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人类和病毒已经共同进化了数千年;然而，很少有病毒能够表现为慢性感染，大多数病毒在急性病程后被清除。因此，人类物种的成功依赖于能够抵抗大多数病毒病原体的功能性免疫系统。乙型肝炎病毒(HBV)是最成功地在人类中建立慢性感染的病毒之一，目前全世界有超过3亿人感染，超过20亿人感染了这种病毒。1这些数字强调了乙肝病毒阻挠人体免疫系统和建立慢性感染的巨大能力。在本期的肠道,林等2为HBV能够建立和维持慢性感染的新机制提供了证据。
他们专门研究了神秘的HBx蛋白的作用3.TRIM22是一种越来越与先天抗病毒反应相关的蛋白质。4个5先前的研究表明，HBx是一种病毒编码的蛋白质，在其生命周期中发挥着不寻常的作用，除了与肝细胞蛋白的其他相互作用外，还可以阻断抗病毒反应。6然而，作者现在提出了一种新的模型，其中HBx蛋白阻断TRIM22的转录，导致干扰素(IFN)诱导的TRIM22表达减少。干扰素是一种有效的广谱抗病毒效应分子，主要由感染的肝细胞产生7以及肝脏浸润性hbv特异性T细胞。8TRIM22是IFN诱导的众多抗病毒基因之一，是IFN多管齐下抗病毒防御的一部分。9
作者证明，这种机制是特异性的HBx蛋白，而不是由于其他病毒因子(如HBV核心和聚合酶蛋白)。此外，HBx的作用是针对TRIM22的，而不是直接作用于他们评估的其他ifn刺激基因。此外，TRIM22的下调促进了HBV在体外的复制和病毒蛋白表达。这些结果表明，HBx对TRIM22的抑制作用是特异性的，这是HBV增强其在肝细胞中感染和生存能力的机制。
作者还研究了HBx蛋白实现这种作用的潜在机制。他们发现TRIM22启动子区域的四个CpG位点都被HBx表达甲基化，但只有第三个位点(位置71)对5 ' -aza-2 ' -脱氧胞苷(5AzaC)处理敏感，这是一种DNA甲基化抑制剂，这意味着该位点在感染期间被HBx积极甲基化。这将导致启动子活性降低和TRIM22表达受损。使用不同CpG位点的突变结构也证实了这一点。他们随后证明，该位点的甲基化破坏了IRF1结合，IRF1是抗病毒反应中的一个重要转录因子，10在5AzaC处理下可以恢复。数据表明，只有第三个CpG(+71)位点负责启动子活性和hbx介导的TRIM22抑制。HBx蛋白对基因和蛋白表达的调控具有广泛的意义。最近，几项研究表明SMC5/6复合物与HBx之间的相互作用可促进HBV基因表达。11日12这一先前发表的机制与本文讨论的涉及HBx控制DNA甲基化的机制的交叉可能对病毒生命周期、建立慢性感染和肝癌发生机制具有重要意义。
重要的是，这项研究通过几种不同的HBV感染模型验证了他们的许多发现，包括HepG2-NTCP细胞、HepaRG细胞系、原代人肝细胞，最后是人肝组织。13此外，这种病毒阻断免疫的策略发生在不同的免疫水平。干扰素是抗病毒防御的核心角色，也被用作HBV的外源性抗病毒治疗。作者已经证明，这种机制可以通过TRIM22调节来阻断I型和II型ifn的抗病毒活性。由于IFNγ (II型IFN)主要介导HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞的抗病毒作用，因此该结果提示HBV如何逃避适应性和先天免疫系统的机制。同样，由于HBx也抑制IFNα诱导的TRIM22表达，他们的结果也提示了对聚乙二醇化IFNα治疗的反应不如预期的有效的机制。IFN继续用于治疗HBV, IFN和核苷/核苷酸的创新组合正在寻求促进治愈。14在接受IFN治疗的患者中，进一步研究HBx蛋白与TRIM22之间相互作用的临床研究将有助于进一步验证这些发现。
基于这项工作，该领域仍存在几个令人兴奋的问题。首先，这种机制是否存在于其他易受hbv相关病毒慢性感染的生物中(如土拔鼠、鸭子)?此外，尽管作者证明TRIM22在体外对HBV复制具有抗病毒作用，但其与人体内HBV复制的生物学相关性尚不清楚;然而，来自使用hbv相关病毒的体内模型的额外数据可以用于进一步研究。另一个尚未解决的问题是，在感染过程中，这种途径什么时候最重要?具体来说，它是否在HBV感染的所有四个已知临床阶段(如免疫耐受期、免疫活跃期)都有效?最后，这一机制是否能够帮助开发新的治疗策略以促进慢性HBV感染的持久治愈?15总而言之，Lim等提出了一种涉及HBx蛋白的HBV持续存在和抑制宿主抗病毒反应的新颖而令人兴奋的机制，这可能适合未来的治疗干预。
脚注
贡献者ET撰写了提交的评论。
相互竞争的利益没有宣布。
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