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摘要
乳糖是牛奶中热量的主要来源，是一种必要的营养消化，是婴儿时期内脏过敏的患者，也是成年后保持消化这种双糖能力的人群饮食的重要组成部分。乳糖酶缺乏症(LD)是指在小肠中无法表达将乳糖水解为半乳糖和葡萄糖的酶。成年白种人乳糖酶持久性的遗传机制是由2号染色体LCTbo−13 ' 910位点上的单个C→T核苷酸多态性介导的。乳糖吸收不良(LM)是指在小肠中无法消化和/或吸收乳糖的任何原因。这包括原发性遗传和继发性LD，由于感染或影响小肠粘膜完整性的其他条件。乳糖不耐受(LI)被定义为患有LM的个体在摄入乳糖后出现腹痛、腹胀和腹泻等腹部症状。LI的可能性取决于乳糖剂量、乳糖酶表达和肠道微生物群。与乳糖消化无关，与焦虑或肠易激综合征(IBS)相关的内脏超敏症患者患这种疾病的风险增加。可用于诊断LM和LI的诊断调查包括遗传、内窥镜和生理测试。自我报告的LI、客观结果和饮食干预的临床结果之间的关系是可变的。 Treatment of LI can include low-lactose diet, lactase supplementation and, potentially, colonic adaptation by prebiotics. The clinical outcome of these treatments is modest, because lactose is just one of a number of poorly absorbed carbohydrates which can cause symptoms by similar mechanisms.
- 乳糖酶
- 吸收不良
- 功能性肠病
- 饮食
- 氢呼吸试验
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简介
乳糖代谢一直吸引着人类学家、遗传学家、生理学家和临床医生。1 - 3研究乳糖消化和不耐受的机制不仅为功能性肠道症状的饮食原因提供了见解，而且还为人类进化和营养、文化和生活方式提供了见解(箱1)．最近的证据表明，乳糖消化对人体微生物群和总体健康的影响。考虑到这些问题，人们可能会对无乳制品饮食产生担忧。本综述将重点介绍该疾病的临床诊断和治疗的最新进展(框2)．
乳糖是牛奶中的主要糖分
由乳腺产生的乳汁是哺乳动物和乳糖(“牛奶糖”;β-半乳糖-1,4葡萄糖)是人类和其他哺乳动物乳汁中碳水化合物的主要来源，海狮和海象的乳汁量小，粘稠，脂肪含量高，不含乳糖。4
婴儿特别适应以乳糖为基础的营养。在一项随机对照研究中，与不含乳糖配方奶的婴儿相比，母乳喂养或乳糖配方奶喂养的婴儿血液中葡萄糖和其他营养物质(如氨基酸)含量更高。5乳糖似乎也是唯一不会增加患龋齿风险的单糖或双糖。6在欧洲和北美，成年人摄入的能量中，乳制品约占14%。近年来，这些地区的牛奶消费量略有下降。相比之下，在中国和许多发展中国家，牛奶摄入量仅占能量摄入的4%;然而，消费量正在迅速增长。3.
牛奶每100毫升含有大约5克乳糖，相当于在250毫升的典型份量中含有12.5克乳糖。乳糖也存在于培养乳制品中，如酸奶和奶酪(仅次于酒精的第二大发酵工业)。3.酸奶的乳糖含量约为未加工牛奶的50%;然而，奶酪的乳糖含量低，特别是如果食用成熟较长的产品。3.此外，乳糖粉也是典型加工食品中常见的添加剂，可以增强香肠、肉汁、人造黄油、面包、酱汁和许多熟食的质地和味道(表1)．
乳糖消化吸收
乳糖的消化和吸收发生在小肠(图1)．7 8乳糖是乳糖素水解酶的主要底物，在绒毛刷状边缘表达，空肠中部表达量最高。该酶横跨成熟肠细胞的顶端膜，由两条相同的胞外160 kDa多肽链以及一个短的胞浆内部分组成。该酶的α -葡萄糖苷酶活性将乳糖双糖裂解为单糖葡萄糖和半乳糖，然后由钠(+)/葡萄糖(半乳糖)共转运体(SGLT1)主动运输到上皮细胞(肠细胞)。浓度较高时，第二种促进性转运蛋白(GLUT2)参与其中。9葡萄糖从肠上皮细胞通过促进扩散进入周围的毛细血管。
乳糖吸收不良生理学。短链脂肪酸。
乳糖酶缺乏和乳糖吸收不良
有关乳糖代谢的术语经常被混淆，这可能会引起混淆(表2)．乳糖酶缺乏症(LD)是指在小肠刷状边缘不能表达乳糖酶。乳糖吸收不良(LM)是指在小肠中无法消化和/或吸收乳糖的任何原因。乳糖不耐受(LI)是指LM患者摄入乳糖后出现腹痛、腹胀或腹泻等症状。
先天性乳糖酶缺乏症是一种非常罕见的儿科疾病，会导致严重的症状和婴儿发育不良。10青少年和成人LM最常见的原因是原发性(遗传)乳糖酶不持久性(LNP)。小肠中的乳糖酶活性在出生时达到峰值，但在大多数人群中，在儿童时期下降，这一过程被认为有利于断奶。然而，在一些个体中，乳糖酶的高活性持续存在，使成年后也能摄入大量乳糖。应该强调的是，在世界范围内，大多数个体都有LNP伴显型LD和LM (图2)．因此，LNP、LD和LM不是疾病，而是人体代谢的正常变异。11LM的其他原因包括继发性(获得性)LD，快速小肠转运和小肠细菌过度生长。
在LM(原发性或继发性)的情况下，未消化的乳糖与肠道菌群接触。乳糖的细菌发酵会产生包括氢在内的气体(H2)、二氧化碳(CO2)，甲烷(CH4)和对胃肠功能有影响的短链脂肪酸(图1)．
乳糖不耐受
乳糖吸收不良(LM)是乳糖不耐受(LI)的必要前提。但是，两者不能混淆，症状的原因必须分开考虑。许多LM患者在摄入标准的乳制品后没有任何症状(表1)，而另一些人则会在摄入乳糖后出现腹痛、肚子咕咕叫和腹胀等症状(“不耐症”)(图1)．这些症状的出现与呼吸试验中氢气的出现密切相关12．此外，小肠中未消化的乳糖导致水的渗透捕获，通过乳糖发酵成SCFA，结肠中的渗透负荷增加了约8倍。13日14如果乳糖负荷超过结肠微生物群的发酵能力或短链脂肪酸负荷超过结肠的吸收能力，就会导致腹泻。15
摄入乳糖后出现症状的可能性是多因素的(图3)．外部因素包括摄入的乳糖量，以及乳制品是否与其他影响肠道转运和乳糖输送到结肠的食物一起摄入。内在因素包括乳糖酶在小肠刷状边界的表达、胃肠道疾病或腹部手术史以及肠道微生物组的组成。当与乳糖体外孵育时，来自乳糖不耐受受试者的粪便样本比来自乳糖耐受受试者的粪便样本介导的SCFA更快和更高的产生。16日17然而，SCFA对症状的影响尚未在人类中得到直接证明。此外，在肠道的厌氧环境中，还原物的产生导致快速产氢，在几项临床研究中，产气量与肠道症状的存在和严重程度相关。18 19其他与乳糖消化不直接相关的患者因素也与LI相关。这些包括存在焦虑症、高水平的社会心理压力和功能性肠胃系统疾病，如肠易激综合征(图3及4)．
乳糖不耐受症状的发病机制示意图模型。在一个特定的人群中，一小部分人会有消化功能障碍，导致乳糖吸收不良。在这个人群中，患有焦虑障碍或肠胃疾病的人内脏敏感性增加，更容易受到乳糖挑战。在这个模型中，出现症状的风险随着乳糖剂量、消化功能障碍(乳糖吸收不良)的严重程度和内脏敏感性的增加而增加。这种疾病模式不仅限于乳糖，而且可能由其他fodmap、可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇共享。
乳糖酶持续性和乳糖酶缺乏症患者乳糖消化的机制模型，说明了乳糖吸收不良、内脏敏感性和症状之间的关系。
乳糖发酵产物也可能引发肠外症状。最近一项对2000名临床诊断为功能性胃肠道疾病的>患者的结果的回顾报告称，在摄入乳糖或果糖后，神经系统症状如疲劳和头痛的频率很高。20.然而，神经系统症状的发生是否由LM引起尚不确定，因为这些患者的非特异性躯体不适发生率很高21，没有安慰剂对照，H2生产和症状是存在的，没有提供机制解释。20.
流行病学
最近的一项荟萃分析估计，全世界LM的患病率为68%，基因检测报告的患病率高于氢呼气试验(hbt)。22死亡率最低的是北欧国家(丹麦<5%)，最高的是朝鲜族和汉族(接近100%)。LM在区域水平上有很大差异(图2)，22反映了这些人群中潜在的基因遗传和原发性LD的患病率。对LI的检测更为复杂，需要在大量精心挑选的人群中进行标准化的氢呼气测试，因此，LI的流行情况尚不清楚。
遗传学
在高加索人群中，乳糖酶持久性(LP)是由于2号染色体上乳糖酶基因上游13.9 kb的功能获得性突变(LCT-13 ' 910:C→T，“T '代表耐受性”)。这种单核苷酸多态性(SNP)远在不相关基因内含子内的蛋白质形成单元的上游(图5一个)．23这种突变为转录因子创造了一个新的结合位点，促进了婴儿期后乳糖酶的持续表达。24
遗传性LP被认为是一种显性基因型，只有具有两个LCT-13 ' 910:C等位基因的个体才应该被认为患有LNP。然而，具有LCT-13 ' 910:CT基因型的杂合子可能具有更高的H2HBT水平高于LCT-13 ' 910:TT个体。25这种中间表型可能与营养问题或肠道疾病有关。相比之下，乳糖酶基因的表观遗传调控似乎至关重要。LCT-13 ' 910:小肠肠细胞中C/T多态性区域的甲基化模式因基因型的不同而有很大差异，从LNP基因型的>80%修饰到LP基因型的20%修饰(图5 b)．也有研究表明，LCT启动子甲基化在出生后较低，但在存在LCT-13 ' 910:C时增加，但LCT-13 ' 910:T时不增加。26因此，LNP是一个很好的例子，在这种情况下，DNA序列变化为年龄依赖性甲基化奠定了基础，随后导致临床表型，这种机制可能也适用于复杂的疾病。27
乳糖吸收不良的遗传学。(A) 2号染色体上乳糖酶遗传位点的组织。指出了乳糖酶基因(LCT)及其邻近基因天冬氨酸- trna合成酶(DARS)、小染色体维持复合体成分6 (MCM6)和UBX结构域含蛋白4 (UBXN4)的位置。与乳糖吸收不良相关的多态性位于乳糖酶基因上游MCM6基因的内含子13内。(B)在遗传性乳糖吸收不良(LCT - 13910:C/C)、乳糖耐受性(LCT - 13910:T/T)和临床沉默、生理中间基因型LCT - 13910:C/T的个体中，MCM6和LCT基因内含子13甲基化水平的差异。高甲基化(红色)导致相应基因的基因沉默。（源:来自拉布里等26)．
在欧洲和许多邻近亚洲地区，与LP相关的LCT-13’910:T SNP位于同一单倍型上，表明单个突变的快速传播。28大约10 500年前，这种突变首次出现在安纳托利亚的史前骨骼中，随着时间的推移，随着动物的驯化，这种突变传播到了欧洲和北非。在非洲和中东，同一遗传区域的不同突变导致了LP1 29（表3)，表明趋同进化。
有令人信服的基因证据表明，LP存在强大的选择压力。在对起源于公元前6500年至公元前300年之间的骨骼的全基因组分析中，LCT-13 ' 910:T等位基因随着时间的推移而增加。30.LP提供了每代高达4%-5%的优势，这是最近人类进化中对任何基因观察到的最大选择压力之一，与抗疟疾基因(4%-9%)、欧洲人皮肤色素沉着基因(3%)和高海拔藏族人群缺氧反应相关基因处于同一数量级。1
婴儿时期的乳糖消化能力使牛奶成为成年人可以获得的营养(卡路里、蛋白质)和清洁饮用水的来源。这在饥荒时期可能是至关重要的。然而，由于许多LM患者可以在不出现症状的情况下饮用250毫升牛奶，而且将牛奶加工成酸奶、奶酪或黄油会进一步降低LP的优势，因此LP的适应性为何能提高到如此高的程度尚不清楚。31此外，通常有轻微腹部症状的LNP患者的“成本”似乎不大，LNP患者甚至可以从牛奶中获益，因为乳糖对结肠菌群的益生元活性。1从牛奶中增加维生素D的摄入量也可以提供一种选择优势，特别是在北欧，由于低紫外线照射，维生素D缺乏的风险很高。3 32
综上所述，在采用畜牧业后，乳糖酶遗传位点发生了巨大的选择压力，在全球许多地区有利于LP;然而，饮用牛奶提高存活率的具体优势，以及这些优势是否只在饮食或健康压力时期存在，还是持续存在，目前尚不清楚。
继发性乳糖吸收不良
继发性LM是指在有可能消化乳糖的个体(即LP个体)中发展LM。33 34乳糖酶位于肠绒毛的尖端，因此容易受到肠道损伤，特别是由于新的未成熟肠细胞缺乏乳糖酶。6因此，继发性LM可使胃肠道疾病复杂化，包括传染性胃肠炎、IBD、腹腔疾病和系统性硬化症(SSc)。
由传染性胃肠炎引起的继发性LM(通常是短暂性的)发病率增加，可能与临床相关，35尤其是那些以牛奶为主食的婴儿。在一项涉及126例轮状病毒感染患者和62例轮状病毒阴性腹泻对照组的儿科研究(平均年龄12个月)中，前一组的LM更常见(60% vs 49%， p=0.002)。36同样，在肾移植后患有慢性腹泻的成年患者中，诺如病毒定植的患者患LM的风险比对照组高得多(100% vs 12.5%)。37一项系统综述的结论是，排除乳糖可将儿童急性腹泻的持续时间缩短至一天，并减少“治疗失败”(RR: 0.5, 95% CI: 0.4至0.7)，在研究中有不同的描述，如需要不定期静脉输液或3天后持续大便重量>30 g/ kg。38
IBD也有类似但更持久的结果。在一项荟萃分析中，IBD患者LM的总OR为1.6 (95% CI: 1.0至2.6,p=0.048)，在影响小肠的克罗恩病(CD)中最高。39与这一观察结果一致，一项儿科研究显示，在患有LD风险的CD患者中，乳糖酶表达降低与绒毛萎缩相关。39 40继发性LM的高患病率也报道了其他影响粘膜完整性或小肠功能的情况。新诊断为乳糜泻的患者通常有乳糖HBT阳性;然而，许多人在无麸质饮食6-12个月后恢复消化乳糖的能力。41SSc患者在呼吸测试中也有很高的LM患病率，这一发现与更晚期的疾病有关。42继发性LD可能使环境性肠功能障碍(EED)复杂化，EED主要影响资源匮乏、卫生条件差和营养不良环境中的儿童。EED的特征是肠道萎缩和与酶缺乏、吸收不良和营养不良相关的生态失调。43
乳糖吸收不良和微生物群
人体内有大约40万亿个细菌，其中大约99%的微生物组包含在人体结肠中。乳糜泻患者体内的糖溶菌发酵乳糖可引起腹部症状(图1及4)．然而，这个过程也有好处。短链脂肪酸和其他发酵产物是结肠健康所必需的，并从难以消化的碳水化合物中释放额外的卡路里。此外，肠道菌群适应促进乳制品的摄入。因此，虽然乳糖酶的表达不会因摄入乳糖而上调，但经常摄入乳糖似乎可以减少呼吸中氢的排泄，减轻乳糖不耐受症状。44体外和体内研究都表明双歧杆菌和/或乳酸杆菌增加，这被认为是微生物组的健康成分。45 46在一项针对健康日本人的大型研究中，双歧杆菌的丰度与膳食乳制品摄入量呈正相关。47由于该人群为90%-100% LNP，这可以反映定期摄入乳糖对菌群的影响;然而，反过来也不能排除。
乳糖吸收不良的病理生理学
乳糖吸收不良通常是由乳糖酶不持续性导致的婴儿期后乳糖酶下调引起的，在白种人中是由LCT−13 ' 910:C/C基因型介导的。
乳糖酶不耐受是遗传野生型，不是疾病。乳糖酶持续性和非持续性在健康人中都是常见的表型。
乳糖酶遗传区域是人类在过去10000年进化中形成的最强的遗传区域之一，其乳糖酶持久性提供了每代高达4%-5%的选择优势。
LCT−13’910是人类基因组中与肠道菌群相互作用最强的区域。LCT−13 ' 910:C/C基因型与较高的双歧杆菌水平有关(双歧杆菌效应)。
遗传和生理研究表明，乳糖耐受个体具有较高的骨密度和较高的身高。
最近的数据指出了人类基因和微生物群之间的相互作用。在人类遗传变异与微生物群之间的关联研究中，迄今为止，最一致的描述是LCT-13 ' 910:C/T SNP与双歧杆菌丰度之间的关联。48-50这种相互作用可能具有实际意义，因为乳糖微生物发酵产生的SCFAs参与免疫调节，51葡萄糖和脂质稳态，52colonocyte分化53与内稳态和肠-脑调节有关。54综上所述，一些专家建议，LNP受试者通过食用少量含乳糖的食物可能会“获得多于失去”。55
乳糖不耐症和肠易激综合征
LI与IBS的关系已在中国南方LNP接近100%的人群中被广泛研究。在伴有腹泻的IBS患者(IBS- d)和健康对照组中进行了10、20和40 g乳糖耐受性的双盲、随机、交叉比较。56在乳糖不耐症患者中，呼吸中氢气的出现与腹胀、疼痛和其他症状的报告之间存在非常强的相关性。然而，呼出的氢气量与症状严重程度之间的相关性要弱得多。与在欧洲人群中的初步发现一致，57一项关键的观察结果是，IBS患者的症状风险和症状严重程度大大增加，特别是在正常饮食中发现的低至中等剂量时。众所周知，许多功能性胃肠道疾病患者有心理共病，对影响消化道的饮食和物理刺激高度敏感。21 58进一步的研究表明，在摄入20克乳糖后，焦虑、内脏超敏(由直肠压力器定义)和呼吸试验中的高水平气体产生都增加了腹部症状的严重程度。19此外，回肠和结肠粘膜活检显示乳糖敏感患者的肥大细胞和上皮内淋巴细胞数量增加，并显示该组摄入乳糖后炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子)的释放高于对照组。59
乳糖不耐受的临床意义
乳糖不耐受被定义为乳糖吸收不良个体的乳糖暴露症状。
大多数乳糖吸收不良的人耐受至少12克乳糖(相当于250毫升牛奶)没有问题。如果与食物一起食用或涂抹一整天，则可以耐受较大剂量。
乳糖不耐受的症状取决于刺激的强度(即乳糖剂量)和内脏超敏反应的存在，正如在许多肠易激综合征患者中观察到的那样。
乳糖不耐受的治疗方案包括低乳糖饮食、口服乳糖酶替代、在结肠中产生细菌乳糖酶的益生元，以及潜在的适应结肠菌群的益生元。
对低-中度乳糖剂量的不耐受通常表明存在肠易激综合征。这些人对一系列吸收不良、易发酵的食物(“FODMAPs”)敏感。在这一群体中，有效的饮食治疗不需要低乳糖，而是低fodmap饮食。
FODMAP，可发酵低聚糖、双糖、单糖和多元醇。
这些观察结果与感染后肠易激综合征相似58并深入了解不仅是食物不耐受的病理生理基础，而且更普遍的是功能性胃肠道症状。肠易激综合征是一种异质性疾病;然而，高达70%的患有这种诊断的患者报告了与摄入吸收不良、可发酵碳水化合物(如乳糖)的食物有关的症状。60 - 62LI和IBS患者主诉症状相似，具有较高的心理共病率和激活的先天性粘膜免疫系统标志物。此外，两者对相似的饮食干预有反应(见下文)。总之，这些证据表明了一个共同的病理基础，即敏感('易激')肠道的易感个体在暴露于适度刺激时出现症状，例如低-中等剂量的乳糖(图3)．33
乳糖不耐症和生活质量
像其他功能性胃肠道疾病一样，LI不是一种微不足道的疾病，但对生活质量和营养有负面影响。焦虑会增加摄入乳糖后出现症状(“不耐受”)的风险，但担心食物会引发腹胀、疼痛和腹泻也是焦虑的原因之一。事实上，在研究中，不仅有LI患者，还有那些自我诊断为LI但没有这种疾病的人，他们的生活质量比不担心食物不耐受的人要低。61 62这种焦虑也适用于其他食物，患有LI的患者经常描述对一系列产品的不耐受，特别是那些已知会导致腹胀的产品(如豆类和干果)。62因此，个人可能会采取限制性饮食，这可能会以各种方式影响健康。60 62 63在严重的情况下，这种行为形式被DSM-5称为回避性/限制性食物摄入障碍，这是一种与体重减轻有关但与身体畸形无关的饮食障碍。64
检测乳糖吸收不良和不耐受
有五种测试乳糖消化，每一种都调查过程的不同方面，并有特定的优点和缺点(表4)．
基因检测是对从静脉血或口腔拭子样本中提取的DNA进行实时PCR或测序，最适用于流行病学研究。在白种人中，LP几乎都是由LCT-13910:C/T多态性介导的，基因检测可以检测出遗传性LNP。然而，有非洲或亚洲血统的患者的遗传情况则更为复杂(表3)和目前不提倡在这些人群中进行临床基因检测。重要的是，继发性LM不会被基因测试检测到。
肠道活检中乳糖酶活性的测试将发现原发性和继发性LM。虽然内窥镜镇静不适用于此目的，但如果内窥镜是出于其他原因，则可以进行此测试。应该注意的是，乳糖酶活性是不均匀的，为获得最佳的测试准确性，可能需要进行多个活检。65
乳糖HBT测量在用标准剂量的乳糖进行口腔挑战后，呼气空气中氢的排泄。由于氢不是由哺乳动物酶产生的，它的存在表明糖与指示LM的细菌接触，尽管不能排除小肠细菌过度生长。在临床实践中，中间乳糖剂量为20-25克可能是最佳的。56 66少量乳糖缺乏对LM的敏感性。流行病学研究中使用的量较大(如40-50克，图6)甚至在耐受正常饮食中乳糖含量的健康LM患者中也会出现症状(见下文)。56A基线H2值< 20ppm是可靠测试的要求，3小时内增加≥20ppm是诊断LM。66缩短观察时间会损害灵敏度;然而，有效的结果只需要4次测量(0,90,120,180分钟)。67一个氢2-非生产性微生物群可导致假阴性HBT。在其中一些个体中，产甲烷细菌(例如，Methanobrevibacter smithii)将氢转化为甲烷(CH4)以4:1的比例，导致H较低2排泄和较低的阳性检测比例66同时评价甲烷可以部分克服这一限制。因此，即使CH增加4浓度通常较低(< 20ppm)，与症状无关，合并H2/ CH4-测量方法是一些作者推荐的。66 68一个更可靠的方法涉及使用13c -乳糖同时呼吸测量13有限公司2作为乳糖消化和H2作为LM的标志(图7）;然而，这种技术在专业中心之外是不可用的。69
乳糖吸收不良患者的症状取决于乳糖剂量和内脏超敏反应。以中国人群(100%原发性乳糖酶不耐受)为研究对象，包括无腹部症状史的HV和IBS-D患者，采用盲法对不同乳糖剂量(10、20和40克)进行了三次测试。低和中等乳糖剂量的IBS-D患者临床HBT阳性的可能性更高。HBT，氢呼气试验;HV，健康志愿者;IBS-D，腹泻型肠易激综合征。(资料来源:杨译等．56）
一名乳糖不耐症患者的氢呼气试验结果，同时评估症状和H2水平，表明乳糖发酵由微生物群。一个氢2高于基线水平≥20 ppm表示乳糖吸收不良。当13c标记乳糖13有限公司2水平指示吸收和代谢13c标记的乳糖。这些指标升高后患者报告腹部症状可诊断为乳糖不耐受。
乳糖耐量试验测量摄入50 g乳糖后不同时间(如0、30、60、120分钟)的血浆葡萄糖含量。尽管该测试不需要复杂或昂贵的设备，但其侵入性(多个血液样本)限制了其实用性。使用便携式血糖仪测量毛细血管血液，可降低检测的侵入性，但不能提供与静脉血测量相同的诊断准确性。70
葡萄糖测试包括给药乳糖酶底物葡萄糖(4-半乳糖醛糖)，同时测量尿液或血液中的d -木糖。从概念上讲，葡萄糖测量是评估肠道乳糖酶的理想方法，因为整个小肠的活性是测量的。71在一项制造商赞助的试验中，与十二指肠活检相比，糖葡萄糖试验的诊断准确性(0.93)高于HBT(0.85)或乳糖耐受性试验(0.79)。71然而，当使用基因测试(LCT-13 ' 910:C/T)作为参考时，这并未在一项独立研究中得到证实。72
检查乳糖不耐症
基因、酶和葡萄糖检测的主要局限性是LM在健康个体中很常见，阳性检测不能证实症状是由这种疾病引起的。因此，在我们的实践中，HBT是选择的方法，因为可以获得关于消化功能和患者症状的合理可靠的信息。
LI的诊断需要使用专门设计的经过验证的问卷对症状进行适当的测试。73美国国立卫生研究院的一次共识会议将LI定义为“LM患者在盲法单剂量摄入乳糖后出现胃肠道症状，当患者摄入难以区分的安慰剂时，不会观察到这些症状”。74因此支持症状的盲法检测。虽然很少在临床研究之外进行，但盲法检测可能是有用的，因为在临床实践中，自我报告的LI症状与乳糖消化测试的客观结果之间的相关性很低。62事实上，在接受HBT治疗的人中，大约一半的乳糖消化正常的人在盲法乳糖挑战后报告腹部不适。69此外，20%的人报告对乳制品不耐受75在欧洲人群中，遗传性LNP发病率低的IBS患者高达70%。60
“盲法多剂量挑战”不仅可以清楚地了解乳糖消化，还可以确定个人可以“安全”摄入的乳糖量(图6)．56此外，在已知LNP的受试者中，这些可以在阴性对照、低乳糖和中乳糖挑战(例如12.5和25克，分别对应250和500毫升牛奶)的患者家中进行。34这可能有助于教育患者，因为在现实生活中，最能预测食物选择的是自我报告的不耐受，而不是客观的测试结果。62然而，据我们所知，基于家庭的盲法检测尚未在常规临床实践中得到验证。需要对食物不耐受进行一项被广泛接受、实用且具有成本效益的调查，以预测食疗的结果，这是功能性胃肠道疾病的一个关键临床挑战。预测食疗结果的能力将是适当症状评估的衡量标准。
治疗的选择
治疗乳糖不耐症的目的是改善病人的症状，并避免长期出现营养不良或营养不良的风险(图8)．通常建议低乳糖饮食，这是由常识和临床证据支持的。56然而，与口服液或食物过敏的管理相反，不需要严格的无乳糖饮食，因为LI患者通常耐受250毫升牛奶(12克乳糖)而无症状，与食物一起食用时则更多。31
乳糖吸收不良和乳糖不耐症的处理。FODMAPs，可发酵低聚糖，双糖和单糖和多元醇。
通过控制结肠微生物群来改善乳糖耐受性也可以通过摄入益生元来实现。44一项85例LI患者的随机安慰剂对照研究报告称，定期摄入短链半乳糖寡糖(GOS, RP-G28)倾向于减少H2生产和改善乳糖HBT期间的腹痛。1个月后，30%的gos治疗患者和6%的安慰剂治疗患者认为自己耐乳糖。76微生物检验显示乳糖发酵有短暂性增加双歧杆菌属对GOS处理的影响为负相关双歧杆菌属水平和腹痛，以及牛奶的重新引入促使细菌组成的进一步变化，包括该属的增加Roseburia．77
在牛奶中添加乳糖酶的无乳糖乳制品随处可见，而且被认为是安全的，尽管有过敏反应的报道。78乳糖酶处理奶制品也减少乳糖结晶，增加甜度和发酵生产酸奶。79然而，残留的乳糖酶侧蛋白水解活性会使酪蛋白退化，影响口感，尤其是长期贮藏后。80
通过片剂补充乳糖酶可以改善乳糖消化(减少H2生产)和症状81 82虽然效果不大(例如，18%症状总体减轻82)．另一种方法是摄入益生菌，如乳酸菌spp。双歧杆菌longum或双歧杆菌animalis在肠道中产生乳糖酶。最近对这种治疗方案的系统回顾证实了总体积极效果;然而，效应量并不始终优于乳糖酶补充剂，研究质量较差。83
在许多临床研究中，只有少数HBT的LI患者在减少乳制品摄入或补充乳糖酶治疗后症状得到满意的改善。此外，目前尚不清楚治疗本身和患者期望的调节在多大程度上有助于结果。缺乏改善也可能是由于功能性肠道疾病的存在，这存在于许多转介调查的患者中。这些患者对各种营养物质、机械和化学刺激都很敏感，因此，仅限制乳制品很少有反应。84
肠易激综合征患者在摄入一系列吸收不良、可发酵的碳水化合物(可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇(FODMAPs))后出现症状，包括但不限于乳糖，即使在LM患者中也是如此。85低fodmap饮食可改善50%-80% IBS患者的腹部症状。86 87这种饮食疗法需要患者的承诺，最好由专业营养师提供。确定预测饮食结果的因素将提高这种干预的依从性和成本效益;然而，在一项大型临床研究中，无论是临床表现还是HBT结果(高剂量乳糖50克或果糖35克)都无法预测低fodmap饮食的反应。87对一种具有代表性的、不可吸收的FODMAP(如乳果糖20克)的中等剂量的反应，很少引起健康症状，但常常引起FGID患者腹胀、腹痛和腹泻，这可能会提高HBT识别对这种饮食干预有反应的个体的能力。或者，可以开发用于识别粪便样本中的糖化细菌和/或发酵能力的生物测定，以预测患者乳糖(或FODMAP)限制的结果。88
乳糖不耐受的长期并发症
考虑到遗传LD对肠道菌群的客观影响以及最近的人类进化(见上文)，LM和LI可能对营养有相关影响。乳制品是蛋白质、钙和维生素D的宝贵来源。89然而，这些营养物质也可以从其他食物来源获得。
乳糖耐受性和身高之间的关系已经得到证实，尽管这种影响可以用人群分层来解释。90每天喝245毫升牛奶与身高增加相关(0.39厘米，95%可信区间:0.29至0.48)。90同样，在一些研究中，牛奶摄入量和低脂蛋白与较高的身体质量指数(BMI)有关。91
营养对健康的影响在介入研究中很难解决，因为需要长期随访，成本高，患者的依从性有限。然而，由于白种人的LM是一种单基因疾病(LCT−13’910C基因型)，这个问题可以通过应用孟德尔随机化方法来解决，该方法限制了社会、环境或行为因素的混淆。最近一项使用该方法的研究证实，遗传性LP患者的牛奶消费量较高，这与维生素D水平相关，与LCT-13 ' 910:TT相比，LCT-13 ' 910:TT患者的维生素D水平低2.3倍(OR: 1.6-3.4)， LCT-13 ' 910:TT患者的维生素D水平低1.5倍。92维生素D对骨矿化很重要，一项单独的荟萃分析显示TT与CT/CC相比具有更高的骨密度和更低的骨折风险(OR: 0.81, 95% CI: 0.7至0.94,p=0.005)。93然而，这一发现并没有在一项应用了类似研究设计的欧洲研究中得到证实。91
关于牛奶对心血管健康和癌症等其他影响的研究结果存在争议。94在瑞典的一项大型研究中，大量食用非发酵牛奶和其他乳制品的个体有较高的全因死亡率(HR: 1.32, 95% CI: 1.18至1.48);然而，这些结果在可以进行孟德尔随机化研究的亚组中并不可靠。95其中一些发现可以用LP对BMI的影响来解释(见上文)。无论如何，考虑到饮食在无乳糖牛奶、钙、维生素D、饱和脂肪、胆固醇、蛋白质和卡路里摄入方面的复杂性，这些相互矛盾的结果并不令人惊讶。此外，脂质代谢的其他遗传标记和维生素D受体的多态性也可能影响健康。94为了阐明牛奶消费、LM和长期结果之间的关系，还需要进一步研究多种营养素和多种遗传标记的新方法。
前景
原发性遗传性LP和非持久性在健康人中很常见;然而，LD患者摄入牛奶会导致LM，易感患者会出现乳糖不耐受症状。诊断依据是检测基因突变、肠粘膜乳糖酶活性丧失或呼吸试验发现吸收不良。然而，自我报告的LI、客观的测试结果和饮食干预的临床结果之间的关系是可变的。最近的研究为LD、LM和症状产生之间的复杂关系提供了重要的新见解。这项工作阐明了食物不耐受作为肠易激综合征和其他功能性胃肠道疾病症状的原因的重要问题。
开发一种被广泛接受的、实用的、具有成本效益的食物不耐受调查，预测食疗的结果，是功能性胃肠道疾病领域最大的临床挑战之一。了解食物不耐受的生物学机制将有助于临床医生做出明确的诊断，并指导合理的饮食和医疗管理。正在进行的研究将提供高质量的证据来记录这些策略的临床结果、成本效益和长期影响。
致谢
作者要感谢浙江大学城市学院医学院院长戴宁教授和她在杭州邵逸夫医院的团队，感谢他们在研究乳糖不耐受机制的中瑞试验中所做的出色工作，为本文所述综述的关键部分提供了信息。我们还要感谢卑尔根大学豪克兰大学医院附属全球公共卫生和初级保健系的Lars Fadnes博士。这些数字和补充文件是由Lars Fadnes为本出版物准备的。他对乳糖吸收不良和不耐受的流行病学研究的整理工作见图2和补充文件。
参考文献
脚注
贡献者MB和BM进行了文献检索，整理信息，并产生了手稿的初稿。KV和MRF提供了额外的材料并编辑了出版物。所有作者讨论并修改了草稿，批准了最终版本的手稿。
资金作者没有从任何公共、商业或非营利部门的资助机构宣布对这项研究的具体资助。
相互竞争的利益MF获得了Nestlé International的研究资金，用于乳糖消化和耐受性的研究。
出处和同行评审委托;外部同行评审。
合作者戴宁教授，浙江大学医学院邵逸夫医院消化内科，浙江杭州310016;电子邮件:2267454962 @qq.com。Lars Fadnes博士，全球公共卫生和初级保健系，卑尔根大学和卑尔根成瘾研究小组，成瘾医学系，豪克兰大学医院，邮箱7804,5020卑尔根，挪威(Web:http://www.uib.no/en/persons/Lars.Thore.Fadnes)电邮:Lars.Fadnes@uib.no
患者发表同意书不是必需的。