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  • 68年卷8
  • 肠道失调增加肝脏疾病进展通过NLRP3原发性硬化性胆管炎小鼠模型

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肝脏病学
原文
肠道失调增加肝脏疾病进展通过NLRP3原发性硬化性胆管炎小鼠模型
  1. 一派廖1,2,
  2. Kai马库斯·施耐德1,
  3. 埃里克J C Galvez3,
  4. 米克Frissen1,
  5. Hanns-Ulrich Marschall4,
  6. 欢苏1,
  7. 马克西米利安制帽1,
  8. 安妮卡瓦尔斯特伦5,
  9. 约翰内斯Haybaeck6,7,
  10. 菲利普Puchas8,
  11. Antje摩氏1,
  12. 金彭1,
  13. 艾娜Bergheim9,
  14. 对尼尔9,
  15. 茱莉亚亨宁1,
  16. Johanna Reißing1,
  17. 亨宁W齐默尔曼1,
  18. 托马斯Longerich10,
  19. 直到Strowig3,
  20. 利特克基督教1,
  21. Francisco J Cubero1,11,12,
  22. 基督教Trautwein1
  1. 1医学系的三世,亚琛工业大学医院,亚琛、德国
  2. 2麻醉学和疼痛管理,同济大学,上海,上海,中国
  3. 3部微生物免疫调节,亥姆霍兹感染研究中心,布伦瑞克、德国
  4. 4•瓦伦堡实验室,分子和临床医学系,医学研究所,萨尔格学院,哥德堡、瑞典
  5. 5分子和临床医学,瑞典哥德堡大学,哥德堡、瑞典
  6. 6病理学系,奥托·冯·Guericke马格德堡大学,马格德堡、德国
  7. 7格拉茨医科大学的病理学研究所,格拉茨、奥地利
  8. 8病理学研究所Medizinische大学格拉茨,格拉茨,施泰尔马克、阿塞拜疆
  9. 9分子营养科学部,营养科学,维也纳大学,维也纳、奥地利
  10. 10病理学研究所UniversitatsKlinikum海德堡,海德堡、德国
  11. 11免疫学、眼科和ORL,Complutense大学医学院,马德里、西班牙
  12. 1212 de Octubre健康研究所(imas12),马德里、西班牙
  1. 对应到教授基督教Trautwein内科三世,大学医院,亚琛工业,亚琛52074年,德国;ctrautwein在{}ukaachen.de

文摘

客观的有一个引人注目的人类之间的联系淤胆型肝病(CLD)和炎症性肠病。然而,功能影响肠道菌群与inflammasome-mediated CLD先天免疫反应仍然是难以捉摸的。在这里,我们调查的功能角色gut-liver相声CLD的小鼠Mdr2淘汰赛(Mdr2−−/)模型类似人类原发性硬化性胆管炎(PSC)。

设计男性Mdr2−−/,Mdr2−−/交叉与hepatocyte-specific caspase-8删除(Mdr2−−// Casp8∆hepa)和野生型(WT)控制老鼠住8或52周,分别描述Mdr2删除影响肝脏和肠道微生物群包括胆汁酸和剖析。阻止细胞凋亡蛋白酶激活,pan-caspase抑制剂(idn - 7314)管理。最后,的功能作用Mdr2−−/相关的肠道失调被微生物群转移的实验研究。

结果Mdr2−−/小鼠肠道菌群签名和明显表现出一种不利的NLRP3 inflammasome gut-liver轴内激活。肠道失调的Mdr2−−/老鼠促使肠道屏障功能障碍和增加了肝脏细菌易位放大NLRP3-mediated先天免疫反应。转让Mdr2−−/微生物群在健康WT控制显著诱发小鼠肝损伤在受体小鼠,突出的因果作用肠道失调疾病进展。引人注目的是,印度尼西亚- 7314抑制inflammasome激活,改善肝损伤,逆转血清胆汁酸概要和cholestasis-associated微生物群签名。

结论MDR2-associated胆汁淤积引起肠道失调。反过来,内毒素易位到门静脉和随后NLRP3 inflammasome激活导致更高的肝损伤。这个过程基本上不依赖于caspase-8在肝细胞中,但可以被申请- 7314。

  • 原发性硬化性胆管炎
  • 淤胆型肝炎
  • 肠道炎症
  • 肠道细菌微生物区系
  • 肠道屏障功能

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl - 2018 - 316670

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    脚注

    • 我和公里的贡献同样。

    • FJC和CT同样起到了推波助澜的作用。

    • 贡献者我和公里:执行大部分的实验,分析了大部分的数据和起草了手稿。曼氏金融和商品:导致的性能实验。EJCG和TS:分析了微生物群组成。H-UM和亚历山大-伍尔兹:胆汁酸进行分析。问:管理实验小鼠。JP:提供技术支持。JH:分析小鼠的两倍。JR:导致FITC-dextran检测。MH和HWZ:提供了重要的修订手稿。TL, JH和PP:肝脏组织学分析。 IB and AN: measured and analysed LPS levels. CL: provided the double knock-out mice data, data interpretation and critically reviewed the manuscript. FJC: supervised and reviewed the study. CT: designed the experiments, supervised the study, drafted the paper and provided funds.

    • 资金这项研究是由德国研究基金会TR 285/10 - 1和SFB / TRR 57 CT;美国联邦教育部和研究(ObiHep格兰特# 01 ku1214a CT);Liver-LiSyM格兰特(BMBF) CT, HDHL-INTIMIC Di-Mi-Liv CT和公里;证期局985项目C3 CT;跨学科的临床研究中心(开始格兰特# 691438)在亚琛工业大学医学院,德意志Krebshilfe(项目# 109988 CT和CL);跨学科的临床研究中心在亚琛工业大学医学院(IZKF E8-2 CL);亥姆霍兹联合会(vh - ng - 933 t);医学院的教学计划# 691405,亚琛工业),我³tm种子基金项目SF_15_5_17(亚琛工业)的MINECO里特•saf2016 - 78711, EXOHEP-CM S2017 / bmd - 3727, NanoLiver-CM Y2018 / nmt - 4949, ERAB Ref。EA 18/14, AMMF 2018/117和成本行动CA17112·拉蒙-卡哈尔奖学金FJC (ryc - 2014 - 15242);瑞典研究理事会和区域研究委员会西Gotaland H-UM;浦东新区卫生和计划生育委员会临床学科建设高峰(上海,PWYgf2018-05),江西省自然科学基金(S2019ZRMSB2159)会

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 伦理批准当地动物保护委员会批准(# AZ84-02.04.2013.A184 (CT), # AZ84-02.04.2017.A327 (CT), PROEX 195/16 (FJC)和PROEX 210/18 (FJC),分别。

    • 出处和同行评议不是委托;外部同行评议。

    • 病人同意出版不是必需的。

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