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为了优化完善多个新兴药物乙型肝炎病毒(HBV)的目标,是至关重要的评估感染部位的病毒学和免疫学变化。传统肝脏活组织检查乙肝病毒病的主要评估,但随着肝纤维化的非侵入性标记物的出现,有远离组织抽样。我们认为,肝活检仍然是一个重要的工具,不仅对乙肝病毒的临床评估,也对小说的研究进展和评估代理。肝脏的重要性抽样强调了最近发现的特殊子集tissue-resident免疫能够有效子集病原体监测、区域化在肝脏和血液中取样。重要的是,病毒学参数的评估,如cccDNA定量,也需要访问肝脏组织。我们讨论策略来最大化信息从网站获得的感染和疾病的病理变化。细针吸入的肝脏可能允许纵向采样本地病毒/主机景观。小心利用肝脏组织和吸入物结合血液将提供关键信息的评估的功能治疗乙肝病毒的新疗法。
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- 组织病理学
- 肝脏免疫学
- 组织居民细胞
- 肝活组织检查
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的背景下
病毒性肝炎是全球第七死亡最常见的原因,在过去的十年中,死亡率大幅增加,水平的艾滋病,肺结核和疟疾。1戏剧性的进展意味着这个感染丙型肝炎治疗可以治愈直接的抗病毒药物的短期课程,更好的病例发现和提高可访问性的动力转向这些有效但昂贵的药物。相比之下,乙型肝炎仍然可以只在极少数被治愈的慢性估计有2.4亿人感染了这种病毒。减少新发感染通过接种疫苗和其他预防措施仍然是非常重要的,在这方面,它是受欢迎的消息,英国加入欧盟其他国家普遍乙型肝炎病毒(HBV)在2017年接种疫苗的新生儿。对于那些已经感染了乙肝病毒,有更好的治疗方法在地平线上的前景,在学术界和产业界的努力和期望被极大地强化针对进展领域的丙型肝炎病毒(HCV)感染和癌症。现在有一个全球呼吁更广泛的访问现有的抑制疗法,是紧随其后的是试图实现功能性治愈的状态自然解决急性感染后,以最小残余病毒保持长期免疫控制而不需要持续的抗病毒药物。2 3
乙型肝炎病毒是一种hepatotropic病毒,病毒复制的网站并在肝脏疾病发病机理。传统上,因此管理主要包括评估肝组织学使用获得的组织核心活检针。这是最准确的方法确定评估肝纤维化的程度首次乙肝病毒疾病分期和排除其他原因引起的肝脏疾病。有充足的理由的持续评估肝脏组织学结合血清学标记物治疗决策,特别是在模棱两可的情况。此外,它们的使用可能会煽动其他临床调查(如胃镜检查排除门静脉高压),在这种情况下,先进的检测到肝脏疾病。然而,肝活检是不再护理标准的诊所由于非侵入性的出现纤维化评估的方法。4个5使用瞬时弹性成像(TE)和血清标志物评估纤维化,以及间接的评估肝脏炎症/损伤血清转氨酶和乙肝病毒载量和循环抗原的定量越来越被认为是一个适当的选择。这反映在最近更新国家和国际TE的临床实践指南推荐为一线形态疾病评估肝脏活组织检查预留给不确定的情况下(图1)。6-13远离肝活检在常规HBV评估可能影响他们的使用在丙肝病毒疾病管理呈现几乎是多余的。然而,肝活检的地方感染慢性乙型肝炎(慢乙肝)的管理目前是有争议的问题。
历史发展形态的肝脏疾病在国家和国际临床实践指南中概述的评估对乙型肝炎病毒。慢性乙肝、慢性乙型肝炎;不错,国家健康研究所和护理卓越;TE,瞬时弹性成像。
TE,用FibroScan,允许快速评估肝脏刚度采用横波测量振动速度,以前用于食品工业的技术来衡量成熟的奶酪。14TE是标记,如增强肝纤维化测试(精灵)15日16有一些优势(表1),包括更好的纵向评估病人可接受性和适用性。然而,他们的主要缺点是有限的验证和降低乙肝病毒的诊断准确性,特别是重合的炎症或脂肪变性。5 17 18肝活检仍然是“黄金标准”的权威评估乙肝病毒疾病阶段(表1)和不同的技术的可用性(盒子)允许选择最适合每一种情况下,为了减少小的整体风险。肝脏活组织检查,如下面所讨论的,是受抽样误差,应该,理想情况下,辅以非侵入性评估并行进行,然后用于后续乙肝病毒的临床管理。
在本文中,我们认为,肝活检仍然是一个重要的工具在大多数患者乙肝病毒感染,临床疾病研究进展和评估的评估和新代理(表1)。即使在这种情况下,信息可能不会直接改变病人的管理,这是对未来治疗的优化至关重要,因此一个论点可以寻求伦理批准这样的抽样。我们审查新发现在肝脏上,包括人口tissue-resident T细胞作为本地专家在免疫防御的能力。的基础上的许多重要方面不能评估血液中,我们建议肝活检仍然在慢性乙肝疾病评估的一部分,应当优先考虑的评价功能治疗乙肝病毒的新策略。
类型的肝脏活组织检查
经皮活检:
触诊/打击引导或图像引导;经胸廓的方法最常见,肋下的方法可以使用*
经静脉的活组织检查:
Transjugular /施行。要求患者凝血异常和腹水和适应症,免费/楔肝静脉压力测量是必需的。
腹腔镜手术活检:
可能在执行时间的外科干预。肝脏可以直接得到因此组织收益率是好的,但需要全身麻醉。
同轴活检:
针穿刺装置通过小针活检是。多个通过这种方法可以执行。
*针经皮活检可以与核心愿望;Menghini,静态或溃疡。通常执行16 g针提供更好的核心,18 g针可以使用可以更好的被患者接受,但核心可能更分散。鞘切割针也可以使用(Tru-cut),通常小计,但样本可能不太分散。
我们可以在血液样本
免疫参数
大多数研究乙肝病毒免疫反应的人类已经完全依赖血液采样;许多明确的变化检测和有用的见解疾病发病机理。在一些研究中,反应彻底研究在外围与内肝内淋巴细胞的配对抽样肝脏捐助者的一个小子集。19-27直到最近,这些比较一般验证血监测、显示结果由外围是肝内同行的代表,用同样的反应和功能仅仅是出现在一个更夸张的形式在肝脏(图2和图3)。HBV-specific CD8 T细胞,抗病毒的关键控制,被发现在肝脏中频率高于血液但保留相同的逆相关性频率和病毒载量在这两个网站。19日24它可以定义重要机制约束这些抗病毒反应在血液内,比如他们的表达coinhibitory分子程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1),死亡受体,TNF-related凋亡诱导配体受体2 (TRAIL-R2)和氧化应激配体MHC类我polypeptide-related序列(云母),尽管这些变化成为研究肝内同行时更为明显。24 26 28 29
示意图的外围和B)肝内淋巴细胞数量描述示例,可以从两个站点,但有一个采样超常表型在肝脏和其他特有的肝脏。
同样,我们可以检测到一个扩张的粒细胞myeloid-derived抑制细胞与疾病关联的活动循环的慢性乙肝患者,尽管在肝脏这个群体进一步扩大,表达更免疫调节的表现型(精氨酸酶增加我和脱粒,以增加表面CD63的表达)。30.其他免疫反应,如B细胞在肝脏和并不丰富,随着抗体反应,很容易在外围进行研究31日;然而,他们进一步评估肝脏中仍然是重要的工作建议他们可以打当地在乙肝病毒致病作用。32至关重要的是,正如下面所讨论的,它已成为明显的,一些专门的免疫人群是完全的区域化在肝脏,使血液只有一个组件的一个适当的评估乙肝病毒的免疫力。
病毒学参数:新兴的代理人共价闭合环状DNA在外围
共价闭合环状DNA的研究(cccDNA),乙肝病毒在肝细胞内游离病毒基因组的核,仍然是至关重要的广泛努力开发治疗方法来降低或沉默。领域发展的主要障碍是无法精确测量cccDNA血液和化验的外围国家的决心可能面临许多障碍。33虽然乙型肝炎血清HBV DNA和包被抗原(e抗原)状态仍在今天的诊所病毒学评估的基础,他们在cccDNA提供有限的信息。34-36这导致了一个严格的寻找代理人cccDNA的边缘。37进步在这个领域将依赖于访问肝组织来验证任何假定的新标记的效用。近年来,定量HBsAg (qHBsAg),这是容易测量血清,已被建议作为一个健壮的衡量cccDNA的转录。然而,最近的研究表明,HBeAg-negative疾病患者和那些已经收到长期干扰素有ide (t)类似物(NAs),集成的DNA,而不是cccDNA循环HBsAg的主要来源。38 39此外,HBsAg的数量测量血清中自由表面的可能性被免疫复合物的存在困惑与希望anti-HBs共存,或pre-S / S变异的出现阻止HBsAg从肝细胞释放,从而使总HBsAg的一个不可靠的测量。40 41未来的分析旨在区分小,中型和大型组成蛋白质的表面,以及来自cccDNA与集成的DNA。
最近,乙肝core-related抗原(HBcrAg)已成为一个代理比qHBsAg cccDNA可能更准确。化验core-related抗原的测定变性e抗原,HBcAg和核前蛋白(aa28 aa15)42使用化学发光酶免疫分析法和反映的和完整的病毒粒子(rcDNA或病毒RNA),空病毒粒子和分泌e抗原。当HBV DNA在NA疗法,HBcrAg应更好地反映比qHBsAg cccDNA的数量和转录活动,因为它不太可能是由集成的DNA。符合这一点,研究表明,HBcrAg都与肝内cccDNA的治疗的患者43在那些接受NAs,44尽管这些发现尚未验证所有病人团体和基因型。
血清乙肝病毒RNA也可以测量。打包在核衣壳和全身和截断RNA形式都可以流通的病人。45e抗原血清转化之前,乙肝病毒RNA水平被认为下降,从而可以预测e抗原血清转化。46乙型肝炎病毒RNA水平也认为反映肝内cccDNA转录。在NA疗法,从持续cccDNA pregenomic RNA转录再也不能反向转录,而积累,使壳体化;分泌水平可作为预测病毒反弹。47但是,没有商业分析可用于检测乙型肝炎病毒RNA水平,因此其效用作为肝内cccDNA的代理还不清楚在这个节骨眼上。
我们缺少的血
组织学
肝脏组织学提供了一个更为详细的评估报告,反映随时间累积伤害除了持续的炎症。最近的一项荟萃分析的683名患者已经表明,即使有轻微增加丙氨酸转氨酶(ALT),大量的病人(50%)有明显的纤维化。48此外,在正常的患者血清ALT和HBV DNA水平在2000年和20 000国际单位/毫升(所谓的灰色地带的病人),显著纤维化已报告的水平。49我们先前已经表明,患者认为“免疫宽容”(e抗原+慢性感染)患者的纤维化相似水平标记免疫活性(e抗原±慢性肝炎),尽管不同的生化和病毒学参数。50
验证组织学评分系统用于乙型肝炎病毒;申请,Knodell METAVIR常规用于评估疾病活动。51然而,潜在的抽样误差和interobserver / intraobserver变化可能会导致不准确的纤维化分期从肝脏活检。新的组织图像分析方法检测胶原蛋白比例的区域52和胶原蛋白通过新颖的工具,如二次谐波成像评分53将减少主观性。肝活检另外可以用来确定其他疾病的共存;特别是重合脂肪变性和非酒精性脂肪肝,越来越常见的并发症,是区别与乙型肝炎病毒有关的肝癌炎症没有活组织检查。54得分的能力接口肝炎,汇合的坏死,门户炎症,局部溶解性坏死,凋亡和焦炎症、坏死炎性组织指数构成组织学活动指数/是独特的组织学评估肝脏组织。55
除了诊断评估,可以进行额外的免疫组织化学染色,为乙肝病毒免疫发病机理提供新的见解。肝损伤的组织化学的分析结合专业染色石蜡包埋部分免疫细胞分布可以提供宝贵的见解乙肝病毒的发病机理。例如,白介素(IL) 17-producing CD4 T细胞被积累在肝脏的小叶和门户地区与乙型肝炎病毒有关的损伤,这在疾病发病机理中的作用。56本地化区域的自然杀伤(NK)细胞的肝坏死牵连他们与乙型肝炎病毒有关的肝损伤57;NK细胞表达死亡配体痕迹,肝细胞表达death-inducing受体TRAIL-R2,都增加了HBV-infected肝脏组织学染色,指向这个途径的致病作用。21还有待从更深入的组织学,评估病毒颗粒之间的拓扑关系,免疫浸润和疾病病理使用多参数分析,新如下讨论。
肝脏的免疫特性
肝脏的免疫成分不同于其他血液或淋巴和non-lymphoid器官。其固有的细胞成分截然不同,甚至当循环细胞通过肝脏他们可能不同的细胞因子的局部环境,营养和缺氧;这些影响可能是夸大了的血液流动缓慢通过narrow-lumen血管床的正弦曲线。58除了实质细胞(肝细胞)内乙肝病毒复制,肝脏含有独特non-parenchymal细胞类型包括专门的食腐动物/抗原递呈细胞,如肝正弦内皮细胞和枯否细胞(肝脏特异性巨噬细胞)会影响邻近的淋巴细胞。58 59虽然枯氏细胞是人类最大的巨噬细胞的人口,他们很难研究由于缺乏足够的标记区分liver-infiltrating单核细胞。60他们导致耐受性环境提供的肝脏,通过产生免疫抑制细胞因子il - 10和转换等增长factor-β(TGF-β)。61年
肝内淋巴细胞的数量是非常不同的从血(图3);例如,肝脏是选择性地富集CD8而非CD4 T细胞,血液中的形势逆转。而古典亚(CD4 + CD25 + FoxP3 +)已确定在血液和肝脏的慢性乙肝患者,62 - 65非典型监管CD25-FoxP3人口+ CD4 + T细胞被发现肝脏是独一无二的。66年CD8 T细胞在肝脏的庞大的人口是由内存子集,天真的CD8 T细胞明显低于血。67年在肝脏NK细胞更普遍比其他外围组织(除了子宫),68年占40%的肝内淋巴细胞。57 69最近,它已被承认mucosal-associated不变的T细胞是另一个innate-like细胞优先积累在肝脏内,在更高的频率比血液和内脏。70年除了他们的T细胞受体(TCR)端依赖承认MHC类我跟molecule-presented细菌核黄素的衍生品,他们可以被激活以TCR-independent方式由病毒感染或toll样受体(TLR) 8受体激动剂生产大量interferon-γ(IFN-γ)71 72;与NK细胞一样,这需要副卫细胞il - 12 /地震的生产。73年肝脏内的其他非常规T细胞丰富包括γδ-T细胞。74年
淋巴细胞的相对频率子集之间的血液和肝脏(关键指示两个站点之间的相对丰度,而不是在不同细胞类型)。
免疫学上的肝脏
我们有一部小说tissue-resident人口特征记忆T细胞(TRM),可以长期坚持在人类HBV-infected肝脏和不要再通行。这些CD8 T细胞专业适应性维护抗病毒监视耐受性肝内环境。我们发现liver-resident CD8 T细胞,75 - 78定义为保留标记的coexpression CD69 CD103和通过一个独特的转录因子概要(T-bet罗加工罗Blimp-1嗨习惯罗;图2),在健康和HBV-infected肝脏但从未在血液里。67年重要的是,他们是有选择地控制乙型肝炎病毒感染患者的增加,含有T细胞特定抗原表位的所有主要的乙肝病毒蛋白质和生存在肝脏即使感染的决议。所有肝内T细胞表达更多PD-1比循环但这个coinhibitory受体水平明显高于CD8 TRM。尽管如此,CD8 TRM能够产生抗病毒细胞因子迅速引发刺激,也许由于其高细胞自动- 2,67年这已被证明能够克服PD-1-driven疲惫。79年相比之下,肝脏CD8 TRMgranzyme较低比其他非居民肝内CD8 T细胞表达,暗示他们可能适应支持溶在溶细胞的抗病毒功能为了保持器官的完整性。67 80因此,很大一部分HBV-specific T细胞在肝脏的区域化,受制于高PD-1避免过度增殖和衰老,让长期坚持,然而准备快速前线保护。81年
人口的存在记忆CD8 T细胞持续在一个器官长期感染后决议,但保留立即抗原特异效应函数,最初被描述为一种20年前亲神经的流感病毒。82年近年来,tissue-resident记忆T细胞的概念得到了更多的关注,与优雅的小鼠和人类研究揭示他们的甚高频内存池中许多器官及其关键作用在两种病原体和疾病发病机制的保护。83 - 85的适应性,我们注意到在肝脏TRM如快速效应函数尽管抑制性受体,和较低的人员流动率和核心功能之间共享人类TRM在不同的组织,86年而另一些,如血窦内的巡逻能力并保持(通过淋巴细胞的表达functional-associated antigen-1和CXCR6),是liver-specialised特征。75 - 77 87 88
发现人口HBV-specific CD8 T细胞与TRM特征可以生存在肝脏后乙肝病毒决议提供了一个未来的蓝图治疗试图实现功能治愈。还有待观察是否细胞因子信号(序列IL-15和TGF-β),我们发现可能对周边T细胞体外liver-resident签名,将治疗适用性。67年至关重要的是,它将不可能评估未来的小说是否乙肝病毒免疫治疗策略是利用或概括这个常住人口,作为一种疟疾疫苗最近描述,89年除非肝脏样本。同样,很难完全理解操作持久化HBV-specific T细胞的约束下,及其适应范围,除非那些生活只在肝脏进行了研究。
专门的淋巴细胞数量的现象被保留在肝脏和血液中不适合抽样并不局限于CD8 TRM。Tissue-resident CD4记忆T细胞在其他设置也很好,而且很可能扮演一个角色在慢性乙肝和其他有可能的子集liver-resident细胞尚未定义。另一个最近曝光的liver-resident人口是一个子集的NK细胞表达高水平的CXCR6,90年再次与独特的转录简介:Tbet罗加工嗨(图2)。91 92分析人类肝脏移植的建议可以来源于这些NK细胞循环NK细胞子集,然后由肝脏成为印保持居民多年。93年这个群体存在于健康和病变的肝脏高度可变的频率;频率和生理因素决定他们的角色仍有待确定。在乙型肝炎病毒感染的设置能够表达死亡配体之路(图2),一个诱导防御系统允许他们杀了肝细胞,星状细胞和HBV-specific T细胞。21日26日69 94支持后者,原位分析HBV的免疫组织化学部分肝活检的可视化允许NK细胞接近T细胞在肝血窦。26抗病毒和免疫治疗策略中使用的乙肝病毒,特别是诱导IFN-α,能强有力地扩大和激活NK细胞,95 96NAs对这些细胞产生有限的影响。96 97它再次将信息样本肝脏为了看这些和新的治疗方法不同调节liver-resident NK细胞及其抗病毒和免疫调节的潜力。这些有针对性的分析选择免疫细胞已经开始由综合方法加以补充,比较外围和肝内转录组和蛋白质组分析检测乙肝病毒以一种公正的方式的附加功能。98 - 100
病毒学上
正如上面所讨论的,抽样所需的肝组织cccDNA及其转录活动的直接测量现有代理人以循环有实质性的限制。有有限的数据对治疗的影响cccDNA的衰败101 102未来和准确评估cccDNA的新的治疗方法仍将理想需要肝脏活检。
此外,集成DNA的检测及其应对新的治疗方法,考虑额外的治疗目标,也依赖于肝脏抽样。50乙肝病毒DNA整合通过主机异常重组的过程发生酶作用于线性DNA双链,103 104不需要生产复制。综合序列不能为生产提供一个适当的模板复制,但可以产生表面。以前,大多数关于集成HBV DNA的研究集中在其潜在的肝细胞癌(HCC),然而,最近的研究表明,乙肝病毒DNA整合似乎发生在感染早期,可检测的患者被认为是所谓的immune-tolerant疾病阶段(e抗原+慢性感染)。50集成的HBV DNA的存在,它的作用在克隆肝细胞扩张和事件导致hepatocarcinogenesis需要进一步调查,强调需要更多的研究基于人类组织样本。105年此外,当前药物和新的治疗方法的评价,影响乙肝病毒DNA整合和癌症风险的调制慢性乙肝需要肝组织的研究。直到新的生物标记设计能够识别患者的肝癌发展的风险,肝活检仍然是一个追求HBV治疗不可或缺的工具。
cccDNA的评价和综合infected-liver HBV DNA,存在,量化和本地化的乙肝病毒抗原感染部位的immunopathogensis进一步扩大我们的理解仍然是至关重要的,通过乙肝病毒疗法和翻译。我们之前的研究表明疾病的分化阶段基于HBcAg本地化,与再分配从细胞核,细胞质中肝损伤发生。乙肝病毒抗原的镶嵌分布可能反映不同的病毒学、免疫学特性,值得进一步描述。50这些数据是由最近的一项研究强调HBcAg表达之间的联系,乙肝病毒复制和更高的肝细胞内cccDNA的内容。106年最近的研究表明,HBV抗原可能没有充分使用常规免疫组织化学染色方法107年使用肝组织,进一步的工作是需要优化他们的检测,如原位杂交探针的使用技术。106年
一个前进的方向
我们如何协调需要样本越来越倾向于规避肝脏的肝活检在慢性乙肝的常规管理?很明显,有待了解组织学,病毒学和这种疾病的免疫学方面局限于肝脏本身。这尤其需要的是在评估新的治疗方法或组合;为了尽可能多地了解这些可能失败的原因以及如何进一步完善,最大化至关重要的信息包括样本的感染和病变。liver-resident人口的新发现T细胞和NK细胞的强调这个范例。更有待了解适应肝脏淋巴细胞的环境和他们的潜在的治疗处理。同样,发现乙肝病毒抗原、核酸具有完全不同的空间分布突出的价值更复杂的原位分析病毒学事件在单细胞水平使用抗病毒药物患者的肝脏部分小说。106年肝活检将继续提供至关重要的望远镜到战场上。另一方面,很自然的是病人和医生尽可能支持非侵入性评估。
也许好妥协不久的将来将是确保肝脏活检至少继续进行的情况下风险/获益比有利于病人因为组织学评估将有助于指导临床管理。这样的例子包括评估需要开始在HBeAg-negative肝炎抗病毒治疗边缘型或不符肝酶和弹性成像结果的患者可能有细微的肝脏疾病,尽管实现经典的免疫耐受的血清标准。108年许多医生认为疾病活检仍然是合理的评估阶段大多数的慢性乙肝患者。因为它已多次表明,不增加并发症的风险,109年确保获得足够的组织是有意义的,允许彻底的组织学评估,和先进的化验的区域化病毒和免疫参数如cccDNA和HBV-specific T细胞。在某些情况下,流量仪分析可以辅以无偏技术如RNA-sequencing (RNA-Seq)和肝脏蛋白质组学和代谢组学,了解更多关于环境以及它的细胞成分。
设置,那里是一个特别有力的论点,样例肝脏是小说治疗慢性乙肝的早期临床试验阶段,为了优化定义他们的作用机制和局限性。评估的影响是至关重要的抗病毒和免疫调节方法等终点cccDNA和集成DNA在肝脏等代理措施HBV DNA和HBsAg的外围。例如,如果一个治疗性疫苗或检查站抑制剂不实现功能性治愈,它将信息是否未能扩大liver-resident HBV-specific T细胞。这类评估理想需要配对预处理和结束后的切片,可能继续在substudies实现有限的病人数量。必须承认,然而,它的主要临床和免疫监测的试验将继续外周血。和发展中的进步高维分析外周血单核细胞(PBMC),最终应该可以识别指纹在外围的免疫反应,可以用作间接治疗的有效性的生物标记物在一个器官。这种方法以最近的一项研究预测肿瘤反应PD-1封锁使用blood-based免疫分析结合肿瘤成像。110年一段合并努力样本血液和肝脏并行所以有必要描述边缘标记充分反映在慢性乙肝肝内活动。历史数据从研究黑猩猩和旱獭血液和肝脏都取样也应该挖掘更多地了解周围肝内变化之间的关系。111 112
另一个解决方案以促进纵向评估新的治疗方法是使用细针吸入物(FNA)肝脏活检。该技术首次允许监测免疫参数显示的2005年,113年但尚未被广泛采用。它也允许一些有限的评估肝细胞和肝内乙肝病毒抗原。114年因为它是快速,无痛,非常安全,它可以重复在短间隔6小时,并允许连续采样在治疗的过程中,所述最近在丙肝患者。115 116至少1 00 000个细胞,它允许一些免疫子集进行检查使用多参数流和高维分析甚至单细胞PCR分类人群。117 118我们正在调查是否完整的liver-resident淋巴细胞在组织切片FNA)也可以提取。
虽然FNA)可能非常有用的慢乙肝治疗的选择性免疫监测试验,它不允许组织学染色检查原位反应和更好的阐明乙肝病毒的发病机理。为此,更好地利用可以存储石蜡包埋部分的时代,在慢性乙肝肝活检更常见。新的多路复用疣状,允许自动定量评估多个蛋白质一个幻灯片,将开放的机会更全面的地形可视化HBV病毒颗粒和抗原结合免疫浸润。这是至关重要的为图像空间关系被感染的肝细胞和免疫细胞宿主-病原体相互作用更好的照明。目前,甚至被感染的肝细胞的比例和分布及其与免疫浸润的关系并没有被定义为不同阶段的感染。除了染色HBsAg HBcAg,现在可以使用高度敏感的探针原位杂交的乙型肝炎病毒RNA。119年其他机制来提高我们的知识的肝脏特异性环境慢乙肝现在文化包括能力和感染主要人类肝细胞和使用三维模型概括他们的一些交互,例如,枯氏细胞或星状细胞的免疫细胞。120 - 122
总之,一波又一波的新药剂来治疗乙肝病毒将在未来几年内达到临床试验。为了利用学习的机会从这些最初的功能性治愈的尝试,并选择最优组合,我们迫切需要加强努力样本肝脏和血液。这种需求已经被最近的研究强调独特的免疫反应增强的区域化在肝脏内,随着持续的乙肝病毒的特点:集成和cccDNA。肝组织或吸入等必须使用在精心策划的病毒学和免疫学研究中,在新技术的帮助下,允许同时许多参数的评估。研究包括肝脏样品将提供重要的线索来修改和结合新的抗病毒和免疫调节治疗的数组为乙肝病毒在地平线上。
引用
脚注
资金医学研究理事会资助支持的作者是(G0801213)和威康信托基金会的高级研究员奖和增强(101849 / Z / 13 /) MKM。威康信托基金会临床研究培训奖学金(107389 / Z / 15 / Z)授予美国政府。英国巴兹和伦敦慈善项目资助(723/1795)和一个NIHR研究患者受益奖(pb - pg - 0614 - 34087) PTFK。
相互竞争的利益美国政府没有利益冲突的声明;LJP参与基顾问委员会;PTFK从基列协作赠款资金,参与咨询委员会/基提供咨询,詹森和基列是一个积蓄的调查员试验,詹森,Alere,组装生物科学。MKM的实验室合作从基列和罗氏赠款资金;MKM参与顾问委员会/基提供咨询,罗氏,杨梅生物制药,Immunocore。
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。