和肝脏疾病有关,这可能设置新的治疗方法的基础。

    介绍

    代谢疾病显著增加全球以上升的发病率和患病率(∼30%)的代谢综合征和2型糖尿病。1,2代谢综合征是一个星座的相关危险因素对心血管和代谢疾病和由葡萄糖和脂质调节异常的标志,高血压和肥胖(如增加腰围)。1除了饮食和生活方式的改变,遗传风险被认为有助于代谢综合征。3食源性肥胖和胰岛素抵抗的潜在机制还不完全清楚。最近,越来越多的证据支持,肥胖和胰岛素抵抗导致调制的低度炎症。4与代谢综合征相关的肝脏疾病(如脂肪变性)可以进步称为非酒精性脂肪肝的发炎症状,其分子模式驱动toll样受体介导炎症过程。5然而,我们对信号的理解枢纽,调节炎症,促进代谢疾病是不完整的。

    I型干扰素(IFN)信号调节免疫反应在感染和参与过程,如自身免疫疾病和癌症。6,7二十多年,治疗I型干扰素的调制信号在胃肠道疾病。8toll样受体是关键传感器的I型干扰素,煽动免疫反应在绑定IFN-α/β受体编码的两个单元组成Ifnar1和Ifnar2。IFN-α/β受体表达在多种细胞类型和Janus激酶/信号传感器和激活的转录激活JAK / STAT信号,调节IFN-stimulated基因的转录,允许特定类型细胞免疫调节天然免疫与适应性免疫反应。9例如,疟原虫寄生虫感染有说服力地诱发I型干扰素反应控制肝感染至关重要。10IFNAR1信号也可能抑制炎症反应作为模型,证明自身免疫性脑炎。11IFNAR1信号预防纤维化,肝动脉缺血/再灌注和toll-like-receptor-induced受伤。12 - 15数据在I型干扰素的作用代谢疾病仍然稀缺。

    研究I型干扰素信号所扮演的角色在代谢过程和炎症,我们与组织删除生成的老鼠Ifnar1在肝细胞,脂肪细胞,髓细胞和肠道上皮细胞。我们接触的修复基因敲除小鼠高脂或methionine-choline-deficient (MCD)饮食和分析代谢参数和肝脏疾病。我们发现adipocyte-specific删除Ifnar1恶化的代谢失调引起的高脂肪的饮食。Hepatocyte-specific删除Ifnar1炎症和脂肪变性恶化的MCD饮食的老鼠。髓系特异性或肠道上皮特异性删除Ifnar1没有调节代谢或肝脏疾病的易感性。减肥和引起的血糖控制腹腔镜胃带(LAGB)患者的严重肥胖与增加I型干扰素反应在肝脏和脂肪组织。我们的数据链脂肪细胞和肝细胞I型干扰素反应与代谢和肝脏疾病。

    材料和方法

    人类研究

    评估病人考虑腹腔镜可调式胃带(LAGB)进行的医学、奥地利的因斯布鲁克。28例(21岁女性,7男)与身体质量指数(BMI) > 35公斤/米2接受LAGB在2003和2007之间。病人的饮酒> 20克/星期被排除在外。其他排除标准是他汀类药物治疗和其他原因的慢性肝脏疾病,如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC) haemochromatosis,威尔逊氏病,alpha -抗胰蛋白酶(A1AT)缺乏症和B或c型肝炎的研究伦理委员会批准的协议是因斯布鲁克大学和病人提供LAGB前书面知情同意。肝脏和腹部皮下组织活检术在LAGB过程。LAGB 6个月后,肝脏和腹部皮下脂肪组织活检和禁食状态的血液样本被收集和分析了纵向的方式。临床参数评估特征所示表1。

    把这个表:
    表1

    接受LAGB的患者的临床特征

    动物研究

    Ifnar1液氧/液氧老鼠11,16被穿越到Cre组织特异性表达小鼠授予:(1)hepatocyte-specific删除Ifnar1在Ifnar1fl / fl;Alb-Cre老鼠17(Ifnar1Δ消息灵通的);(2)adipocyte-specific删除Ifnar1在Ifnar1fl / fl;Fabp4-Cre老鼠18(Ifnar1Δ在);(3)骨髓特异性删除Ifnar1在Ifnar1fl / fl;LysM-Cre老鼠19(Ifnar1Δmyel);(4)肠道上皮特异性删除Ifnar1在Ifnar1fl / fl;Villin-Cre老鼠(Ifnar1ΔIEC),20.所有在C57 / Bl6背景。特定的无菌小鼠饲养(SPF)在因斯布鲁克和实验动物设施符合各自的伦理批准(bmwf - 66.011/0035 - 2 / 3 b / 2013)。Cre -表达式是杂合的,它允许使用基因敲除和野生型的同胞。与脂肪的饮食实验,小鼠年龄在10周介绍了低脂丸的饮食(含10%千卡来源于脂肪;研究饮食,D12450B) 2周。然后,老鼠继续低脂饮食(控制)或暴露于高脂肪颗粒饮食(含45%千卡来源于脂肪;研究饮食,D12451) 14周。21我们没有注意体重在基线差异基因敲除和野生型的同胞(数据没有显示)。老鼠体重每隔一周和葡萄糖耐量试验(GTT)和胰岛素耐量试验(ITT)上周进行的实验。在一个MCD饮食的老鼠(美国加州议员生物医学),小鼠年龄在6 - 8周受到MCD颗粒饮食或methionine-choline控制饮食(MP生物医学)24天如前所述。22老鼠体重每隔一天。肝脏和附睾的白色脂肪组织(eWAT)重的关闭高脂肪饮食实验为进一步的分析和存储-80°C。我们分析了eWAT可以可靠地识别和体重,因为发炎eWAT顺向高脂肪饮食已经涉及到非酒精脂肪肝的发病机制。23,24

    GTT和ITT公司

    GTT,空腹血糖测定的ACCU-CHEK血糖仪(罗氏诊断)后一段挨饿过夜(10 - 12小时)。然后,2 g / kg葡萄糖(葡萄糖、Gibco英杰公司)是口头由胃强饲法测量和血糖水平与血糖仪在表示时间点。ITT公司,老鼠饿死了4个小时,然后我U /公斤0.75胰岛素(Actrapid,诺和诺德)腹腔注射和血糖水平与血糖仪以表示时间点。

    组织学

    组织部分formalin-fixed,石蜡包埋、切片、染色)。样本分析的盲评样本单位由一个独立的病理学家。炎症评分是由每个高功率的焦点这怀有细胞浸润数量字段(高通滤波器)和五个HPFs分区分析。蔡司AxioCam图像被抓获。

    RNA和蛋白表达分析

    RNA被均化孤立的细胞或组织样本使用试剂盒试剂(技术)。与反转录系统互补DNA转录表达载体。定量PCR (qPCR)使用SybrGreen执行(Eurogentec)和Mx3000 qPCR周期计(安捷伦科技)鼠标引物序列如下:Ifnar1_forwardCCGCTGACTGTGTACTGTG;Ifnar1_reverseATTTCCAGACGCTCCTCAAA;Ifnar2_forwardTCCCCACAGCAAGTGTCA;Ifnar2_reverseGCGCCTGAATCTTCTTCATGC;Ifnα_forward:有条件现金援助GTG TGA TGC gg AAC C;Ifnα_reverse:CCC gg CAC AGA柠檬酸有条件现金转移支付;Ifnß_forward:CAG CTC CAA棉酚gg ACG AAC格式;Ifnß_reverse:GGC AGT GTA CTT CTG猫;Irf7_forwardCTGGAGCCATGGGTATGCA;Irf7_reverseAAGCACAAGCCGAGACTGCT。研究IFN-regulated基因在肥胖患者LAGB后,我们使用了rts-hifnr底漆(InvivoGen)。基因表达是正常GAPDH在人类研究和β肌动蛋白在老鼠的研究。两个辅助基因不受实验条件(数据没有显示)。引物序列辅助基因、炎性细胞因子和基因在脂肪生成可用的请求。

    文化和刺激肝细胞和巨噬细胞

    Fl83B RAW264.7巨噬细胞和肝细胞从美国购买类型文化收藏。细胞系培养在F-12K中型和杜尔贝科修改鹰的介质,分别补充10%胎牛血清。脂肪酸(Sigma-Aldrich)溶解在乙醇。细胞被刺激与油酸(500µM)、棕榈酸(500µM)、胆固醇(500µM)或二十二碳六烯酸(500µM)表示时间点,而96%乙醇刺激作为控制如前所述。25我们与500年刺激µM长链脂肪酸的浓度出现在啮齿动物的血清脂质浓度范围暴露于高脂肪饮食。26

    量化的脂肪酸

    非必需脂肪酸是血清酶促反应的耦合系统中量化酰coa synthetase-acyl-CoA氧化酶(ACS-ACOD)和光)(kouichi根据日立902分析仪常规实验室方法。量化的甘油三酯,100毫克的肝组织在磷酸缓冲盐单一化,牛血清albumin-coated管。肝匀浆或血清甘油三酯浓度的分析GPO-PAP方法工具包(罗氏诊断,11488872)日立902化学分析器。

    统计分析

    统计学意义,认为在p < 0.05,是由一个未配对的双尾学生的学习任务,单向或双向重复测量方差分析其次是事后Bonferroni测试在适当的地方。与扫描电镜结果显示为平均值。数据分析与GraphPad棱镜软件。

    结果

    炎症的出现密切相关代谢和与此相关的肝脏疾病,来自饮食变化。4,27我们提出,I型干扰素信号影响代谢炎症,因此代谢紊乱。在第一步中,我们测试如果饮食组件包含在豆油和猪油(这是人类饮食和用于小鼠代谢实验)引起了I型干扰素反应。事实上,油酸和棕榈酸有说服力地引起IFN-α和IFN-β反应在肝细胞和巨噬细胞(图1模拟),而的表达Ifnar1和Ifnar2仍然是主要影响(见在线补充图S1A)。暴露在高脂饮食没有诱导IFN-α血清和I型干扰素没有监管Ifna也不Ifnar1/2表达肝细胞或巨噬细胞(数据未显示)。符合I型干扰素反应引起的长链脂肪酸,野生型老鼠暴露在高脂饮食表现出的表达增加interferon-regulatory因子7(Irf7),一种我IFN-induced基因在肝组织(图1E)。这些研究让我们调查的影响,I型干扰素信号对食源性疾病代谢基因删除Ifnar1在一个组织的方式。首先,我们穿过Ifnar1液氧/液氧老鼠11,16与Alb-Cre老鼠17生成hepatocyte-specificIfnar1基因敲除小鼠。Ifnar1fl / fl;Alb-Cre(Ifnar1Δ消息灵通的老鼠)删除Ifnar1,但不Ifnar2网上,尤其是在肝细胞补充图印地),是可行的,在孟德尔出生比率,并表现出自发的代谢和肝表型(数据没有显示)。

    Long chain fatty acids induce type I interferon (IFN) responses in hepatocytes and macrophages. (A–D) Type I IFN expression analysis of Fl83B hepatocytes (A and B) and RAW264.7 macrophages (C and D) after stimulation with oleic acid (500 µM), palmitic acid (500 µM), cholesterol (500 µM), docosahexaenoic acid (500 µM) or ethanol (control) for indicated time points determined by quantitative PCR (qPCR) and normalised to c-β-actin. Results of three independent experiments shown. (E) IFN-regulated Ifr7 expression determined by qPCR in wild-type mice with indicated diets. Data are expressed as mean±SEM (A–E), n=3–5. One-way analysis of variance (A–E). *p<0.05, ** p<0.01, ***p<0.001. HFD, high-fat diet; LFD, low-fat diet.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图1
    图1

    长链脂肪酸诱导I型干扰素(IFN)反应在肝细胞和巨噬细胞。(模拟)I型干扰素表达分析Fl83B肝细胞(A和B)和RAW264.7巨噬细胞(C和D)与油酸(500µM)刺激后,棕榈酸(500µM)、胆固醇(500µM)、二十二碳六烯酸(500µM)或乙醇(控制)表示时间点由定量PCR (qPCR)和正常化c-β-actin。三个独立实验的结果显示。(E) IFN-regulatedIfr7表达式由qPCR在野生型老鼠表示饮食。数据表示为均值±SEM (a e), n = 3 - 5。单向方差分析(a e)。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001。HFD,高脂肪饮食;最晚完成日期、低脂饮食。

    肝IFNAR1信号防止肝脏炎症和MCD饮食引发的脂肪变性

    调查的影响肝细胞I型干扰素信号对代谢疾病,我们暴露Ifnar1Δ消息灵通的小鼠高脂饮食。虽然Ifnar1Δ消息灵通的高脂饮食小鼠体重显著减少(见在线补充图就是S1C),我们也观察了防止脂肪食源性代谢失调(图2A, B,网上看到的补充图年代1d)和脂肪变性(见在线年代upplementary图年代1H, I)与野生型小鼠相比。然而,Ifnar1Δ消息灵通的老鼠暴露在MCD饮食表现出增加脂肪变性(图2汉英)以及肝甘油三酯浓度增加(图2F)。这些变化并没有改变脂肪生成的基因的表达(图2G和看到在线补充图年代1J)。此外,Ifnar1Δ消息灵通的老鼠暴露在MCD饮食表现出增加肝脏炎症(图2H-K),尽管他们临床区别野生同胞(见在线补充图1 km)。这些数据证实hepatocyte-restricted I型干扰素信号防止肝脏疾病引起的MCD饮食而不是代谢失调引起的高脂肪的饮食。

    Hepatic type I interferon (IFN) signalling suppresses steatosis and inflammation induced by the methionine-choline-deficient (MCD) diet. (A and B) Mice were exposed to a high-fat (HFD) diet and were analysed after 16 weeks, (A) glucose tolerance test, (B) insulin tolerance test. (C–K) Mice were exposed to the MCD diet for 24 days, (C) histological steatosis assessment based on H&E sections expressed in percent, (D) representative macroscopic images from liver specimen. (E) Representative H&E images. (F) Triglyceride concentration in mg/g liver. (G) Expression of Fas in the liver of indicated genotypes determined by quantitative PCR (qPCR) and normalised to c-β-actin. (H) Histological assessment of hepatic inflammation on H&E sections. (I–K) Expression of inflammatory cytokines (IL-1β, Cxcl1, TNF-α) in the liver of indicated genotypes determined by qPCR and normalised to c-β-actin. Data are expressed as mean±SEM, n=10 (A, B), n=5 (C–K). Two-way repeated measures analysis of variance (A, B), unpaired two-tailed Student's t-test (C, F–K). * p<0.05, ** p<0.01.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图2
    图2

    肝I型干扰素(IFN)信号抑制脂肪变性和炎症诱导的methionine-choline-deficient (MCD)的饮食。(A和B)小鼠暴露于高脂肪饮食和分析(HFD) 16周后,葡萄糖耐量试验(一),(B)胰岛素耐量试验。(ck)老鼠暴露在MCD饮食24天,(C)组织学脂肪变性评估基于圆)部分用百分比表示,(D)代表宏观图像从肝脏标本。(E)代表)图像。(F)肝脏甘油三酯浓度毫克/克。(G)的表达Fas在肝脏的表示基因型由定量PCR (qPCR)和正常化c-β-actin。(H)的组织学评估肝脏炎症)部分。(i (k)炎性细胞因子的表达(TNF-αIL-1β,处于受控)在肝脏的表示基因型由qPCR和正常化c-β-actin。数据表示为±SEM, n = 10 (A、B), n = 5 (ck)。双向重复测量方差分析(A、B),未配对的双尾学生t (C、f - k)。* * * p < 0.05, p < 0.01。

    脂肪组织IFNAR1信号抑制高脂肪饮食引起的代谢失调

    作为一个高脂肪饮食强烈诱导的表达Ifnar1在脂肪组织(见在线补充图S2A),我们旨在研究脂肪细胞的作用IFNAR1食源性疾病的信号。为此,我们交叉Ifnar1fl / fl老鼠Fabp4-Cre老鼠18生成小鼠adipose-specific删除Ifnar1(Ifnar1Δ在)(请参阅在线补充图开通)。Ifnar1Δ在老鼠是可行的,出生在孟德尔比率,不表现出自发的代谢和肝表型(数据没有显示)。Ifnar1Δ在小鼠暴露于高脂肪饮食明显增加体重与控制(图3A)和展出eWAT增加(图3B)。重要的是,Ifnar1Δ在以高脂肪食物的老鼠表现出减少葡萄糖耐量和胰岛素抵抗而略有增加控件(图3一部)。虽然Ifnar1Δ在老鼠体重增加得更厉害,低脂饮食(图3),但不能正常饮食(见在线补充图S2C),我们观察葡萄糖耐量和胰岛素抵抗增加与野生型小鼠相比,低脂饮食(图3F, G)。这些数据证实IFNAR1信号在脂肪组织中抑制高脂肪饮食引起的代谢失调。这个观察是独立于系统性甘油三酯或非必需脂肪酸浓度(见在线补充图年代2D, E)。然而,我们提到的表达增加F4/80标记的巨噬细胞在脂肪组织Ifnar1Δ在老鼠(图3H)。值得注意的是,我们没有观察到增加脂肪变性Ifnar1Δ在在高脂饮食小鼠(图3i (k)。根据这些数据,我们没有找到MCD-induced肝疾病易感性增加Ifnar1Δ在老鼠(见在线补充图S2F-I)。

    Adipose type I interferon (IFN) signalling suppresses metabolic dysregulation induced by a high-fat diet (HFD). (A–K) Mice were exposed to a HFD or low-fat (LFD) (control) diet and were analysed after 16 weeks. (A) Body weight in per cent at indicated time points. (B) Epididymal white adipose tissue (eWAT) weight. (C) Glucose tolerance test, (D) insulin tolerance test. (E) Glucose concentration over the course of the ITT. (F, G) Mice were exposed to a LFD and were analysed after 16 weeks, glucose tolerance test (F), insulin tolerance test (G). (H) Expression of the macrophage marker F4/80 in adipose tissue of indicated genotypes determined by quantitative PCR and normalised to c-β-actin. (I) Representative macroscopic images of the liver after 16 weeks on a HFD, with representative H&E images (J) and steatosis quantification in (K). Data are expressed as mean±SEM (A–K), n=10 (A–K). Two-way repeated measures analysis of variance (A, C, D, F and G), unpaired Student's t-test (B, E, H, K). *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图3
    图3

    脂肪I型干扰素(IFN)信号抑制高脂肪饮食引起的代谢失调(HFD)。(a - k)小鼠暴露于HFD或低脂饮食(最晚完成日期)(控制),16周后进行分析。(一)体重每分表示时间点。(B)附睾的白色脂肪组织(eWAT)的重量。(C)葡萄糖耐量试验,(D)胰岛素耐量试验。(E)葡萄糖浓度的ITT公司。(F, G)小鼠暴露于最晚完成日期,并分析了16周后,葡萄糖耐量试验(F),胰岛素耐量试验(G), (H)巨噬细胞标记物的表达F4/80脂肪组织的表示基因型由定量PCR和正常化c-β-actin。(I)代表的宏观图像肝HFD 16周后,与代表)图像(J)和脂肪变性(K)量化。数据表示为均值±SEM (a - K), n = 10 (a - K)。双向重复测量方差分析(A、C、D, F和G),未配对学生t (B、E、H K)。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001。

    骨髓和肠上皮IFNAR1信号调节容易代谢或高脂肪引起的肝脏疾病或MCD饮食

    失调已经涉及到肝和代谢疾病。28我们最近在小鼠肠道失调,具体描述所缺乏的Ifnar1在肠道上皮细胞(Ifnar1fl / fl;Villin-Cre或Ifnar1ΔIEC老鼠)。20.因此,我们测试了是否肠道上皮Ifnar1删除影响易感性发展肝或代谢性疾病的暴露与高脂肪或MCD饮食。然而,Ifnar1ΔIEC小鼠表现出类似的体重增加(图4),临床参数(见在线补充图S3A, B)和类似的葡萄糖耐量与野生型相比,控制高脂肪饮食(图4B, C和网上看到的补充图S3C, D)。同样,上皮删除Ifnar1没有导致对肝脏疾病的易感性在老鼠MCD饮食(图4D, E和网上看到的补充图S3E-G)。

    Myeloid and intestinal epithelial type I interferon (IFN) signalling does not impact on metabolic dysregulation or hepatic disease. (A–C) Indicated genotypes were exposed to a high-fat diet (HFD) or low-fat diet (LFD) (control) diet and were analysed after 16 weeks. (A) Body weight in per cent at indicated time points. (B) Glucose tolerance test, (C) insulin tolerance test. (D and E) Mice were exposed to a methionine-choline-deficient (MCD) diet for 24 days, quantification of steatosis (D) and histological assessment of hepatic inflammation (E) based on H&E sections. (F–H) Indicated genotypes were exposed to a HFD or LFD (control) diet and were analysed after 16 weeks. (F) Body weight in per cent at indicated time points. (G) Glucose tolerance test, (H) insulin tolerance test. (I and J) Mice were exposed to the MCD diet for 24 days, quantification of steatosis (I) and histological assessment of hepatic inflammation (J) based on H&E sections. Data are expressed as mean±SEM (A–J), n=7–10 (A–J). Two-way repeated measures analysis of variance (A–C, F–H), unpaired Student's t-test (D, E, I and J).
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图4
    图4

    骨髓和肠道上皮I型干扰素(IFN)信号不影响代谢失调或肝脏疾病。(a - c)表示基因型被暴露于高脂肪饮食(HFD)或低脂肪饮食(最晚完成日期)(控制)饮食和16周后进行分析。(一)体重每分表示时间点。(B)葡萄糖耐量试验,(C)胰岛素耐量试验。(D和E)小鼠暴露于methionine-choline-deficient (MCD)饮食24天,量化的脂肪变性(D)和组织学评估肝脏炎症(E)基于圆)部分。(F-H)表示基因型被暴露于HFD或最晚完成日期(控制)饮食和16周后进行分析。(F)体重百分数表示时间点。(G)葡萄糖耐量试验(H)胰岛素耐量试验。(I, J)老鼠暴露在MCD饮食24天,量化的脂肪变性(I)和组织学评估肝脏炎症(J)基于圆)部分。数据表示为均值±SEM (j), n = 7 - 10 (j)。 Two-way repeated measures analysis of variance (A–C, F–H), unpaired Student's t-test (D, E, I and J).

    测试IFNAR1信号的影响骨髓细胞代谢失调(如单核细胞/巨噬细胞)和肝脏疾病,我们生成的Ifnar1fl / fl;LysM-Cre19(Ifnar1Δmyel)小鼠和暴露这些小鼠高脂或MCD饮食。Ifnar1Δmyel小鼠高脂饮食不容易代谢病与野生型相比控件(图4F-H看看网上年代upplementary图S4A-D)。同样的,Ifnar1ΔmyelMCD饮食小鼠与野生型相比没有易患肝脏疾病控制(图4I, J和网上看到的补充图S4E-G)。

    减肥LAGB恢复I型干扰素引起的反应和代谢失调严重肥胖患者

    减肥手术和LAGB被用来使减肥和改善代谢失调严重肥胖患者29日我们之前报道LAGB随着BMI的减少改善血糖控制。30.,31日探索的I型干扰素信号作用代谢失调,我们调查了影响减肥的I型干扰素反应严重肥胖患者。为此,我们使用的28个病人(女性和7男性21日)的平均年龄38年并确定I型干扰素反应肝脏和皮下脂肪LAGB(之前和之后表1)。值得注意的是,我们组表现出改善的迹象葡萄糖代谢和肝损伤的改善空腹血糖和内稳态模型评估指数和肝酶降低高度后LAGB-induced减肥(表1和裁判。32)。皮下脂肪评估手术前表现出增加大多数类型我IFN-regulated基因的表达与肝组织相比(图5A)。重要的是,改善代谢控制LAGB后(如调查手术后6个月)与增加等古典IFN-regulated基因的表达干扰素诱导蛋白与tetratricopeptide重复1(IFIT1),ISG15 ubiquitin-like修饰符(G1P2分别在肝脏和脂肪)(图5B、C)。这些数据表明,I型干扰素反应调制在人类食源性代谢炎症。为了进一步研究这个问题,我们测试的I型干扰素反应基因的表达之间的联系肿瘤坏死因子α(TNF-α)或白介素6 (IL),分别。33事实上,在肝组织中,我们发现I型IFN-regulated基因表达之间的正相关关系TNF-α和一个负相关il - 6表达式(见在线补充图S5A, B)。

    Expression of interferon (IFN) target genes in patients before and after laparoscopic gastric banding. (A) Expression of type I IFN-regulated genes in liver and subcutaneous adipose tissue before laparoscopic adjustable gastric banding (LAGB) relative to GAPDH determined by quantitative PCR (qPCR). (B and C) Expression of indicated genes relative to GAPDH in hepatic (B) and subcutaneous adipose (C) tissue before and after LAGB determined by qPCR. Data are expressed as mean±SEM, n=28. Two-tailed unpaired Student's t-test (A), Wilcoxon signed-rank test (B and C). * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001. IFIT1, interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1; G1P2, ISG15 ubiquitin-like modifier; MX1, MX dynamin-like GTPase 1; OAS1, 2’-5’-oligoadenylate synthetase 1.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图5
    图5

    干扰素(IFN)目标基因的表达在前后患者腹腔镜胃条带。(A)表达式的类型我IFN-regulated基因在肝脏和皮下脂肪组织腹腔镜可调式胃带(LAGB)相对于GAPDH由定量PCR (qPCR)。(B和C)的表达表示相对于GAPDH基因在肝(B)和皮下脂肪组织(C)之前和之后LAGB由qPCR决定。数据表示为±SEM, n = 28。双尾未配对的学生的学习任务(A), Wilcoxon符号秩检验(B和C)。* * * p < 0.05, p < 0.01, * * * p < 0.001。IFIT1,干扰素诱导蛋白与tetratricopeptide重复1;G1P2, ISG15 ubiquitin-like修饰语;MX₁, MX dynamin-like GTPase 1;OAS1 2 ' 5 ' -oligoadenylate合成酶1。

    讨论

    炎症出现作为一个强有力的司机与肥胖相关的代谢疾病。27,34我们发现,脂肪酸引起I型干扰素反应在肝细胞和巨噬细胞,我们评估了I型干扰素信号在食源性体内代谢疾病。野生型小鼠高脂饮食表现出增加肝I型干扰素反应以增加Irf7表达式也同样被观察到在肝病的实验模型。35这些数据让我们研究I型干扰素信号所扮演的角色在肝脏疾病和代谢过程中,我们通过分析型高脂肪或MCD-fed组织解决Ifnar1基因敲除小鼠。

    通过基因删除Ifnar1特别是在脂肪细胞,我们解开一个赏识角色I型干扰素信号发展的代谢失调引起的高脂肪的饮食。Ifnar1Δ在老鼠体重增加得更厉害,高脂肪饮食以及扩大eWAT和Ifnar1Δ在老鼠表现出一种增加葡萄糖耐量和胰岛素抵抗与控制。重要的是,考虑到脂肪和肝代谢之间的串扰,34,36我们没有观察到在adipose-specific肝脏疾病的易感性增加Ifnar1基因敲除小鼠高脂饮食和MCD饮食。

    相比之下,IFNAR1信号在肝细胞抑制肝脏疾病顺向MCD饮食,强劲的抒发I型干扰素反应。35IFNAR1的保护作用是符合最近的报告,证明抗炎功能IFNAR1信号在纤维化小鼠模型中,缺血/再灌注和toll样receptor-induced肝损伤。12 - 14Ifnar1Δ消息灵通的老鼠更容易MCD饮食脂肪变性而不是高脂肪饮食引起的脂肪变性。这个观察可以解释为更高层次的炎症肝病的MCD模型相比,高脂肪的饮食。37重要的是,尽管肝脏参与葡萄糖代谢,38缺乏I型干扰素信号在肝细胞没有调节容易代谢失调或肥胖。

    肠道失调与代谢失调和肝脏疾病。22,28,39肠道上皮驻留在微生物群的接口,可能同样调节宿主代谢。40尽管结肠肠epithelial-specific失调Ifnar1基因敲除小鼠在相同的位置如前所报道,20.Ifnar1ΔIEC老鼠做展览的易感性增加脂肪和MCD饮食。沿着同一条直线,中幼粒细胞I型干扰素信号没有调节对肝脏疾病的易感性。这个发现很意想不到的髓细胞(如巨噬细胞)推广不含酒精的脂肪变性和炎症41和IFNAR1信号在自身免疫性脑炎髓细胞抑制炎症。11我们的观察可以解释为修复髓细胞的免疫调节功能,I型干扰素信号。42

    因此,我们的数据表明,高脂饮食引起的代谢失调是由I型干扰素信号抑制脂肪细胞,但不是肝细胞。亦然,MCD饮食引起的肝脏疾病是由I型干扰素抑制肝细胞的信号,但并不是脂肪细胞(图6)。我们注意到增加F4/80表达Ifnar1Δ在小鼠高脂饮食,这表明IFNAR1在脂肪组织巨噬细胞炎症控制,43这需要进一步调查。下游机制I型干扰素信号调节肝脂肪炎症也可能涉及细胞因子(如TNF-α)生产、调节受体的反应(如il - 1受体拮抗剂感应)14或更广泛的干扰素STAT3-mediated转录调控目标基因,抑制炎症介质的产生。9重要的是,IFNAR1信号和JAK / STAT通路也可以直接(即细胞内在)对脂肪细胞功能的影响(例如,分化),44肝细胞45或淋巴细胞(如自然杀伤细胞),46可调节对代谢性疾病的易感性。例如,I型干扰素反应可以调节分化的棕色/白色脂肪组织和脂解作用。47

    Type I interferon (IFN) signalling in hepatic and metabolic disease. (A) Hepatocyte type I IFN signalling suppresses steatosis and inflammation induced by a methionine-choline-deficient (MCD) diet but not high-fat diet. Importantly, hepatocyte type I IFN signalling does not modulate metabolic dysregulation induced by a high-fat diet. (B) Adipose type I IFN signalling suppresses metabolic dysregulation induced by a high-fat diet. However, adipose type I IFN signalling does not regulate susceptibility to hepatic disease induced by a high-fat or MCD diet. Note that myeloid and intestinal epithelial type I IFN signalling did neither modulate hepatic nor metabolic disease induced by a high-fat or MCD diet. WT, wild type.
    " data-icon-position="" data-hide-link-title="0">图6
    图6

    I型干扰素(IFN)信号在肝和代谢性疾病。(A)肝细胞I型干扰素信号抑制脂肪变性和炎症诱导methionine-choline-deficient (MCD)饮食而不是高脂肪饮食。重要的是,肝细胞I型干扰素信号不调节代谢失调引起的高脂肪的饮食。(B)脂肪I型干扰素信号抑制高脂肪饮食引起的代谢失调。然而,脂肪I型干扰素信号引起的不规范对肝脏疾病的易感性高脂肪或MCD饮食。注意,骨髓和肠上皮I型干扰素信号调节肝脏和脂肪或MCD饮食引起的代谢性疾病。WT,野生型。

    进一步探索一个角色的I型干扰素信号在人类中,我们分析了表达式的类型我IFN-induced LAGB之前和之后的目标。我们指出,减肥和改善胰岛素抵抗引起LAGB与表达增加有关IFIT1和G1P2分别在肝和皮下脂肪组织。这表明LAGB-induced I型干扰素反应可能对肥胖患者葡萄糖代谢的影响。间接相关的il - 6表达我IFN-regulated基因型在肝脏进一步表明,饮食因素和可能肝脏炎症LAGB后对I型干扰素反应的影响。

    总之,我们的研究牵涉到一个角色的I型干扰素信号食源性代谢及肝脏疾病。进一步的研究是必要的调查机制IFNAR1-mediated调制的代谢炎症。

    确认

    我们感谢亚瑟·卡瑟博士和乌尔里希博士Kalinke提供他们的专业知识。

    引用

    1. ↵
      1. 阿尔贝蒂公斤,
      2. 埃克尔RH,
      3. 心胸狭窄的人SM,等
      。协调代谢综合征:国际糖尿病联合会联席期中报表特遣部队在流行病学和预防;国家心脏、肺和血液研究所;美国心脏协会;世界心脏联盟;国际动脉粥样硬化学会;国际肥胖研究协会。循环2009年;120年:1640年- - - - - -5。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.192644
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    2. ↵
      1. 阿基拉米,
      2. BhuketT,
      3. 托雷斯年代,等
      。代谢综合征的患病率在美国,2003 - 2012。《美国医学会杂志》2015年;313年:1973年- - - - - -4。doi: 10.1001 / jama.2015.4260
      OpenUrl CrossRef PubMed
    3. ↵
      1. 露西正在AJ,
      2. 阿克塞罗德广告,
      3. ReueK
      。代谢综合征:从流行病学系统生物学。Nat牧师麝猫2008年;9:819年- - - - - -30.。doi: 10.1038 / nrg2468
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    4. ↵
      1. 格雷戈尔曼氏金融,
      2. 格克汗GS
      。炎症机制肥胖。为Immunol2011年;29日:415年- - - - - -45。doi: 10.1146 / annurev - immunol - 031210 - 101322
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    5. ↵
      1. 三浦K,
      2. 小玉Y,
      3. 井口年代,等
      。toll样受体诱导interleukin-1beta 9促进肝病的老鼠。胃肠病学2010年;139年:323年- - - - - -34. e7。doi: 10.1053 / j.gastro.2010.03.052
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    6. ↵
      1. 麦克纳布F,
      2. Mayer-BarberK,
      3. 谢尔一个,等
      。I型干扰素的传染病。Nat Immunol牧师2015年;15:87年- - - - - -103年。doi: 10.1038 / nri3787
      OpenUrl CrossRef PubMed
    7. ↵
      1. Zitvogell,
      2. gallizzil,
      3. KeppO,等
      。I型干扰素在抗癌免疫力。Nat Immunol牧师2015年;15:405年- - - - - -14。doi: 10.1038 / nri3845
      OpenUrl CrossRef PubMed
    8. ↵
      1. TilgH
      。新见解干扰素的机制:一个免疫调节和抗炎细胞因子。胃肠病学1997年;112年:1017年- - - - - -21。doi: 10.1053 / gast.1997.v112.pm9041265
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    9. ↵
      1. Ivashkiv磅,
      2. DonlinLT
      。I型干扰素调节反应。Nat Immunol牧师2014年;14:36- - - - - -49。doi: 10.1038 / nri3581
      OpenUrl CrossRef PubMed
    10. ↵
      1. LiehlP,
      2. Zuzarte-LuaSV,
      3. 陈J,等
      。宿主细胞传感器对liver-stage感染疟原虫激活先天免疫。Nat地中海2014年;20.:47- - - - - -53。doi: 10.1038 / nm.3424
      OpenUrl CrossRef PubMed
    11. ↵
      1. 普林茨米,
      2. 施密特H,
      3. Mildner一个,等
      。不同和nonredundant体内功能IFNAR髓细胞的限制在中枢神经系统自身免疫。免疫力2008年;28:675年- - - - - -86年。doi: 10.1016 / j.immuni.2008.03.011
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    12. ↵
      1. 卢武铉y,
      2. 公园年代,
      3. 金JW,等
      。toll样受体7-mediated I型干扰素信号防止胆汁淤积,hepatotoxin-induced肝纤维化。肝脏病学2014年;60:237年- - - - - -49。doi: 10.1002 / hep.26981
      OpenUrl PubMed
    13. ↵
      1. 翟Y,
      2. 乔B,
      3. 高F,等
      。I型,但不是II型,干扰素是肝损伤诱导缺血和再灌注后的关键。肝脏病学2008年;47:199年- - - - - -206年。doi: 10.1002 / hep.21970
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    14. ↵
      1. Petrasek,J,
      2. Dolganiuc,一个,
      3. Csak,T,等
      。从toll样受体I型干扰素保护9-associated肝损伤和调节小鼠il - 1受体拮抗剂。胃肠病学2011年;140年:697年- - - - - -e4 708.。doi: 10.1053 / j.gastro.2010.08.020
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    15. ↵
      1. 巴塔查里亚年代,
      2. KatlinskiKV,
      3. Reichert米,等
      。触发的泛素化IFNAR1保护组织免受炎症损伤。地中海EMBO摩尔2014年;6:384年- - - - - -97年。doi: 10.1002 / emmm.201303236
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    16. ↵
      1. KamphuisE,
      2. JuntT,
      3. WaiblerZ,等
      。I型干扰素直接调节淋巴细胞再循环,导致瞬态血液淋巴细胞减少。血2006年;108年:3253年- - - - - -61年。doi: 10.1182 / - 2006 - 06 - 027599血
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    17. ↵
      1. PosticC,
      2. Shiota米,
      3. NiswenderKD,等
      。双重角色的葡糖激酶葡萄糖稳态由肝脏和胰腺β使用Cre重组酶特异性基因淘汰赛。J临床生物化学1999年;274年:305年- - - - - -15。doi: 10.1074 / jbc.274.1.305
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    18. ↵
      1. 他W,
      2. 巴拉克Y,
      3. Hevener一个,等
      。Adipose-specific过氧物酶体proliferator-activatedγ受体敲除导致脂肪和肝脏胰岛素抵抗而不是肌肉。《美国国家科学院刊SA2003年;One hundred.:15712年- - - - - -17。doi: 10.1073 / pnas.2536828100
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    19. ↵
      1. 克劳森是,
      2. BurkhardtC,
      3. 瑞斯W,等
      。条件基因打靶在巨噬细胞和粒细胞使用LysMcre老鼠。转基因Res1999年;8:265年- - - - - -77年。doi: 10.1023 /: 1008942828960
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    20. ↵
      1. Tschurtschenthaler米,
      2. 王J,
      3. FrickeC,等
      。I型干扰素信号在肠道上皮细胞影响Paneth细胞、微生物生态学和上皮再生。肠道2014年;63年:1921年- - - - - -31日。doi: 10.1136 / gutjnl - 2013 - 305863
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    21. ↵
      1. BallakDB,
      2. 范Diepen晶澳,
      3. Moschen基于“增大化现实”技术,等
      。IL-37防止obesity-induced炎症和胰岛素抵抗。自然Commun2014年;5:4711年。doi: 10.1038 / ncomms5711
      OpenUrl
    22. ↵
      1. Henao-MejiaJ,
      2. ElinavE,
      3. 金C,等
      。Inflammasome-mediated失调调节的非酒精性脂肪肝和肥胖。自然2012年;482年:179年- - - - - -85年。doi: 10.1038 / nature10809
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    23. ↵
      1. 穆德P,
      2. 莫里森米,
      3. WielingaPY,等
      。手术切除附睾的白色脂肪组织发炎变弱非酒精性脂肪肝的发展肥胖。Int J ob (Lond)2016年;40:675年- - - - - -84年。doi: 10.1038 / ijo.2015.226
      OpenUrl
    24. ↵
      1. 福斯特太,
      2. Pagliassotti乔丹
      。代谢改变后内脏脂肪切除和扩张:超越解剖位置。脂肪细胞2012年;1:192年- - - - - -9。doi: 10.4161 / adip.21756
      OpenUrl
    25. ↵
      1. 金霁,
      2. 哈司法院,
      3. 孙JH,等
      。Lipid-overloaded扩大脂肪细胞炎症引起胰岛素抵抗的独立。摩尔细胞生物2015年;35:1686年- - - - - -99年。doi: 10.1128 / MCB.01321-14
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    26. ↵
      1. 可娃NV,
      2. NovgorodtsevaTP,
      3. Denisenko即
      。影响长期高脂肪饮食的大鼠血液中脂肪酸代谢和肝。脂质健康说2014年;13:49。doi: 10.1186 / 1476 - 511 x - 13 - 49
      OpenUrl
    27. ↵
      1. LumengCN,
      2. Saltiel基于“增大化现实”技术
      。炎症性肥胖和代谢疾病之间的联系。中国投资2011年;121年:2111年- - - - - -17。doi: 10.1172 / JCI57132
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    28. ↵
      1. TilgH,
      2. 阿道夫TE
      。人类肠道微生物对肥胖和代谢功能障碍。当今Pediatr2015年;27:496年- - - - - -501年。doi: 10.1097 / MOP.0000000000000234
      OpenUrl CrossRef PubMed
    29. ↵
      1. 布奇华H,
      2. AvidorY,
      3. BraunwaldE,等
      。减肥手术:系统回顾和荟萃分析。《美国医学会杂志》2004年;292年:1724年- - - - - -37。doi: 10.1001 / jama.292.14.1724
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    30. ↵
      1. Moschen,基于“增大化现实”技术,
      2. MolnarC,
      3. 狼我,等
      。减肥减肥手术引起的对肝的影响adipocytokine表达式。J乙醇2009年;51:765年- - - - - -77年。doi: 10.1016 / j.jhep.2009.06.016
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    31. ↵
      1. Moschen基于“增大化现实”技术,
      2. 维塞尔V,
      3. 要RR,等
      。脂肪组织和肝脏表达SIRT1 3和6广泛的病态肥胖减肥后增加。J乙醇2013年;59:1315年- - - - - -22。doi: 10.1016 / j.jhep.2013.07.027
      OpenUrl CrossRef PubMed
    32. ↵
      1. 维塞尔V,
      2. 阿道夫TE,
      3. 丰富B,等
      。减肥减肥手术恢复引起的脂肪组织PNPLA3表达式。肝脏Int2016年。(Epub提前打印)doi: 10.1111 / liv.13222doi: 10.1111 / liv.13222
    33. ↵
      1. Moschen基于“增大化现实”技术,
      2. MolnarC,
      3. 盖革年代,等
      。过度减肥的抗炎作用:有效抑制脂肪白介素6和肿瘤坏死因子α的表达。肠道2010年;59:1259年- - - - - -64年。doi: 10.1136 / gut.2010.214577
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    34. ↵
      1. TilgH,
      2. Moschen基于“增大化现实”技术
      。演化的非酒精性脂肪肝病的炎症:多个平行假说。肝脏病学2010年;52:1836年- - - - - -46。doi: 10.1002 / hep.24001
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    35. ↵
      1. CsakT,
      2. Dolganiuc一个,
      3. KodysK,等
      。线粒体抗病毒信号蛋白缺陷链接受损的抗病毒反应和肝病的肝损伤小鼠。肝脏病学2011年;53:1917年- - - - - -31日。doi: 10.1002 / hep.24301
      OpenUrl CrossRef PubMed
    36. ↵
      1. 佩里RJ,
      2. Camporez摩根大通,
      3. KursaweR,等
      。肝乙酰辅酶a链接脂肪组织炎症肝胰岛素抵抗和2型糖尿病。细胞2015年;160年:745年- - - - - -58。doi: 10.1016 / j.cell.2015.01.012
      OpenUrl CrossRef PubMed
    37. ↵
      1. 马查多MV,
      2. Michelotti遗传算法,
      3. 谢G,等
      。小鼠模型的食源性非酒精性脂肪肝炎复制人类疾病的异质性。《公共科学图书馆•综合》2015年;10:e0127991。doi: 10.1371 / journal.pone.0127991
      OpenUrl CrossRef PubMed
    38. ↵
      1. BechmannLP,
      2. Hannivoort类风湿性关节炎,
      3. GerkenG,等
      。肝脂质和糖代谢的相互作用在肝脏疾病。J乙醇2012年;56:952年- - - - - -64年。doi: 10.1016 / j.jhep.2011.08.025
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    39. ↵
      1. 勒罗伊T,
      2. Llopis米,
      3. 理P,等
      。肠道微生物群确定小鼠非酒精脂肪肝的发展。肠道2013年;62年:1787年- - - - - -94年。doi: 10.1136 / gutjnl - 2012 - 303816
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    40. ↵
      1. 埃弗拉德一个,
      2. 吉尔茨l,
      3. 凯撒R,等
      。肠上皮MyD88是传感器开关主机根据营养状况对肥胖新陈代谢。Nat Commun2014年;5:5648年。doi: 10.1038 / ncomms6648
      OpenUrl CrossRef PubMed
    41. ↵
      1. Tosello-Trampont交流,
      2. 兰德斯SG,
      3. 阮V,等
      。Kuppfer细胞触发非酒精性脂肪肝炎发展食源性小鼠模型通过肿瘤坏死因子-α的生产。J临床生物化学2012年;287年:40161年- - - - - -72年。doi: 10.1074 / jbc.M112.417014
      OpenUrl 文摘/免费的全文
    42. ↵
      1. 范Boxel-Dezaire啊,
      2. 王妃先生,
      3. 斯塔克GR
      。细胞特定类型的复杂调制信号以响应I型干扰素。免疫力2006年;25:361年- - - - - -72年。doi: 10.1016 / j.immuni.2006.08.014
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学
    43. ↵
      1. Boutensl,
      2. StienstraR
      。在肥胖脂肪组织巨噬细胞:会偏离轨道。Diabetologia2016年;59:879年- - - - - -94年。doi: 10.1007 / s00125 - 016 - 3904 - 9
      OpenUrl CrossRef PubMed
    44. ↵
      1. 理查德。AJ,
      2. 史蒂芬斯JM
      。JAK-STAT信号在脂肪组织功能的作用。Biochim Biophys学报2014年;1842年:431年- - - - - -9。doi: 10.1016 / j.bbadis.2013.05.030
      OpenUrl CrossRef
    45. ↵
      1. 高B
      。细胞因子,统计和肝脏疾病。细胞摩尔Immunol2005年;2:92年- - - - - -One hundred.。
      OpenUrl PubMed
    46. ↵
      1. Wensveen调频,
      2. JelenčićV,
      3. Valentić年代,等
      。NK细胞联系obesity-induced脂肪炎症和胰岛素抵抗压力。Nat Immunol2015年;16:376年- - - - - -85年。doi: 10.1038 / ni.3120
      OpenUrl CrossRef PubMed
    47. ↵
      1. 科恩P,
      2. 莱维JD,
      3. 张Y,等
      。消融PRDM16和米色脂肪会导致代谢障碍和内脏脂肪皮下开关。细胞2014年;156年:304年- - - - - -16。doi: 10.1016 / j.cell.2013.12.021
      OpenUrl CrossRef PubMed 网络的科学

    脚注

    • 大众和茶同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者大众和茶设计,执行和分析实验和准备手稿,加上CG, FG和实验得到帮助。点进行组织学分析和SK和手臂提供专业知识。HT协调这个项目。

    • 资金这个项目得到了卓越计划(能力优秀Technologies-COMET中心)奥地利研究促进会FFG:卓越研究中心血管老化蒂罗尔,VASCage (K-Project Nr 843536)由BMVIT, BMWFW, Wirtschaftsagentur Wien和Standortagentur泰洛(HT)和奥地利科学基金会(FWF) P 29379 - b28和Tyrolian科学基金(TWF) 0404/1812(茶)。

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 病人的同意获得的。

    • 伦理批准伦理委员会因斯布鲁克医科大学、奥地利的因斯布鲁克。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。