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摘要
客观的在原发性硬化性胆管炎(PSC)患者中，预定的内镜扩张主导狭窄(DS)可能比按需内镜治疗更好，但证据有限。由于在临床实践中随机化是困难的，我们提出了一项大型回顾性研究，根据患者的偏好比较了预定内镜逆行胰胆管造影(ERCP)和按需内镜逆行胰胆管造影(ERCP)。
设计在1987年至2017年期间，所有PSC新患者都接受了预定的ERCP，如果诊断为DS扩张;后者以规定的间隔重复，直到形态学分辨率，与临床症状无关(治疗组)。拒绝参与的患者每年进行临床评估，仅按需接受内镜治疗(对照组)。主要临床终点为无移植生存期。次要结局为总生存期、细菌性胆管炎发作、肝硬化肝功能失代偿和内窥镜相关不良事件。
结果最终研究纳入286例患者，133例(46.5%)接受预定ERCP, 153例(53.5%)接受按需ERCP。在平均9.9年的随访后，接受预定ERCP的患者无移植生存率较高(51% vs 29.3%;P <0.001)，无移植生存时间(中位数:17.9 vs 15.2年;log-rank: p = 0.008)。然而，仅在最初(17.1%)或后来(45.5%)诊断为退行性椎体滑移的患者(17.8 vs 11.1年;log-rank: p < 0.001)。IBD (p=0.03)， DS (p=0.006)，更高的Mayo风险评分(p=0.02)和不坚持按计划进行内窥镜检查(p=0.005)与无移植生存独立相关。
结论在我们的大型回顾性研究中，常规内镜球囊扩张ERCP对PSC合并DS患者有显著的疗效，即使无症状，也可在初始表现和监测期间确诊。进一步的研究必须找出如何最好地非侵入性地识别狭窄患者。
- 胆道狭窄
- 胆道内镜
- 胆汁淤积性肝病
- 原发性硬化性胆管炎
- 内窥镜逆行胰脏造影
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本研究的意义
关于这个问题我们已经知道了什么?
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝和胆道疾病，具有不同的自然史。据报道，内镜治疗显性狭窄(DS)的好处包括症状和肝脏生化测试的短期改善，以及更长的预测生存期。到目前为止，尚未评估独立于症状的内镜治疗对实际长期生存的影响，直到胆管造影时DS的解决。
新的发现是什么?
PSC患者的内镜监测和DS治疗可减少肝功能失代偿和胆道感染并发症。在胆道梗阻或胆管炎有明显临床和/或实验室体征的情况下，接受年度内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的患者DS检出率高于仅接受ERCP的患者。随后，与按需治疗的患者相比，PSC伴DS患者坚持预定内镜治疗与更长的无移植生存期相关。
在可预见的未来，它会对临床实践产生怎样的影响?
PSC患者即使在实验室或临床无胆管炎征象的情况下，也应及时发现并反复内镜治疗DS，直至胆道梗阻持续消除，以防止胆道梗阻及感染性并发症引起的慢性肝损害。
简介
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种慢性胆汁淤积性肝和胆道疾病，具有不同的自然史。1 2该病的临床症状和并发症是由肝外和肝内胆管纤维化和狭窄引起的。3 - 6PSC可能是一个进行性病程，导致胆道梗阻复发，胆管炎复发，最终导致终末期肝病。胆道梗阻可发生在胆道树的所有水平，但内镜治疗仅适用于大胆管，并推荐用于显性狭窄(DS)。在胆管造影中，DS被定义为胆总管<1.5 mm或肝管<1.0 mm的狭窄。7 8在多达一半的PSC患者的初始临床表现中检测到DS，并且经常会在疾病的过程中发展。9日10内镜下治疗退行性椎体滑移的益处包括症状和肝脏生化测试结果的短期改善，以及比Mayo临床风险模型预测的更长的无移植生存期。8 9 11-15因此，在不同的指南中，建议对PSC患者中疑似DS且经内镜治疗后症状可能改善的患者进行内镜治疗。16日17
到目前为止，尚未对独立于症状的内镜治疗对实际长期生存(而不是预测生存)的影响进行评估，直到胆管造影时DS的解决。在本试验中，我们比较了坚持预定内镜监测和治疗方案的PSC患者与仅根据临床需求接受内镜诊断和治疗的PSC患者的临床结局和长期生存。
方法
研究人群与设计
在这项对PSC患者的回顾性分析中，我们评估了持续30年的内镜监测和治疗方案的效果。从1987年5月到2017年1月，共有429例确诊PSC患者被考虑纳入研究，其中143例被排除在外。10例患者拒绝参与研究，96例患者首次就诊时因晚期PSC被评估为肝移植，14例患者首次就诊时患有恶性肿瘤(11例胆管癌[CCA]， 1例肝细胞癌，2例结直肠癌)。15例患者失访，未纳入最终评估。在8例患者中，PSC的诊断未得到证实。因此，最终的研究队列包括286例患者，所有患者都被随访至2017年6月。在第一次就诊期间，所有患者都被建议参加预定的内窥镜监测计划。该计划包括每年一次的内镜逆行胰胆管造影(ERCP)诊断和内镜下对已确诊的退行性椎体滑移的治疗，直至形态学分辨率(图1)(预定组)。拒绝参与该内镜计划的患者至少每年进行一次监测(临床评估、血清肝试验和肝脏成像)，并仅在需要时接受内镜治疗(按需组)。这被认为是必要的情况下，瘙痒，黄疸，急性细菌性胆管炎或疑似梗阻性胆汁淤积影像学，符合临床症状。这也适用于血清胆红素和/或碱性磷酸酶增加20%或更多，尽管没有定义绝对切断。在计划组中，尽管在研究期间治疗间隔和内镜技术有微小的变化，但在整个研究期间，内镜治疗的目的，即狭窄的形态学分辨率和内镜监测，即每年一次的ERCP，是持续的。所有患者在入组时进行体格检查、血液生化检查、肝脏超声检查或MRI/MR胰胆管造影(MRCP)(自2002年以来)，并至少每年进行一次。MRI/MRCP的引入主要是为了检测局灶性病变(CCA监测)和实质变化，并在胆道评估中获得经验，但该方法尚未应用于DS的检测。最初，在研究开始时，所有患者都进行了肝活检。由于在PSC中肝活检的临床价值有限，从2001年开始，肝活检不再被认为是进入研究的先决条件。所有的活组织检查都是盲目的。 In altogether 137 patients the diagnosis was confirmed by biopsy. Up to 1995, all patients were treated with ursodeoxycholic acid (UDCA) (Dr Falk, Freiburg, FRG) 750 mg/day (9–15 mg/kg/day). Since cholestasis may lead to reduced absorption of UDCA14越来越多的证据表明，高剂量可能更有效，9日10从1995年开始，患者的治疗剂量增加到750 - 1250mg /天(14 - 17mg /kg/天)，从2001年开始，治疗剂量增加到1000 - 1750mg /天(18 - 21mg /kg/天)。肝移植或死亡被认为是联合主要终点。在研究期间肝移植的分配发生了变化。自2003年以来，肝移植是根据欧洲移植的终末期肝病模型(MELD)评分分配的，PSC患者可选择特殊的MELD。次要结局包括手术相关并发症的发生、肝功能失代偿/肝硬化相关事件的发生，包括静脉曲张出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征和肝性脑病。急性细菌性胆管炎发作和因胆管炎住院也被认为是次要终点。胆管炎定义为发热和/或腹痛和黄疸，或在三联征的所有组成部分不存在的情况下，额外的实验室数据和影像学结果支持炎症和胆道梗阻。梅奥风险评分(MRS)计算如下:MRS (R)=(0.0295 *(年龄，年))+ (0.5373 * LN(总胆红素，mg/dL))−(0.8389 *(血清白蛋白，g/dL)) + (0.5380 * LN(AST, IU/L)) +(1.2426 *(静脉曲张出血分)。
内窥镜监测和治疗方案。每年进行一次内窥镜监测。在发现主导狭窄的情况下，反复进行球囊扩张，直到胆道梗阻得到持续解决。ERC，内窥镜逆行胆管造影。
内窥镜检查，监测和预定扩张
入路时，通过ERCP观察每位患者的胆道系统。ERCP在清醒镇静下使用治疗性十二指肠镜进行。标准化插管总胆管和内窥镜括约肌切开术进行如上所述。18 19DS被定义为直径小于1.5 mm的总管狭窄或直径小于1.0 mm的肝管狭窄(分叉处2cm内)。19出于实用性考虑，在手术过程中使用胆管作为狭窄大小的参考。在有争议的(边缘)案件中，干预的决定是有利的。
在通过导丝后发现退行性椎体滑移的患者中，从12 F或18 F开始逐步球囊扩张狭窄。胆总管DS扩张至24f，而肝管DS扩张至分叉近端2cm，最大扩张至18f。选择球囊直径时考虑DS上下游胆管直径，避免扩张超过胆管直径。在研究开始时，少数患者(n=5)在扩张的基础上放置了塑料支架(10 F) 1-2周，但此后停止了这种方法。所有患者都在医院过夜，并根据我们的内部机构标准接受抗菌预防。所有患者介入性周围抗生素治疗方案相同。我院标准方案为静脉注射美洛西林;在已知对青霉素类过敏的情况下，使用环丙沙星，并在可能的情况下根据相应的胆汁培养单独调整。
重复球囊扩张直到成功，通过重复胆管造影打开狭窄来评估，每4周进行一次，直到2006年。自2006年以来，该方案略有修改，分别在4周、3个月和6个月后重复扩张，直到形态学分辨率。随后，患者每年进行一次诊断性ERCP。如果胆汁淤积加重或临床症状加重或急性胆管炎加重，应尽快实施ERCP，独立于方案。形态学分辨率定义为:在胆管造影上没有更多可检测到的狭窄迹象(图2一个)，或只是胆管轻微变窄，成为先前狭窄的残余(图2 b)，但在所有病例中，最低要求是胆道导管畅通无阻，造影剂通过球囊扩张胆道段畅通无阻。退行性椎体滑移的复发定义为在最后一次干预后超过3个月的时间间隔后诊断为胆道狭窄。如有复发或新发展的DS，已重新启动预定的协议(图1)．手术相关并发症被记录为次要结局，包括胆管炎、出血、穿孔和胰腺炎。ercp后胰腺炎的诊断标准是根据1991年Cotton的共识报告等．20.
经内镜治疗，直到主导狭窄形态消失。(A)白色箭头为显性肝总管狭窄(左图)，反复球囊扩张(中图)，直至胆管造影无既往狭窄征像(右图)。(B)白色箭头表示显性胆管狭窄伴上游段扩张(左图)。反复进行球囊扩张(中图)，最后仅见胆管轻微狭窄，为先前狭窄的残余，且上游扩张消退(右图)。
所有患者都参与了这个项目。对于回顾性分析，如果患者坚持计划监测和干预，直到研究期结束，则将其分配到计划组。在治疗组的133名患者中，除12名患者(9.0%)外，其余患者最终都坚持了我们计划的间隔时间。其余12例患者在监测期间将间隔时间略微延长(几周至几个月)，但随后又恢复频繁的内窥镜监测。如果患者或转诊医师决定仅根据临床需要进行内镜诊断和治疗，或在临床改善后终止治疗但未完成形态学解决，则将患者分配到按需组。
统计分析
使用PASW统计V.22 (IBM, Armonk, New York, USA)进行计算。频率用χ进行比较2检验或费雪精确检验。连续数据比较采用非参数Wilcoxon秩和检验。精算无移植生存期使用Kaplan-Meier积极限估计器进行估计。精算估计值之间的差异采用对数秩检验进行检验。使用Cox比例HR模型，同时调整性别、诊断时的年龄、是否存在IBD、是否存在DS、是否存在伴有自身免疫性肝炎(AIH)特征的PSC、基线时的MRS、内镜干预次数和不遵守计划的内镜检查，确定独立影响无移植生存降低风险的因素。p<0.05为差异有统计学意义。
同意
在研究开始时，从每位患者那里获得了临床和实验室数据获取和分析的书面知情同意。数据采集和评估由海德堡大学当地伦理委员会批准(S-043/2011)，并符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则，这反映在该机构人类研究审查委员会的先验批准中。每次ERCP前均获得内镜干预知情同意。
结果
基线特征
最终的研究队列包括286例确诊的PSC患者。所有患者均给予UDCA (9 ~ 21 mg/kg/day)治疗。其中133人(46.5%)坚持我们提出的方案(预定)，153人(53.5%)如果怀疑DS(按需)接受ERCP。表1报告整个研究队列和亚组的基线特征。在研究开始时，没有检测到临床或实验室差异。两组初次诊断为退行性椎体滑移的患者数量相等(27例[20.3%]vs 22例[14.4%]，p=0.2)。研究开始时，两组间退行性滑移的形态学分布也相同(预定:肝外17例[63.0%]，肝内10例[37.0%]，而按需:肝外13例[59.1%]，肝内9例[40.9%];在线(p = 0.8)补充表1)，我们无法检测到两组之间在首次表现时的组织学阶段有任何显著差异(在线补充表2)．
内镜干预和成功率
在研究开始时，所有患者都接受ERCP以确认PSC诊断，如果检测到DS，则进行球囊扩张。在我们的队列中，总共有超过1800例ercp和大约600例球囊扩张。179例(62.6%)患者被诊断为退行性椎体滑移。49例(17.1%)首次诊断为退行性椎体滑移;其余130例(45.5%)患者在病程中发生退行性椎体滑移。与按需组相比，计划组患者有更多的诊断和治疗ERCPs(无DS的ERCPs平均数量:计划6例[范围:2-17例]vs按需1例[范围:1 - 3例];初次诊断:预定18例[范围:2-23例]vs按需3例[范围:1-8例];病程中的退行性椎体滑移:预定18例[范围:1-27例]vs按需3例[范围:1-11例][在线补充表3])．平均而言，两次(范围:1-8)连续球囊扩张是解决DS所必需的。在76例患者中检测到复发性退行性椎体切除术(预定:49例[48.5%]vs按需:27例[34.6%];p = 0.07)。虽然两个队列中首次出现症状性退行性呼吸暂停的频率具有可比性(预定组:17例[12.8%]vs按需组:22例[14.4%])，但在疾病过程中，预定组的新退行性呼吸暂停检出率高于按需组(74/133例[55.6%]vs 56/153例[36.6%];p = 0.001)。首次发现DS的平均时间为5.0年(范围:0.9-23.5年)，首次发现DS的平均ERCPs数为3.9(范围:1-15)。计划组中12例(9.0%)患者因急性胆管炎在计划行ERCP前必须进行内镜治疗。在所有病例中，诊断出新的退行性椎体滑移，并根据我们的计划再次开始扩张。除首次诊断性ERCP确诊PSC外，按需组ERCP最常见的适应证为急性细菌性胆管炎(54例[35.3%])、黄疸(31例[20.3%])和瘙痒(13例[8.5%])。
临床端点
在研究期结束时，117例(40.9%)患者达到主要临床终点。55例(19.2%)死亡，82例(28.9%)接受肝移植。临床终点的数量在亚组间有显著差异。在计划组中，39例(29.3%)患者达到临床终点(33例原位肝移植[OLT, 24.8%];6例[4.5%]死亡)，而按需组为78例(51.0%)(OLT为49例[32.0%];29人[18.9%]死亡;p < 0.001)。22例(7.7%)患者诊断为CCA，其中计划组7例(5.3%)，按需组15例(9.8%)(p=0.1)。死亡原因主要与肝脏相关的肝功能失代偿(计划:0[0.0%]比需需:14[9.2%])和CCA(计划:5[3.8%]比需需:13[8.5%])。3例患者死于ibd相关结肠癌(计划:1例[0.8%]vs需求:2例[1.3%])(图3)．
流程图。CCA,胆管癌;DS，显性狭窄;原位肝移植;PSC，原发性硬化性胆管炎。
二次结果
治疗组的总生存期高于对照组(30.2年vs 22.5年，p<0.001)。虽然我们在基线时发现了可比性的实验室参数，但胆汁淤积参数在两组之间的进一步病程中显示出越来越大的差异。如网上所示补充表4A-C、碱性磷酸酶(AP)、谷氨酰转移酶(GGT)和血清胆红素值在预定组前5年内基本稳定，而按需组则升高。关于与PSC相关的感染并发症，按需组中更多患者出现复发性细菌性胆管炎，需要住院治疗和抗生素治疗(预定组:23例[17.3%]vs按需组:53例[34.6%];p = 0.001)。此外，随需治疗组在病程中发生肝功能失代偿更频繁、更早，并伴有更多危及生命的并发症，例如静脉曲张出血(预定:13例[9.8%]vs随需治疗:34例[22.2%];p = 0.005;在线补充表5)．
并发症
计算每个患者的并发症包括ercp后胰腺炎(11例患者中13例，3.8%，采用保守常规治疗)，细菌性胆管炎(5例患者中8例;1.8%)和胆管穿孔(1例发生;0.3%)。我们没有发现计划组和按需组在并发症发生率方面有任何差异。虽然在第一次ERCP期间有较高并发症发生率的趋势，但这种影响在统计学上不显著(在线)补充表6)．所有并发症均可通过保守治疗控制。没有患者死于内镜手术并发症。
Transplantation-free生存
在我们的研究队列中，无移植生存期的中位数为16.7年。与按需治疗组相比，计划治疗组患者的无移植生存期显著延长(5年生存率:84% vs 67%;10年生存率:69% vs 50%;20年生存率:40% vs 25%)。事件发生时间(事件定义为移植或死亡)分析显示两组之间有显著差异(17.9 vs 15.2年;log-rank: p = 0.008;图4一)．进一步的亚组分析显示，仅在存在退行性椎体滑移的患者中，由于计划的内镜干预而获得更高的生存期(17.8 vs 11.1年;log-rank: p < 0.001;图4 b)，而在没有退行性椎体滑移的患者中，无移植生存期不受内镜监测的影响(21.0 vs 18.7年;log-rank: p = 0.8;图4 c)．当只考虑死亡作为终点时，整个研究队列中的计划组和DS患者亚组(整个队列:28.3年vs 21.9年;log-rank: p = 0.001;首次诊断退行性痴呆:28.3 vs 18.2年;Log-rank: p<0.001)(在线补充图1A-C)．当将死亡作为移植的竞争风险处理时(在线补充图2A-C)，预约组和按需组之间没有差异(在线补充图3A)．然而，亚组分析证实，仅在退行性椎体滑移患者中，由于计划的内镜干预，OLT-free生存率较高(在线补充图3B,C)．首次诊断为退行性椎体滑移的患者亚组也显示，坚持我们提出的方案的患者无移植生存期也有所改善(17.8 vs 12.1年;Log-rank: p=0.02)补充图4A)．如果将首次诊断为退行性椎体滑移的患者排除在分析之外，则对整个研究队列和在疾病过程中发展为退行性椎体滑移的患者，计划内镜干预的有益影响持续存在(整个队列:18.7 vs 16.3年;log-rank: p = 0.03;病程DS: 16.8 vs 9.6年;Log-rank: p<0.001)(在线补充图4B-D)．尽管内镜治疗和UDCA剂量有轻微的调整，但我们可以在整个研究过程中证实我们计划的方法的有益效果，尽管在我们研究的最后十年中，坚持我们方案的患者比例更高(1987-2005:计划57/173 [32.9%]vs 2006-2017:计划76/113 [67.3%];在线(p = 0.001)补充图5A,B)．
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kaplan meier分析。Kaplan-Meier估计证实了计划组(红色)和按需组(蓝色)之间无移植生存期的显著差异(17.9 vs 15.2年;(A)。进一步的亚组分析显示，仅在存在退行性椎体滑移的患者中，由于计划的内镜干预而获得更高的生存期(17.8 vs 11.1年;log-rank: p<0.001) (B)，而在没有退行性椎体滑移的患者中，计划的内镜监测不影响无移植生存(21.0 vs 18.7年;log-rank: p=0.8
单变量和多变量分析
为了确定可能影响无移植生存的因素，对以下基线因素进行了单因素和多因素分析:性别、诊断时的年龄、是否存在IBD、是否存在DS、是否存在AIH特征的PSC、基线时的MRS、内镜干预次数和不遵守预定内镜检查。在单因素分析中，首次诊断年龄、DS、MRS的存在以及不坚持内镜检查与无移植生存期降低有统计学意义上的显著相关。多因素分析证实DS、IBD、MRS和不坚持内镜检查是不良预后的独立危险因素(表2)．
数据显示了在肝移植或死亡前延长生存期的前瞻性因素。在单因素分析中，首次诊断年龄、DS、MRS的存在以及不坚持内镜检查与精算无移植生存率降低相关。在多因素分析中，DS、IBD、MRS和不坚持内镜检查有显著性差异(p<0.05)。
讨论
在本研究中，我们对PSC患者进行了大规模队列研究，评估了内镜监测和治疗方案的结果，并进行了近30年的随访。我们实施了一种治疗退行性椎体滑移的策略，即反复球囊扩张直到形态学消退，与临床症状无关。这种方法与美国胃肠病学学会和欧洲胃肠内窥镜学会/欧洲肝脏研究协会的建议不一致，后者建议仅对有瘙痒和/或胆管炎的患者进行内镜治疗以缓解症状。16日17治疗成功后(定义为退行性椎体滑移的形态学消退)，为了诊断目的，每年进行一次ERCP，如果复发或新发展的退行性椎体滑移发生，则再次启动扩张计划，再次独立于临床症状或抑胆酶水平。在坚持我们提议的内镜监测和治疗方案的患者中，我们观察到在证实或怀疑梗阻性胆汁淤积或胆管炎的情况下，与仅按需接受ERCP的患者相比，无移植生存率显著提高。这种影响在退行性椎体滑移患者中尤其明显，而在没有退行性椎体滑移的患者中，内镜监测对生存率没有显著影响。我们观察到的整个队列的生存率与最近报道的荷兰人口相当21并且比之前系列报道的值要好得多。22日至25日事实上，在我们的系列研究中，对退行性椎体滑移患者进行系统的内镜干预，弥补了非退行性椎体滑移患者在生存率方面的预后劣势，这一点特别重要。PSC的并发症是影响肝内外胆管的纤维化和狭窄的直接结果。26胆道梗阻的反复发作和胆管炎的反复发作可加速疾病的进展。因此，在我们的研究中，早期发现退行性椎体滑移并在感染并发症发生之前进行治疗可能解释了无移植生存的改善。关于这一点，我们发现坚持我们提出的方案的患者胆管炎复发率较低。按需组的所有患者仅在出现明显的细菌性胆管炎时接受内镜治疗，而在计划组中，不到10%的患者在计划的内镜间隔时间内发生细菌性胆管炎。这也可以解释肝硬化相关并发症发生率明显较低和较晚出现的原因。
虽然ERCP一直被认为是诊断PSC的参考标准，但MRI现在被推荐为疑似PSC患者的一线非侵入性成像方法，其准确性相当。的观众此外，MRI可能有助于确认内镜干预的症状驱动指征，排除局灶性实质改变，并使基于图像的指导最小化ercp相关并发症的风险。17相反，对于MRI，关于PSC中DS的监测和检测有适度的共识。31部分原因可能是DS的定义来源于ERCP研究，而ERCP研究不能轻易地转化为MRI获得的胆管造影。我们的试验最重要的结论是，只有退行性椎体滑移患者从预定的ERCP中受益，但用于有效诊断退行性椎体滑移的影像学方法不是本研究的主题。最近的研究表明，ERCP和MRI/MRCP在评估胆道狭窄的存在和严重程度方面只有中度一致。32鉴于此，最重要的是，国际PSC研究组的MRI PSC工作组提出了MRI检测退行性椎体滑移的定义和最低技术要求，强调了识别可能需要内镜干预的狭窄的必要性。按需内镜患者DS检出率明显低于定期内镜患者。因此，鉴于即使经常评估临床状况和实验室参数也不能表明退行性椎体滑移的存在，开发可靠的、非侵入性的检测退行性椎体滑移的方法就显得尤为重要。特别是在未被初步诊断为退行性椎体滑移的患者中，MRCP监测可能与其他非侵入性标记物联合使用，可以在疾病过程中及时发现新的退行性椎体滑移。
在大多数已发表的研究中，球囊扩张是治疗退行性椎体滑移的首选方法，仅在少数患者中植入支架。7 11 12 33 34除了在我们研究开始时的极少数患者外，由于支架植入相关的并发症，我们还专门应用了扩张法。14这种方法得到了欧洲多中心随机试验的支持，该试验比较了单球囊扩张和短期支架置放。这项研究的最终分析显示，在结果上没有差异，但它确实显示支架组的严重不良事件率更高。35
PSC患者ERCP的并发症风险增加，特别是胰腺炎、胆管炎和扩张引起的造影剂外渗，但并非所有研究都显示PSC的风险增加。36-40在我们的试验中，总体并发症发生率处于我们以前试验报告的较低范围内，所有不良事件都可以通过保守治疗来控制。PSC患者仅由经验丰富的内窥镜医师治疗，所有患者均行括约肌切开术，这可能改善了后续ERCPs的插管，从而降低了介入周围并发症的风险。因此，至少在非侵入性MRI方法变得更加可靠之前，我们每年进行一次ERCP诊断以早期发现退行性椎体滑移的概念似乎是合理的。
必须考虑到我们研究的几个局限性。我们的研究在内镜治疗方面不是随机的，这是一个局限性，可能会降低结果的有效性。缺乏随机化可能导致选择偏向于临床情况稳定的更顺从的患者选择在我们科进行频繁监测。然而，由于我们的排除标准排除了晚期肝病患者，我们无法确定实验室值或临床危险因素的差异，如首次诊断时的年龄、有无IBD、首次诊断时有无DS或首次诊断时的MRS。此外，两组初次出现退行性椎体滑移的频率和位置及组织学阶段具有可比性。在初次诊断为退行性椎体滑移的患者中，安排内镜干预的有益效果与在疾病过程中发展为退行性椎体滑移的患者相似。
如方法部分所述，UDCA的剂量(给所有患者)在研究期间发生了变化。充分的UDCA治疗的良好效果已经在其他几项研究中报道过，也可能是我们队列中长期生存的实质性改善的原因。不同剂量也可能对不同的疾病进展有影响。关于霍桑效应，我们发现两组患者均接受UDCA治疗，在药物摄入依从性方面没有差异。此外，虽然UDCA剂量随时间变化，但我们发现在整个研究几十年期间，内镜治疗的有益效果一直存在。关于成熟偏倚，我们比较了患者在一段时间内遵守我们的方案或不遵守方案的比例。事实上，我们发现在我们研究的最后十年中，坚持我们方案的患者比例显著提高，在两个时间段内，我们的内窥镜方案都产生了有益的效果。
综上所述，在PSC患者中，及时检测和内镜治疗DS直到形态学分辨率，即使在没有实验室或临床阻塞性胆汁淤积症状的情况下，似乎可以预防胆道梗阻和感染性并发症引起的慢性肝损伤，从而显著提高实际生存期。
参考文献
脚注
贡献者CR, ASt和PS设计了这项研究。数据收集由CR、TH、PK-P、ASc、RK、ASt、DNG、PS进行，数据分析和解释由CR、TB、ASt、DNG、PS进行，CR、TB、ASt、PS撰写文章。TH、PK-P、ASc、RK和DNG对文章进行了批判性修订。所有作者都同意出版最终版本。
资金该研究得到了“Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)”对CR (RU 1936/1-2)和DNG (GO 1971/1-2)的资助。
相互竞争的利益没有宣布。
伦理批准海德堡大学地方伦理委员会(S-043/2011)。
出处和同行评审不是委托;外部同行评审。
患者发表同意书获得的。