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客观的没有证据表明彻底手术切除后辅助治疗肝细胞癌(HCC)改善recurrence-free生存(RFS)和总生存期(OS)。我们进行了一项多中心、随机、对照、IV期临床试验评估的水提物的好处栓菌属robinophilaMurr (Huaier颗粒)来解决这一未满足的需求。
设计和结果共有1044名患者被随机在2:1比例获得Huaier或者没有进一步治疗(控制)最多96周。主要终点是RFS。次级终点包括操作系统和肿瘤肝外复发率(ERR)。Huaier (n = 686)和对照组(n = 316)的意思是RFS 75.5周和68.5周,分别(HR 0.67;95%可信区间0.55到0.81)。RFS率之间的差异Huaier和对照组是62.39%和49.05%(95%可信区间6.74到19.94;p = 0.0001);这导致了一个操作系统速度Huaier和对照组的95.19%和91.46%,分别为(95%可信区间0.26到7.21;p = 0.0207)。肿瘤犯错Huaier与对照组是8.60%和13.61%(95%可信区间12.59−−2.50; p=0.0018), respectively.
结论这是第一个全国多中心研究,涉及39中心和1044例,证明的有效性Huaier颗粒作为治疗肝切除的肝癌的辅助治疗。它表现出显著的延长RFS和降低肝外Huaier组复发。
试验注册NCT01770431;试。
- 肝细胞癌
- 辅助治疗
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
死亡的主要原因后,彻底的手术切除的肝细胞癌(HCC)与肿瘤复发有关。
目前不支持任何特定的辅助治疗肝癌,但建议更大的试验系统误差的风险较低。
Huaier颗粒是中国国家食品药品监督管理局批准了中药单独或结合使用其他药物治疗各种癌症。
有什么新发现吗?
我们的研究是第一个全国多中心研究,涉及39中心和1044例,证明的有效性Huaier颗粒作为治疗肝切除的肝癌的辅助治疗。
这第四阶段临床试验显示显著延长recurrence-free生存和降低肝外Huaier组复发率。
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
效应的研究提供了令人信服的证据Huaier颗粒在HCC术后复发和长期生存。
介绍
肝细胞癌(HCC)是最常见的癌症之一,全球malignancy-related死亡的主要原因。1早期肝癌治疗疗法可以治疗,如手术和消融。然而,总体预后很差,5年复发率约70%,局部复发或远处转移。2 3它已经表明,肝癌的早期复发可能是由于未被发现的肿瘤血栓入侵肝血管树的流入或流出,而后期从新创第二原发肿瘤复发的结果。4 - 6与复发相关的风险因素包括肿瘤大小、微血管入侵,multifocality缺乏肿瘤的胶囊,胶囊,一起潜在的存在残余肝脏疾病包括肝炎病毒负荷,严重肝硬化和增加甲胎蛋白(AFP),分别。
受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼,是第一个药物经美国食品和药物管理局在2008年治疗不可切除的肝细胞癌。然而,索拉非尼治疗切除后辅助治疗未能改善生存风暴III期试验。1regorafenib,最近,另一个口头multikinase抑制剂已被证实能带来不可切除的肝细胞癌患者的生存受益第三阶段来源审判。随后,它被批准作为先进的二线治疗肝细胞癌。7 8尽管有这些进展,我们仍然缺乏一个有效的辅助治疗在预防早期HCC可能治疗手术切除后复发。9
传统中药(TCM)为治疗癌症在中国,有着悠久的历史,到目前为止,在肿瘤诊断和治疗的指南使用中医生成与国际标准,符合现代临床实践。10云苓robiniophila(Murrill) Ginns(以前称为栓菌属robiniophilaMurr)或Huaier是一种浅褐色蘑菇生长在阔叶树材树。它已广泛应用于中药了近1600年。11Huaier颗粒,水Huaier提取的产物,是一种中医通过中国国家食品药品监督管理局(SFDA)单独或结合使用其他药物治疗白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、直肠癌、肝癌,胃癌,结肠癌和胰腺癌。12最近的研究表明,Huaier提取的活性成分是一种蛋白多糖,氨基酸多糖组成的41.5%,12.93%和8.72%的水。13额外的蔗糖、糊精和可溶性淀粉2:2:1比率占Huaier颗粒的佐剂。一致的免疫调节的化学结构与其他担子菌亚门隔离蘑菇,Huaier颗粒调节先天免疫通过刺激细胞因子释放和活性氧生成。此外,它发挥抗肿瘤反应诱导细胞周期阻滞于G0 / G1检查点,抑制肿瘤血管生成。14-19
前临床研究表明,肝癌患者可能受益于术后Huaier颗粒治疗,但这尚未被证明在一个大型队列研究足够长时间的随访。20.为了解决这个问题,我们进行了一项多中心,随机,与这些相应平行的组织控制,IV期临床试验来确定Huaier颗粒的影响,术后早期预防肿瘤复发。
患者和方法
患者筛选从39医院在中国和1044名患者招募了2011年12月7日至2014年12月31日。所有作者都对研究数据的访问和审阅和批准最终的手稿。
在线站点分布和病人数量了补充材料。
补充材料
病人的资格
合格标准包括(1)患者(年龄≥18和≤75年)确认第一诊断适用于治疗切除的肝细胞癌治疗根据临床指南21日22;(2)CT或MRI的胸部,腹部和骨盆手术切除之前执行;(3)缺乏postresection残余肿瘤经CT或MRI在随访期间第一次访问;(4)的组织学证据癌症手术部位边缘肿瘤细胞切除(定义为癌症和边缘之间的距离是1厘米或更多);(5)巴塞罗那临床肝癌分期系统A或B阶段;(6)足够的肝和肾功能评估实验室测试完成样本随机前14天内,包括丙氨酸转氨酶低于正常机构上限的3倍(3×ULN)、天冬氨酸转氨酶< 3×ULN,总胆红素≤2×ULN,血清肌酐< 1.5×ULN,血红蛋白≥9 g / dL,血小板数≥60×109/ L和绝对中性粒细胞计数> 1×109分别/ L。
排除标准包括(1)肝外转移患者进行肝切除即使这些转移被彻底切除;(2)肿瘤转移或门户入侵或macrovascular入侵postoperational组织学证实;(3)儿童肝功能C类;(4)历史异常出血倾向;(5)已知的艾滋病病毒感染;(6)严重的急性或慢性疾病患者,包括心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭在前3个月的研究中,消化道出血1年内研究前,糖尿病和不受控制的感染前研究;(7)药物滥用史或精神疾病;(8)收到其他临床实验的前4周内或抗肿瘤药物研究;(9)妇女怀孕或母乳喂养。
研究设计
这是一个多中心、随机、非盲、空白和并行控制的临床试验。Huaier颗粒是来自启东市Gaitianli制药、江苏、中国。这个产品是主体之间进行的三期临床试验1993年3月和1994年6月(药品生产证书ID: Z20000109)。Huaier颗粒收到第一个新药证书(NDC)从2002年的SFDA。2008,其他国防委员会已经发布批准登记申请声称各种迹象,包括肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和rectal-colon癌症。产生活性成分,干蘑菇第一次磨粉,受到热水萃取三次反复应用Sevag试剂来消除非结合的蛋白质,随后进一步透析除去小分子和其他杂质。后续乙醇沉淀,离心脱水导致精膏,大约1.5% -1.8%蛋白多糖产量。13 23日24为原料制备和质量控制、色谱指纹分析是用来说明产品的“phytoequivalence”制造Huaier活性成分的提取和确保一致性根据SFDA。25日26日每批生产的良好生产规范标准和遵循质量保证标准要求SFDA(识别代码:ws3 - 215 (Z - 029) -2001 (Z) -2012;ybz04202003 - 2009 z - 2012)。在目前的研究中,每个Huaier颗粒包包含20 g Huaier提取,这是混合着口腔摄入100毫升的水。因为它有一种独特的味道,不能复制,我们无法双盲试验和对照组设计不做(空白控制)。由于缺乏医疗治疗切除后不贡献的总体生存和鼓励招聘,减少患者随机设置空白对照组在当前试验导致2:1的比例。总的来说,治疗肝细胞癌切除术后患者恢复和满足合格标准随后被随机服用15天20 g Huaier颗粒口服,一日三次,或者收到没有Huaier 96周。
随机是通过电脑系统和集中以并行方式执行。数据管理器,他并没有参与数据分析或病人登记,生成随机的时间表。分配隐藏用刮刮卡(0001 - 1044)接收Huaier或没有Huaier 2:1的比例。详细,每个治疗方法分配号码是印在一个单一的刮刮卡,塞进一个空白的信封和进一步密封研究协调员。后基线评估和病人同意参与这项研究,研究协调员的刮刮卡在一个密封的信封交给研究医生打开。27研究医生没有蒙蔽医学提供的类型。患者知道他们是否收到了医学。随机调度没有可用来研究招聘人员或医生,直到基线评估完成。随机仍然蒙蔽的放射科医生,直到完成试验。
首次随访访问是在术后8周和个人进行患者随后要求访问集中在16周,24岁,36岁,48岁,60岁,72年,84年和96年分别。东部合作的后续计划包括评估肿瘤组(ECOG)性能状态,儿童状态,血清AFP水平,肝功能试验、肾脏功能测试,完成血液计数(CBC)、尿液测试,凝血试验、HBV血清学试验和HBV病毒负荷试验,超声的肝脏,胸片和CT扫描或MRI检查肝脏,分别。严重不良事件(节约)记录时指出。
治疗依从性评估收集信息从每个后续访问,如病人是否参观了中心安排后,他/她是否记录了每天的日记卡与AE或使用的处方药。基于信息,每个学科被评为“合规”后治疗计划和“低合规”治疗后而不是时间表或服用其他药物,而不是表示。病人被认为是non-adherent如果他们被评为“低合规”超过两次。
患者视为撤回或辍学情况在下列情况下:(1)如果他们无意中注册和违反包含/排除标准;(2)如果残余肝细胞癌CT或MRI证实了后8周内手术;(3)如果患者失访访问后联系三次以上;(4)如果严重AEs中确定研究人口。患者疾病的迅速发展,需要紧急医疗干预治疗后立即当地实用的指导方针和排除在审判。
乙肝病毒携带者与肝硬化和持久性病毒复制的治疗切除后被允许继续抗病毒治疗。这包括核苷类似物(拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦)和干扰素α(IFNα将军和Peg-IFNα)单独或组合,在个人中心的实践指南。
复发的风险与以下因素进行了研究,包括肿瘤,肿瘤大小、肝炎活动,肝硬化的存在,切除肿瘤分化差,微卫星病灶,静脉入侵,没有肿瘤囊,积极手术部位边缘肿瘤细胞切除和高儿童。4 28 29
端点
主要终点是recurrence-free生存(RFS)和RFS。RFS被定义为从随机的时间第一个记录由独立的放射学评估疾病复发或死亡的原因,哪个先发生。RFS率被定义为任何引起疾病复发或死亡的发生率在96周后随机。二次端点是总生存期(OS)和肿瘤肝外复发率(错)。操作系统被定义为从随机死于任何原因的时间。
分为(1)肝内复发,复发定义为一个新的肝脏占位性病变出现在成像功能的肝细胞癌和/或肝细胞癌的典型血管模式动态成像(即hypervascularisation在动脉相的冲刷门户静脉或静脉后期阶段),有或没有血清AFP升高,和(2)肝外的复发,决定基于每在实体肿瘤反应评估标准。肝内或肝外复发的日期是最早的上述任何一个条件被满足。所有成像数据(CT或MRI扫描)被收集成一幅电影归档/计划。两个选择的放射科医生从同济医院,20多年的经验,和武汉联合医院,参加了归档中心和独立审查个人图像。每个放射科医生收到大学标准操作程序培训之前尝试和他们盲目的治疗方法。如果有任何差异的解释医院的CT扫描,两个读者讨论彼此做出最后的诊断复发后回顾所有临床资料。“复发”也称“肝内只有”,“肝外唯一的”或“本地和系统的转移。肿瘤复发后证实,病人被告知和管理实践指南后个人中心。
安全评估
Huaier包中提供的处方信息给潜在的副作用的细节,主要是恶心和呕吐虽然目前没有因果关系这中医和AE上市。试验过程中,任何与毒品有关的AE被定义为AE发生时接受Huaier颗粒治疗,可能与研究药物有关。严重的毒品AEs”指的是那些导致死亡或需要住院治疗。的发生可能的AE评估治疗肝切除后15天,还在每个后续访问面试,体检和实验室测试。
统计分析
样本容量确定的基础上主要目标之间的比较RFS Huaier颗粒和空白的控制。基于预期复发的发生率有或没有辅助治疗,40%和50%,分别需要580名患者在治疗组和对照组290(α= 0.05,β= 0.2,= 0.8)。基于随机区组设计,块编号是9。我们增加了20%的样本大小来补偿撤军/辍学,导致共有1044名患者:696 348年治疗组和对照组。随机区组设计进行使用SAS统计软件(v . 9.3;SAS研究所,美国)。
疗效端点进行分析使用“全分析集(FAS)”,作为一个近似的意向处理人口,包括所有病人随机分配。30.Schoenfeld残余测试是用来评估比例风险假设和显示Schoenfeld残留相关性不显著,所有三个端点,证明比例风险假设(在线很满意补充表1)。RFS之间的关系或肝外RFS和基线分层因素进行分析通过Cox比例风险模型来生成CIs小时和95%。生存率较被用来比较组之间的kaplan meier存活曲线。率两组由χ之间的复发2测试。乙肝病毒分析由χ事后分析2测试。小动物——一张长有p值0.05被认为是具有统计学意义。小时CIs计算和相应的95%,CI排除1.0时被认为具有统计显著性。χBreslow-Day测试2分析被用来测试集中在复发的同质性,死亡和肝外复发。
安全分析所有患者随机分配接受至少一个剂量的药物研究。确切概率法是用来比较组之间的差别。我们使用SAS V.9.3统计分析。
结果
人口统计资料
2011年12月7日至2014年12月31日,在中国来自39个医院的1044名患者被随机分配在2:1比例:Huaier组的696名患者和348名患者在空白对照组(图1)。后续的中位数是73.6周。十个病人Huaier组和空白对照组32错过后的第一个后续访问随机,退出了审判。因此,在分析的时候(2016年7月25日),686名患者在316年Huaier组和对照组包括了FAS分析。
招生和结果。*表示同意的撤军之前随机。Huaier组中有10例和对照组32例手术后签署同意但未回复。
基线人口统计学和疾病的特点是两组之间的平衡(表1和在线补充表2)。此外,为肝硬化患者的比例Huaier组高于对照组(68.95% vs 62.66%;p = 0.0492)。孤独的肝脏结节被发现在大多数病人(86.73% Huaier组与对照组的86.71%;p = 0.7924)。肿瘤相关的封装与当地预防HCC入侵和传播决心通过成像或病理数据。检测到78.28% Huaier组与对照组的77.85% (p = 0.879)。中等大小的肿瘤都是4厘米(0.5,-18厘米)治疗和控制(0.5,-20厘米)组(p = 0.2076)。肿瘤大小为10厘米以上的比例控制(13.29%)高于Huaier组(7.43%),尽管没有显著差异的肿瘤大小团体之间的确切概率法(p = 0.1053)。总的来说,乙型肝炎病毒感染肝细胞癌的主要原因,大部分患者肝功能儿童保存状态和TNM类我(表1)。
RFS和复发时间
没有病人报告有任何残留肿瘤术后8周内。后96周的随访中,有583名患者复发免费(428 155年Huaier组和对照组)(图2)。更高RFS指出在Huaier组与对照组相比(62.39%比49.05%,p = 0.0001;图2一个)。有258名患者被诊断为肝癌复发Huaier组与161年相比在对照组,导致Huaier组的复发率明显降低(37.61% vs 50.96%;p = 0.0001,表2一个)。一致,Huaier组平均复发时间为75.5周,显著长于对照组68.5周(HR 0.67;95%可信区间0.55到0.81;图3一)。RFS之间的关系和所有基线分层因素进行分析Cox比例风险模型。这一分析表明,最大的受益患者服用Huaier颗粒被以下特征:年龄< 65岁,男性,单一的肿瘤,肿瘤大小范围2 - 10厘米,肿瘤封装和儿童类,分别为(图3)。Huaier颗粒治疗显著提高RFS Edmondson-Seiner二级(HR 0.67;95%可信区间0.52到0.86),三级(HR 0.67;95%可信区间0.46到0.97),患者AFP < 400 ng / mL (HR 0.64;95%可信区间0.50到0.83),分别。此外,Huaier颗粒治疗显著增强RFS患者肝病毒感染,主要是乙型肝炎病毒感染(HR 0.67;95%可信区间0.53到0.84),肝硬化(HR 0.76;95%可信区间0.59到0.96),没有肝硬化(HR 0.50;与TNM类95%可信区间0.35到0.71),我(HR 0.65;95%可信区间0.52到0.80),无腹水(HR 0.66; 95% CI 0.54 to 0.81), with splenomegaly (HR 0.72; 95% CI 0.58 to 0.89) and without splenomegaly (HR 0.47; 95% CI 0.28 to 0.76), respectively (图3)。
kaplan meier分析显示(A) recurrence-free生存,(B)总体生存和(C)肝外复发率Huaier和对照组之间。
亚组分析的recurrence-free生存(RFS) Huaier和对照组之间Cox回归。BCLC,巴塞罗那临床肝癌分期系统;ECOG东部合作肿瘤组;FAS,全面分析。
患者乙肝病毒携带者被允许使用抗病毒治疗试验过程中,但并不是所有的患者都接受了这种疗法。因此,我们可以比较之间的抗病毒治疗对肝癌复发率的影响Huaier组和对照组。乙肝病毒阳性的患者进一步分层分成三组基于抗病毒疗法是否开始手术前、手术后或从未使用过。我们注意到对于那些从未接受过抗病毒治疗,乙肝病毒携带者Huaier颗粒治疗导致显著减少肝癌复发(37.18%比51.82%,p = 0.0103) (表3)。
总生存期
六十一患者死亡:34 Huaier组和对照组27。96周OS利率95.19% Huaier组与对照组的91.46% (p = 0.0207,表2 b)。kaplan meier分析证明Huaier组与上级OS率对照组(p = 0.0226) (图2 b)。Cox比例风险模型的人力资源0.553 (95% Cl 0.333到0.92),代表死亡的风险降低44.7%。
肝外复发率
肝外复发肝癌手术后与一个贫穷的生存。我们记录了59例(8.60%)肝外复发Huaier组和43例(13.61%),对照组(p = 0.0149) (表2 c),包括那些病人死于宽系统肿瘤扩散和multiorgan失败(对照组4在Huaier vs 5)。我们进一步观察到显著降低肝内复发率在CMH-χHuaier组和对照组2测试(31.20% vs 39.56%;在线(p = 0.0094)补充表3)。总的来说,犯错是Huaier组与对照组显著降低由kaplan meier分析(HR 0.570;95%可信区间0.385到0.844;p = 0.005) (图2 c)。Huaier辅助治疗显示出显著影响意味着肝外recurrence-free生存(小块土地)(89.3 vs 84.3周;人力资源0.559;95%可信区间0.403到0.774)。小块土地和基线分层因素之间的关系进行了分析通过Cox比例风险模型,表明Huaier集团方面的重要辅助作用的年龄< 65岁,男性,单一的肿瘤,肿瘤封装,没有肝炎,乙型肝炎病毒感染,儿童类,肝硬化,TNM类我没有腹水,有或没有脾肿大,分别为(表4)。
安全
总的来说,175年(25.5%)的686名患者接受Huaier颗粒和72(22.8%)的348患者对照组AE。所有被报告为轻度和可以忍受的。Huaier组的总体发病率与毒品有关的AE是160年(23.3%),包括胃肠道、宪法和呼吸道症状以及肝功能异常和CBC测试(表5)。最常报道的与毒品有关的AE是肝脏功能障碍发生的48例(7.0%)。然而,与对照组相比,我们没有发现显著差异在肝功能异常的发生率Huaier组(p = 0.4405;表5)。
遵从性和同质性
治疗依从性的措施,我们认为98.5%的受试者Huaier组和对照组的98.4%“合规”,和1.5%的受试者Huaier组和对照组的1.6%“可怜的合规”,分别。确切概率法产生的值p = 0.537,表明没有显著差异在两组之间的治疗依从性。跨中心评估治疗效果的同质性,我们进一步Breslow-Day测试用于评估复发,复发死亡和肝外。p值无统计学意义,表明均匀跨中心(在线结果补充表4)。
讨论
肿瘤复发的主要原因彻底手术切除肝癌后死亡。它与肿瘤大小有关,肝炎活动,肝硬化的存在,切除肿瘤分化差,微卫星病灶,静脉入侵,没有肿瘤囊,积极的手术部位边缘肿瘤细胞切除和高儿童,分别。4 28 29提供辅助治疗肝癌是有限的疗效和毒性由于缺乏任何细胞毒性的不利影响或放射治疗恢复肝功能。它代表了一个伟大的未满足临床需要的领域。目前不支持任何特定的辅助治疗,但建议更大的试验系统误差的风险较低。1日28日31日
在这个随机研究中,我们研究了Huaier颗粒,一种广泛使用的中药,为肝癌患者辅助治疗后手术切除。大多数患者早期肝癌,面对单一的肿瘤,肿瘤封装,儿童类,BCLC状态和TNM类我(表1)。显著改善的主要终点RFS率与Huaier相遇(Huaier vs 49.05%,对照组62.39%,p = 0.0001)。相应地,RFS Huaier组为75.5周,显著长于68.5周的控制(HR 0.67;95%可信区间0.55到0.81)。对于二次端点,我们观察到96周存活率Huaier组高于对照组(95.19% vs 91.46%;p = 0.0207),肿瘤犯错Huaier组显著降低与控制(8.60%比13.61%,p = 0.0149) (表2)。
中医是建立在三个几千年中国医疗实践的基础之上,然而很少有中药显示随机控制试验中受益20.Huaier属于伞菌类,担子菌亚门。这种真菌被渐次李第一次记录,一个著名的中国明代从业者和自那时以来已广泛应用于临床实践。11目前,许多临床和实验室研究阐明Huaier抗癌疗法的潜在机制,11-19包括其抑制血管内皮生长因子表达的能力,以防止肿瘤血管生成,18它能够诱导细胞周期阻滞于G0 / G1检查点,它在激活半胱天冬酶级联作用和随后的破坏肿瘤细胞线粒体功能。11日16 24 32Huaier提取的活性成分,即Huaier颗粒,表现为淡黄色粉末通过热水提取、乙醇沉淀,deproteinisation和升华干燥过程。13日24粗提取液是一种水溶性多糖96.5%碳水化合物组成的六糖,L-fucose, L-arabinose, D-xylose, D-galactose, D-mannose和葡萄糖。13日19已知植物多糖增强宿主防御系统通过绑定到巨噬细胞细胞表面受体,包括CD14、补体受体3,toll样受体,清道夫受体和dectin-1,因此激活先天免疫。11日15引人注目的是,一个共同的进化多糖结构骨干植物多糖和微生物之间是共享的,这表明两个可能共享一个相似的信号通路促进宿主先天防御系统,增强免疫调节。15
大部分的病人研究慢性肝炎病毒感染。总的来说,乙肝病毒感染是肝细胞癌复发的独立危险因素。相比544年HBV-infected病人Huaier组在对照组和234 HBV-infected患者Cox回归分析,Huaier集团更好的辅助效果的意思是小块土地(89.6 vs 83.6周;人力资源0.545,95%可信区间0.375到0.792)(表4),以及意味着RFS (76.2 vs 69周;人力资源0.67,95%可信区间0.53到0.84)无论肝硬化的状态(图3)。我们进一步指出,在那些没有接受抗病毒治疗,围手术期Huaier治疗显示重要的辅助影响肿瘤复发率(37.18%比51.82%,p = 0.0103) (表3)。尽管如此,我们并没有看到任何明显Huaier对乙肝病毒载量的影响(数据没有显示)。当前审判的一个限制是,对于那些患者乙肝病毒携带者,他们被允许使用抗病毒治疗试验过程中,但并不是所有的患者都接受了这种疗法。此外,抗病毒药物的多样性在当前试验无法控制由于他们的医疗保健政策的差异和个人财务状况。因此,目前尚不清楚Huaier施加由模仿抗病毒抗肿瘤免疫反应。进一步研究Huaier +抗病毒治疗与Huaier单独是必要的。
我们的试验设计确实有限制包括一小部分BCLC阶段B (20.26% Huaier组和对照组的24.37%)(表1),肝动脉chemoembolisation目前构成的标准护理。21日22值得注意的是,最近的研究表明,B BCLC中间阶段包括一组极其多样化的患者,应该subclassified促进治疗的决定。33事实上,Yamakado等报道治疗治疗的应用,如肝切除术和射频消融术的中间阶段。34在最近的研究中,所选患者BCLC阶段B但执行治疗肝切除术是基于外科医生的经验将个别病人偏好集成到从每个中心的治疗决定。因此,分层对这些中间病人BCLC B子类的未来研究将确保临床效益来自这种治疗。
其他本研究的局限性包括安慰剂控制而且操作系统数据的缺乏,导致less-than-5-year研究。Huaier颗粒有独特的品味,这是一般中国人口中得到广泛认可,不能复制,不能做出可靠的安慰剂。我们选择RFS而不是操作系统作为主要的端点在治疗切除术后2年随访期间识别早期RFS差异在当前试验设置。由于缺乏可用的治疗,不能为病人的总生存期后复发,我们假设的存在复发在两年的时间里将密切镜像操作系统在5年时间内。
在一起,我们的研究是第一个全国多中心研究,涉及39中心和1044例,证明的有效性Huaier颗粒作为治疗肝切除的肝癌的辅助治疗。这第四阶段临床试验确定显著延长Huaier RFS和减少犯错误的。
确认
我们感谢的病人和他们的家人参加了这次审判,以及研究负责人和工作人员在每一个学习网站;统计员工的流行病学和生物统计学、公共卫生学院、同济医学院HUST。我们感谢Huaier颗粒的捐赠启东市Gaitianli制药有限公司第二24周和96年第四24周的周的研究。我们感谢所有其他参与调查人员提供学习材料和病人:PB(西南大学医院);L-XL(哈尔滨医科大学第一附属医院);Y-BZ(哈尔滨医科大学第三附属医院);G-LX(胜利医院隶属于安徽医科大学);BJ(太和医院隶属于湖北大学医学院);HUST Q-CZ联合医院(武汉);X-YW(新疆医科大学附属肿瘤医院); X-YP (the First Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine); J-QC (Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences); L-QL (Cancer Hospital Affiliated to Guangxi Medical University); H-XQ (the First Affiliated Hospital of Suzhou Medical University); Q-SZ (Guangxi Liuzhou Worker’s Hospital); B-GP (the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University); Y-JZ (Chinese Arsenal and Police (Wujing) General Hospital); HW (the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University); Z-JZ (Foshan First People’s Hospital); C-YW (Shenzhen Second People’s Hospital); Y-JW (Tianjin No.3 Hospital); YM (Beijing Ditan Hospital Affiliated to Capital Medical University); TY (Hubei Cancer Hospital); X-WZ (China and Japan Union Hospital of Jilin Hospital); C-LD (Shengjing Hospital of China Medial University); S-WC (Chinese PLA General Hospital of Medical School of Chinese PLA); BL (West China Hospital of Sichuan University); Y-TD (Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School); Z-MW (Xiang Ya Hospital Central South University); Z-RF (Shanghai Changzheng Hospital); B-CX (Beijing Cancer Hospital); LZ (Henan Cancer Hospital Affiliated to Zhengzhou University); T-BL (the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine); J-FL (Hospital of Infectious and Contagious Diseases Affiliated to Fujian Medical University); W-PZ (Shanghai Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital); QL (Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital (TMUCIH)); C-YS (the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University); M-GY (Fujian Cancer Hospital); E-SL (Linyi Cancer Hospital); X-HQ (Third People’s Hospital of Changzhou). We are grateful for Professor Dr Hans G Beger (University of Ulm, Germany) for providing critical review of the manuscript and also for the editorial assistance with earlier versions of the manuscript.
引用
脚注
QC和CS同样起到了推波助澜的作用。
贡献者Z-WZ和X-PC参与研究协议的发展,研究设计,数据检查和解释作为联合Huaier临床试验的主要研究者,和两个作为联合的作者Huaier临床试验报告。CS和Z-WZ都负责提供病人和数据采集。QC、ADL和X-PC负责审查统计表格,解释数据和报告的审查医疗对研究数据库的一致性。ADL, YC、B-GP Z-JZ、J-QC Y-TD, L-QL, Y-BZ, Q-CZ, G-LX,提单,W-PZ, S-WC, X-YW, HW, X-YP, X-WZ, C-LD, PB, B-CX, Z-RF, L-XL, YM, LZ, Q-SZ, BJ, H-XQ, Y-JW J-FL X-HQ和QL,研究医师顾问和导致数据解释。CS和PY是研究统计和数据分析。QC写的手稿。所有的手稿的作者提供了重要的审查和批准出版的最终版本。
资金这项研究是由肝脏手术的主要和特殊项目湖北省临床研究中心,中国(2014 bcb026 bkb089和2013年),中国国家自然科学基金(81471612,81471612,81573262),基础研究基金为中央大学,HUST(2016号yxzd042)和“十二五”规划主要和特殊项目的国家科学和技术(2012 - 2015)。
免责声明投资者没有参与研究设计、数据收集、分析、解释或报告的写作。相应的作者有完全访问所有的研究数据,和作者所访问。相应的作者负有最终责任提交出版的手稿。
相互竞争的利益没有宣布。
病人的同意获得的。
伦理批准研究协议是同济医院的伦理委员会批准,同济医学院HUST和所有其他参与中心。审判符合赫尔辛基宣言的道德准则和良好的临床实践(GCP)以及遵守当地法律。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
调整通知本文已经被修正,因为它第一次在网上发布。抽象已经纠正。