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文摘
介绍最优试验设计评估小说在儿科治疗炎症性肠病(PIBD)是一种强烈的持续的全球讨论的话题和争论中不同的利益相关者。然而,有一个共识,大多数药物用于儿童的现状与IBD规定标示外没有足够的儿科数据是不可接受的。缩短时间间隔之间的成人和儿科批准的药物是至关重要的。在这意见书,我们旨在提供指导的全球临床研究网络(网络小儿炎症性肠病,PIBDnet)设计临床试验PIBD为了促进儿童药物的批准。
方法已经建立了一个写作小组由PIBDnet和主题被分配给不同的成员。后一个修正的迭代过程写作群和一个面对面的会议,所有语句都达成共识> 80%的先天的定义。接下来,所有核心成员PIBDnet投票的语句,达成共识的所有语句> 80%。评论的成员被纳入文本。
结果指导数据外推的评论包括18语句从成人,PIBD试验合格标准,使用安慰剂、剂量、端点和建议可行的试验。争议问题已经突出显示的文本。
结论本文中表达的观点可以帮助规划PIBD临床试验都是高质量的和伦理,同时保持务实。
- 儿科胃肠病学
- 炎症性肠病临床
- 临床试验
来自Altmetric.com的统计
本研究的意义
已知在这个问题上是什么?
炎症性肠病的儿童/青少年往往特别活跃的疾病需要早期生物治疗,然而进入新的药物常常是延迟与成人患者相比。
临床药物试验更难于执行与成人相比,儿童IBD患者。
一个简单的复制/粘贴方法从随机对照试验(RCT)在成人儿童IBD患者炎症性肠病是不适当的。
有什么新发现吗?
这是第一个共识儿科IBD的过程(PIBD)专家就如何促进/优化儿童IBD临床药物试验的设计。
外推法从成人试验和药动学/药效学研究和安全数据可能满足与现有批准PIBD类的药物。
应该特别注意剂量研究吸引年轻的孩子(< 30公斤),因为他们可能需要更高剂量毫克/公斤和年龄较大的儿童和成年人相比。
可行性(适应小样本大小,减少侵入性程序,减少冲刷时期包含之前)是一个主要的标准成功的个随机对照试验。
本研究的意义
它会如何影响临床实践在可预见的未来吗?
避免可预见的成功个随机对照试验参数(太多的内窥镜检查,不切实际的大量的病人需要,等等)。
新的相关的和容易做到端点结合客观的措施以及病人的症状。
改善全球合作PIBD专家们之间以及PIBD专家、患者/父组织,机构、临床研究组织和/或制药行业。
促进临床药物试验,同时增加的机会更快的访问儿童/青少年与IBD的新药物。
介绍
药物研究儿科IBD的时机(PIBD)与最理想进行长批准后授予成人炎症性肠病(图1)。这段时间滞后导致广泛的儿童药物的标示外使用,经常在适当的剂量没有明确的指导。这是令人担忧的,因为儿科剂量的生物制剂,从成人的研究,推断常常显示最终过低(表1总结的一个子集重要相关随机儿科研究)。1 - 3
年的间隔从成人的生物制剂批准批准儿童(前两个还没有收到儿科指示和儿科试验仍持续)(从特纳D》允许转载,Koletzko年代,格里菲思,等。使用安慰剂在小儿炎性肠道疾病:ESPGHAN意见书,出版,PIBDnet,加拿大儿童IBD网络。J Pediatr杂志减轻62:183-7 [2016;14])。CD,克罗恩病。
临床试验开展儿童必须平衡质量与可行性,同时考虑到独特的特定伦理方面的考虑。这种平衡比成人更有挑战性试验,因此“复制粘贴”的方法从成人协议通常是不合适的。父母必须做所有决定在孩子的最佳利益,不能同意代表孩子的无私地参与介入临床研究。这种风气的基础概念,儿科试验必须设计的方式提供了入学的孩子可能直接受益。入学儿童临床试验的药物已广泛应用于成人,因此,特别具有挑战性,安慰剂对照设计在这种情况下通常是站不住脚的许多调查人员和看护者。然而,儿童纳入新疗法的研究是至关重要的,考虑到需要验证最佳剂量和监测儿童的安全。这一点,特别是在年轻的年龄群体越来越受到炎症性肠病和他们对药物的反应,往往不同于青少年。本文旨在突出各年龄段挑战监管儿科试验设计提供解决常见的陷阱。这些缺陷是常见的和反复讨论与制药公司,监管机构、科学界和家庭。
方法
小儿炎症性肠病网络(PIBDnet,www.pibd-net.org)是一个网络PIBD全世界专家特别感兴趣和临床研究的经验,特别是药品试验,炎症性肠病的儿童。PIBDnet正积极进行随机对照试验(RCT) PIBD领域的。需要解决的一个指导委员会制定副标题在这个位置上,每一个由两到三个作者和迭代回顾修订/电子邮件和一个面对面的会议。本文随后发送到核心成员PIBDnet重新投票。共识是先天决定的阈值> 80%已实现在第一轮投票中(共29日投票专家:26 PIBDnet的核心成员和3外部专家作者;在线补充附录1)。评论在投票过程中获得尽可能合并在文本。
数据外推法来支持在IBD儿科标签
语句
大楼前成人相关的药代动力学/药效学(PK / PD)儿科数据应该满足批准的药物,没有新类别(例如,可用性另一个批准的药物在儿童来自同一类),条件是PK / PD(即接触反应)关系类似于成年人4(97%的协议)。
计量和安全,但是,必须独立于成人的研究,不能外推(100%的协议)。
推断功效从成人,儿童最初提出的食品和药物管理局(FDA)在1994年的儿科标签规则。FDA指导生成的路径三个监管结果:没有外推,完整的外推法和部分外推法(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm425885.pdf)。166产品批准儿科1998年到2008年之间,24完全依赖推断数据和113年部分外推。5路径为三个fda批准的IBD治疗儿科标签(balsalazide,英夫利昔单抗和adalimumab)涉及部分推断假定孩子有类似疾病过程和“反映-干预法作为成年人但接触反应可能有所不同。随后儿童疗效试验将被要求如果没有PD测量可用于预测疗效。部分外推,一个功效试验可能就足够了。在这两种情况下,它是至关重要的开始招收到儿科试验后不久成年3期临床试验的结果,甚至之前出版。这将确保缩短时间儿科标签和增加的可行性试验(见下文)。
部分和全部外推的一个关键组件前剂量选择达到曝光范围与所观察到的成年人。PK / PD第二阶段试验设计测量的增量效益增加曝光(生物利用度)对药物的反应。剂量暴露导致mid-effect和高效大小可以进一步评估在一个更大的,控制第三阶段的研究。我们学到了足够的曝光最大化的生物反应的重要性在炎症性肠病(比剂量更重要),许多的PK / PD单克隆抗体并不是线性的。生物仿制药在儿童可能遵循不同的审批路径,详细。6在所有情况下,是否部分或全部外推法后,一个清晰的计划,安全监测必须到位,但这并不一定需要一个随机对照试验。
剂量
语句
剂量在儿科临床试验应该承认年轻的孩子(一般来说~ < 30公斤但这可能不同)可能需要更高的剂量比年龄较大的儿童和成年人每公斤(97%的协议)。
身体表面积(BSA)的剂量或分层每千克计量(即不同的每公斤剂量在不同年龄组)应该考虑。在这两种情况下,PK / PD剂量范围研究对于所有年龄段的人来说是必要的,尤其是在年轻的(100%的协议)。
前许多单克隆抗体药物是根据体重(如毫克/公斤),尽管体重不预测药物间隙或,更常见的,不是成比例的关系(即清除减少重量减轻并不成正比)。剂量根据毫克/公斤,所以经常导致较低的浓度在较小的孩子,和这一趋势增加较低体重。7例如,体重依赖型剂量剂量的类固醇会导致药物水平低于BSA-based剂量和不同比例降低到30公斤的重量;相同的已被证明与英夫利昔单抗,golimumab PIBD adalimumab。1 - 4 8 9模拟槽浓度对英夫利昔单抗的批准剂量较低体重下降(图2)。10同样,中位数曲线下面积(AUC)值在6 - 17日和2 - 6岁儿童,分别低于20%和40%的AUC为成人后管理5毫克/公斤每8周英夫利昔单抗。11计划不周的剂量儿科临床试验导致欧洲克罗恩氏和结肠炎组织(ECCO)和儿科胃肠病学的欧洲社会,肝脏病学和营养(ESPGHAN)推荐更高的剂量adalimumab,英夫利昔单抗和golimumab比用于儿科试验。12因此重要的是包括2年试验的孩子但不包括那些已知的无性生殖的IBD-like疾病。
模拟范围的英夫利昔单抗浓度槽后政府在周5毫克/公斤0,2和6。盒子分层在20公斤体重增量。
相反,单克隆抗体药物给基于BSA(如毫克/米2)可能使较小的孩子相对剂量高于成人患者。13平剂量(即“一刀切”)导致较小的患者的用药和过少的使用更大的患者。所有三个剂量指标(毫克/公斤,毫克/米2和平坦的剂量),年轻的病人暴露于更重要的过少的使用或用药过量。基于适当的身体大小的分层方法可能克服这些局限性。
安慰剂
语句
炎症性肠病的不让一个孩子应该比常规管理与一个已知的劣质治疗可用。因此,应该避免使用安慰剂的研究中研究药物曾被证明是优于安慰剂儿童和/或在成人(93%的协议)。
新药物类别,安慰剂只能用于有疲惫的孩子其他疗法在儿科批准,以确保真正的平衡之间提供积极的治疗和安慰剂在临床试验和外部(作为临床实践的一部分)(83%的协议)。
如果存在真正的平衡(内外试验)安慰剂可能被认为只有当完全缓解(开放性)诱导治疗后取得的;没有缓解“响应”是不够的。很早就逃点应该计划允许提示治疗疾病已成为活跃的孩子83%的协议)。
青少年可能会包含在成人安慰剂对照试验条件是相关的标准治疗以外的试验已经筋疲力尽,确保平衡安慰剂组与标准的护理。足够样本量的青少年小组必须确保为这个年龄段(允许有意义的结论86%的协议)。
包括PIBD安慰剂试验的争论一直在广泛回顾ESPGHAN意见书,出版,PIBDnet和加拿大儿童IBD网络,14因此只有短暂的指导规则总结。安慰剂是容易证明的试验新药类毕竟paediatric-approved药物已经失败。儿科和成人ibd是如此相似的治疗反应,治疗方法证明是有效的成年人不能被视为与安慰剂儿童的平衡。同样,平衡关于功效的药物稀释后广泛的标示外使用。因此参加试验可能变得更加道德挑战当一次成人和儿科研究之间存在差异。倾向于远离粘膜愈合的临床结果客观措施也能减少依赖安慰剂来证明药物功效,因为完整的粘膜治疗与安慰剂治疗罕见(~ 0% -10%取决于试验)。
几个场景可以讨论PIBD试验,特别是对新药物:
场景1:一般来说,如果孩子使用安慰剂只能是缓解和有一个真正的积极治疗和安慰剂之间的平衡(表2)。这意味着,与成年人相比,非盲感应阶段后才汇款,而不是反应者应考虑随机安慰剂或试验性药物,否则有道理的。没有协议的定义为此缓解但显然完成临床缓解的最低标准。精心设计和快速逃逸策略是最重要的在这种情况下,允许提示治疗孩子的疾病变得活跃。它是不可接受的活跃的儿童IBD等待救援疗法。如果安慰剂对照个随机对照试验是基于重复内窥镜评估确认活动性疾病(见下文),可行性将进一步损害。
场景2:随机试验药物的不同剂量方案没有安慰剂是最经常选择设计PIBD试验。获得临床有意义的结果,而无需使用安慰剂的手臂,客观的功效是不可或缺的措施,如实现粘膜愈合。然而,重复的做糟糕的孩子和他们的父母所接受,影响审判的可行性。客观的非侵入性的生物标志物的粘膜愈合,如粪便calprotectin,结合有限数量的内窥镜评估如下面,明显促进一个随机对照试验的实现。一个很好的方式来提高临床措施结果参数的意义是使用前瞻性随机开瞎子的端点,分配的评估人员不知道治疗手臂。
场景3:最近的研究设计在炎症性肠病包括青少年在成人的试验药物没有批准。鼓励这个设计,因为它确保平衡内部的审判,并允许早期儿科标签。然而,孩子入学等试验必须没有批准药物可用常规,确保平衡也在审判。如果使用这个设计,适当的样本量青少年小组必须保证提供足够的数据来得出结论。这个选项可能是当没有特定的安全问题和研究只包括儿童12岁以上,重达40公斤。放弃需要安慰剂在青少年组可能是更有吸引力,利用两组遵循相同的协议。因此,它是合理的使用安慰剂效应的年轻人也为青少年。将青少年纳入成人儿科采用研究可能缩短时间,和一个更小的剂量范围研究,年纪较小的孩子们可能后来补充数据。虽然有时试验性药物似乎更有吸引力或比常规安全可用的治疗方法,这之前不能确定试验的结果。临床实验的治疗可能是徒劳的,因为在Mongersen第三阶段试验,对于Secukinumab甚至是有害的。15
合格标准
语句
在加州大学,确认基线疾病活动应该包括sigmoidoscopic评价尤其是对药物的新类别(使用“梅奥内窥镜”的得分或严重的溃疡性结肠炎内镜指数[UCEIS]) (93%的协议)。
在克罗恩病(CD),基线疾病活动应该包括ileocolonoscopy新类别的药物(使用简单的内窥镜分数为克罗恩病,SES-CD)。否则,小儿克罗恩病活动指数(PCDAI)版本或patient-reported结果(PRO)一起客观衡量炎症(如calprotectin或c反应蛋白(CRP))可以满足(83%的协议)。
狭窄的合格标准关于年龄、疾病严重程度、疾病位置或以前招募儿童治疗将额外的困难。太宽将会导致包括患者的异质性。在一些研究中,它可能不合理包括孩子被诊断为IBD-unclassified (IBD-U),现在,这个小组已经验证的标准分类。16
两个评分系统,儿童溃疡性结肠炎活动指数(PUCAI)和梅奥得分,已经成功应用于儿科临床试验的加州大学。儿童只有PUCAI已经验证,梅奥分数允许直观与成人比较试验。的PUCAI与内窥镜相关外观结肠粘膜的和谐~ 80%。17为基准的两个分数,PUCAI < 15分被发现最好的反映了梅奥score-defined缓解(即总梅奥≤2分,“没有”的得分> 1点)与接受者操作特征曲线下面积(AUROC) = 0.93 (95% CI 0.88 - 0.99),和一个PUCAI至少20分的变化反映了梅奥score-defined响应(例如,减少从基线的梅奥总分≥3分和≥30%,与“下降”的得分≥1点或直肠出血的“绝对”的得分为0或1)与AUROC = 0.97 (95% CI 0.92 - 1.0)17 18(图3)。
![Years’ interval from approval of biologics in adults to approval in children (top two have not received pediatric indication yet and paediatric trials are still ongoing) (Reprinted with permission from Turner D, Koletzko S, Griffiths AM, et al. Use of placebo in pediatric inflammatory bowel diseases: a position paper from ESPGHAN, ECCO, PIBDnet, and the Canadian Children IBD Network. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2016;62:183–7[14]). CD, Crohn’s disease.](http://www.marcconsult.com/content/gutjnl/69/1/32/F1.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
![The cut-off values of the PUCAI that correspond best with remission (A) and response (B) defined by the Mayo score (Reprinted with permission from Turner D, Griffiths AM, Veerman G, et al. Endoscopic and clinical variables that predict sustained remission in children with ulcerative colitis treated with infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:1460–5 [17]). AUROC, area under the receiver operating characteristic curve; PUCAI, Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index.](http://www.marcconsult.com/content/gutjnl/69/1/32/F3.large.jpg?width=800&height=600&carousel=1){kind=link}
最好的截止值对应的PUCAI缓解(A)和(B)响应定义的梅奥评分(从特纳D》允许转载,格里菲斯,Veerman G,et al。内镜和临床变量预测持续缓解儿童与英夫利昔单抗治疗溃疡性结肠炎。中国新药杂志11:1460-5 [2013;17])。AUROC接受者操作特征曲线下面积;PUCAI,儿科溃疡性结肠炎活动指数。
欧洲药品局(EMA)接受使用PUCAI屏幕儿科UC患者为试验和年级疾病活动为轻度,中度或重度(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2016/01/WC500200026.pdf)。然而,在试验评估新类别的药物,内窥镜活动前应确定随机确保至少2的梅奥“内窥镜”的得分。梅奥的分数和UCEIS已经评估了他们的儿童的心理属性。前者的优点是在几个儿科试验,后者用于实践,其发展遵循更严格的过程。更多的研究的心理属性UCEIS在孩子们需要使其首选内镜工具。
评估疾病活动的CD是更具挑战性,因为临床症状之间的分离和粘膜炎症。尽管如此,完成ileocolonoscopy是可行的最多一次或两次在儿科试验(参见端点部分)。因此,PCDAI(≥30点19)或加权PCDAI (wPCDAI)(> 40分20.)可用于选择那些温和的疾病在报名,或粘膜炎症非侵入性(迷你)指数> 8(粪便组成的频率、c反应蛋白、红细胞沉降率(ESR)和粪便calprotectin)有较高的阳性预测值为活跃的粘膜炎症。21如果执行ileocolonoscopic评估,成人SES-CD应该被使用。
端点
语句
在一般情况下,端点应该反映控制粘膜或透壁的炎症。测量结果来反映这一概念的选择应该基于个性化的平衡精度和可行性(97%的协议)。
而理想的试验设计包括三个内镜评价(研究入口之前,结束时感应阶段和维护阶段的结束),儿童,两个,一个甚至没有评估可能是可选的研究设计的基础上,该药物是否代表了一个新的类别和之前支持数据的可用性。虽然三个sigmoidoscopic评估是可行的(例如,在一个新类别的药物的加州大学试验),执行三个ileocolonoscopies 1年(如需要CD)太繁重的儿童。因此应使用临床端点CD的诱导期结束时如果参与者继续维护阶段(83%的协议)。
内镜在某些试验评估执行的临床实践到1个月前筛查可能接受基线如果治疗一直稳定(提供照片或视频可供确认结果)(100%的协议)。
enterography先生(绝笔)(> 6岁的儿童)或肠道超声应该补充结肠镜检查CD捕捉透壁的愈合率和疾病“内镜的位置。辐射措施还可用于冠SES-CD数据当回肠插管成功(100%的协议)。
类固醇和独家肠内营养(甚至)无缓解临床是否(即疾病活动指数或职业)或使用内窥镜应该首选端点,以多个时间点(即持续缓解)。优点应该只用于兼职一起客观衡量炎症(如c反应蛋白和calprotectin) (97%的协议)。
疾病活动应该捕获每一个访问通过PCDAI或wPCDAI CD和PUCAI加州大学。职业的发展应该促进PIBD (97%的协议)。
放弃内窥镜评估时,calprotectin(如水平< 200 - 300年)应该在UC PUCAI伴随临床缓解期(< 10,在CD wPCDAI < 12.5或复合的PCDAI < 10或< 7.5没有高度项)(表3和4)(90%的协议)。
读者被称为一个详细的意见书的ECCO儿科委员会选择端点措施PIBD试验。22最近的事态发展在IBD导致远离炎症症状评分更客观的措施,如内窥镜的外表,炎症生物标记物和放射性的端点。然而,选择端点必须小心翼翼地平衡欲望将完美的科学的端点(例如,一些ileocolonoscopies)与儿童的理解更敏感,反复的侵入性检查,务实,他们更难以组织(例如,需要全身麻醉)。
内窥镜评估数量的选择(没有三)应该基于研究和药物评价的类型:研究入口之前,结束时感应阶段,维护阶段,年底或更少。此外,美国食品及药物管理局现在需要测量的专业作为炎症性肠病的治疗终点试验。优点捕获重要的症状,直接由病人报告(或一个观察者在8岁以下的儿童),医生没有解释。PRO测量是不同于疾病活动指数(如PCDAI和PUCAI)和健康相关生活质量的工具(如影响),因此同时应该捕获。
不管选择的端点,类固醇/ EEN-free完全缓解(是否临床内镜)是首选,应该持续维持缓解期研究。临床端点和优点应该结合间接血清和/或粪便炎症生物标记。
溃疡性结肠炎
最广泛使用的内窥镜评分系统在儿童的“梅奥”的得分0 - 3分。其他可用分数包括UCEIS,23溃疡性结肠炎的结肠镜检查严重程度的指标24和修改后的梅奥内窥镜分数(这是因为);看到细节在最近的指导方针在内窥镜评价PIBD ESPGHAN IBD的波尔图组。25是因为在捕获整个结肠炎症的严重程度的梅奥通过添加部分的得分的结肠段。预期的好处最近发现在成年人是有限的26虽然这可能在孩子更多pancolitis不同。尽管如此,理论上的好处可能并不证明大增量与一个完整的结肠镜检查相关的侵袭性与有限的乙状结肠镜检查。大多数调查人员现在认为的“内窥镜”的得分0应当被视为粘膜愈合但得分为5月1日被认为是在选定试验基于干预研究和合格基线严重性。宏观和微观之间的相关性炎症对梅奥0而不是梅奥1和组织学缓解与改善长期结果。27组织学得分,然而,目前不能被用作主要的端点测量由于缺乏验证和有限的可靠性但可以被视为第二个端点支持粘膜愈合。
的高一致性PUCAI与粘膜炎症,上面所描述的那样,导致EMA但不是FDA建议它作为主要终点时不需要内镜评估和评估疾病活动临时访问没有内镜评估(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2016/01/WC500200026.pdf)。
其他一些措施是重要的二次端点在儿科加州大学。验证了IMPACT-III问卷作为针对疾病的措施与健康有关的生活质量≥9岁的儿童。28粪便calprotectin是一种重要的二次测量结果特别是当内镜评估不执行。29日然而,考虑到大变化的结果和缺乏有效的截止粘膜愈合,粪便标记单独不能作为主要使用的端点。儿科专业的发展为儿科加州大学(TUMMY-UC)的资格计划下正在FDA和EMA和未来可能会纳入临床试验。
主要和次要结果最好由代理正在研究。药物有广泛的成人粘膜愈合和数据不首先在课堂上,内窥镜评价不应该是一个主要的结果。Paediatric-specific疾病活动得分如PUCAI应该作为主要结果辅以粪便calprotectin。消除了内窥镜手术将大大促进招聘。所有预先登记试验药物的新类别,然而,应该要求前者粘膜愈合作为他们的主要结果。内窥镜评估需要8 - 12周的诱导试验和54周的维护。
维护缓解试验应该跨越至少1年,以便有足够的时间来评估复发。主要终点不复发,前者临床缓解持续30周和54周推荐,与一个内窥镜评价54周评估黏膜愈合。22
增长是很少在UC受损,因此不是一个重要的测量结果。某种程度的骨量减少在20% - -30%的加州大学的孩子,远远少于在CD。
克罗恩氏病
多疾病活动的措施,一个概念结合症状、体征和生物标志物,,直到最近,构成了CD的临床试验的主要终点。PCDAI或其衍生品最常用于儿童19日30(表3和4)。缩短PCDAI版本,wPCDAI最好保持有效性,同时展示了更大的可行性和响应能力短期变化,根据需要在诱导试验。20.两个版本不过只有公平的相关性与内窥镜SES-CD外观的判断(r = 0.33 - -0.45)。31日
考虑到差异和存在活跃肠道炎症症状,粘膜愈合评估通过完成ileocolonoscopy端点也已成为一个重要的临床试验在儿科CD试验。最常用的内窥镜的性能特征指标,克罗恩病内镜严重性指数(CDEIS),32其简单的导数,SES-CD,33和Rutgeerts术后内窥镜得分,最近在成人批判性的评估。34粘膜愈合应该定义为0 - 2点或SES-CD CDEIS < 6分。内窥镜响应被定义为至少减少50%的基线测量如果执行,但这可能不是在孩子当基线ileocolonoscopy不授权。
为研究目的使用ileocolonoscopies儿童应该明智的由于其侵袭性和全身麻醉和肠道清洗的必要性。因此,最多一个后续ileocolonoscopy对于任何给定的儿科试验可能是合理的,代表新类别和最好的药物。
最近,迷你指数反映了在研究访问,不包括内镜粘膜愈合评估。21在粪便calprotectin加权,包括c反应蛋白,ESR和粪便从PCDAI项目。迷你< 8的敏感性和特异性,以反映粘膜愈合(即SES-CD < 3分)是86% / 83% (AUROC 0.92, 95%可信区间0.89到0.96;p < 0.001);和95%的得分< 8在最轻微的炎症。虽然承诺,需要更多的数据来评估其效用在临床实践和试验。
Ileocolonoscopic考试不能评估近端小肠(L4b疾病),-15%的儿童发生在10%。此外,尽管在超过90%的结肠镜检查到达盲肠在儿科CD,回肠不得插管在20% -25%的病例(20% ImageKids研究(n = 240儿童)和26% Eurokids注册表(n = 1227))。35然而在北美风险初始群体,降低失败率已报告(n = 1176;个人通信)。冠之“回肠”的得分是强制性的,以避免偏置结果对病情较轻的病例中,因为它已经证明,孩子没有回肠插管有更多的发炎回肠和结肠。嫁祸于回肠的绝笔:如果玛丽亚回肠的分数是零嫁祸于回肠SES-CD为零;否则申请SES-CD回肠= 1.145 + 0.169 *玛丽亚回肠四舍五入为最接近的整数。使用此归责导致粘膜愈合的一个更准确的分类。前瞻性ImageKids多中心研究,多措施的肠道炎症(小儿炎性克罗恩氏绝笔指数)和损失(pMEDIC)正在开发和验证。36
增长和骨骼健康受损30% -50%的儿童与CD的措施应该合并为独立的结果的措施。37对病人没有完成青春期,高度速度标准化骨龄是最敏感的测量线性增长。然而,≥6个月的间隔之间所需的措施,从而排除增长作为一个端点在短期诱导试验。
尽管许多研究,没有验证,理想的截止值正常粪便calprotectin用于炎症性肠病的研究报道。在我们以前公布的指导管理的儿童溃疡性结肠炎(第1部分)12我们探讨了现有的证据和建议截止值< 100µg / g的缓解和价值观> 250µg / g粘膜炎症。最近的一次系统综述的作者38建议calprotectin < 250µg / g表示没有炎症和价值观> 500µg / g粘膜溃疡。需要进一步的验证性研究在此之前可以明确建议。
如何优化招生:规范和陷阱
语句
加强招生PIBD试验(97%的协议):
设定一个现实的样本量为儿童。
确保所有儿童中度-重度疾病可以快速处理的有效药物,从而最小化筛选期最多3 - 5工作日,而主要依赖当地的调查。
减少冲刷时间从以前的药物。
减少重复入侵测试让努力镜子常规尽可能多练习。
避免安慰剂和次优的护理。
减少成人和儿科试验之间的时间间隔。
几个因素使招聘成为儿科试验更困难比成人试验:
IBD流行儿童的数量小于十分之一的成人患者的数量。越来越多的新药物的研究管道意味着更多的竞争招聘试验涉及相同的儿科人口有限。
父母经常担心潜在不良事件和不愿执行入侵过程。
儿科药物试验通常开始年后收到儿女成人批准这样可以标示外外的审判。最近两个采用的工业儿科试验未能满足招聘的里程碑,过早地终止。一项研究的主要问题是安慰剂的包容,但另一个仅仅是没有吸引力的研究设计与安慰剂无关。
一个可行的试验尽可能反映日常实践。除了上述潜在的障碍,一个可预防的主要缺陷是避免长期筛选。一个典型的生物制剂的研究设计可能需要moderate-severe疾病筛查和随机。添加时间效应研究的药物,在孩子的疾病活动变得难以忍受的和不道德的。筛选时间最好不超过~ 3 - 4个工作日,依靠当地实验室所需的测试(例如,血液检查,怀孕,凳子文化和结核病筛查),并使用中央实验室post-randomisation验证。网站的读者内窥镜结果更有可能产生更高的分数比中央读者,影响临床试验的结果。39然而,中央阅读不应该推迟随机,因此赞助商必须保证周转时间不超过48小时的儿科试验。如果这是不可能的,那么与成年人不同,中央阅读应该被用来验证本地阅读;的地方和中央的读者之间的不匹配,随机的孩子可能会迅速撤销或被注册在一个单独的非盲的手臂。
同样,从以前的药物洗脱期必须是现实的。问,例如,8周的冲刷从以前的生物制剂将排除大多数孩子缺乏容忍活动性疾病。赋予个性冲刷时期通过测量槽水平和检测水平可以帮助克服这个限制。最小化的研究通过电话访问和连接或家访也增加招聘。
提高参与者的意识健康问题的研究,及其对健康的潜在影响,可以增加招聘临床研究。40
尽管如此,即使是最好的设计研究不应该过于雄心勃勃的招聘目标。样本大小应该保持到最低限度,需要满足科学原理,从每一个试验参与者使用可用的证据。没有解决一些具体的功率计算,作为一般规则复杂的现实样本大小儿科个随机对照试验可能是60 - 120的孩子虽然~ 200目标可能仍然可行的一个非常简单的试验,模拟临床实践。样本量的可用性可能会影响到令人信服的数据从成人之前,选择的端点和客观性,使用生物标志物展示目标参与和药物是否第一次在课堂上。应该考虑使用适应性试验设计和建模/仿真等方法,可以减少不确定性假设的数据外推。41
最后请注意
本文针对所有试验药物的疗效和安全性。招聘可能被证明是不切实际的,如果太繁重的一项研究中,提出了不确定性或给孩子留下活动性疾病超过几天没有一个有效的治疗方法。长时间的冲刷和筛选,使用安慰剂,多个研究访问,结肠镜检查和静脉穿刺都直接入学的障碍。我们希望本文中表达的观点将协助规划相关的都是高质量的和道德,而在PIBD可行补充文件1。
确认
RKR NRS高级奖学金资助的一部分,目前的工作是支持的资助利昂娜米哈里B赫尔姆斯利慈善基金和凯瑟琳·麦克尤恩的基础。
引用
脚注
贡献者所有作者的贡献同样,和阅读和批准最终提交的版本。
资金作者并没有宣布具体资助这项研究从任何公共资助机构,商业或非营利部门。
相互竞争的利益DT收到咨询费用,研究资助,版税,或从詹森谢礼,辉瑞,儿童医院,显示出,阿斯利康,AbbVie,武田,勃林格殷格翰集团,生原体,大西洋健康,夏尔,Celgene公司和礼来公司在过去的三年。AMG收到咨询费用,研究从AbbVie授予或酬金,Celgene公司,显示出,基列,詹森,礼来公司,辉瑞,夏尔和武田在过去的3年。DW收到咨询费用,谢礼,研究支持或从AbbVie会议费用,武田,显示出,福尔克,Napp Predictimmune和罗氏公司在过去的三年。异地恋收到咨询费用,酬金或会议费用从AbbVie Celltrion,夏尔,辉瑞、Mallinckrodt和雀巢在过去三年。DRM是总统的咨询公司为医药行业提供服务。RKR收到议长费用和旅行的支持和参与医疗与AbbVie董事会会议,詹森,夏尔,Celltrion、NAPP和雀巢。AbbVie MBH收到Genentech研究给予支持,詹森,武田,Sucampo郡;是一个为基列和Genentech的顾问委员会成员;接到Mallinckrodt教育拨款。FMR收到议长费、咨询费用,研究资助或从詹森谢礼,AbbVie,年会,默沙东-法国,雀巢营养研究所,雀巢健康科学,达能,美赞臣; Takeda, Celgene, Biogen, Shire, Pfizer, Therakos and ARKOPHARMA for the last 3 years. LC received honoraria and travel fees from Janssen for the last 3 years; is an employee of ReveraGen BioPharma and owns stock options in ReveraGen. JH is a member of the advisory board for Janssen and AbbVie; is a consultant of Pfizer, Roche, Lilly, Receptos and Boehringer Ingelheim. AB received research support from Prometheus, Janssen, AbbVie, Takeda and Buhlmann; consulting fees from Shire, Takeda and Best Doctors; and honoraria/royalties from Up to Date, Boston University and Nutricia. RNB is a member of the pediatric advisory board for AbbVie, Janssen, Pfizer and Celgene. MD received consultant fees or research support from Janssen, Abbvie, Roche, UCB, Pfizer, Takeda, Arena, Prometheus, Celgene and Lilly for the last three years. JMdC received consultation fees, honoraria or meeting expenses from AbbVie, Celltrion, MSD Spain, Dr Falk, Abbott, Lactalis, Otsuka, Roche, Celgene and Nestlé for the last 3 years. SK received consultant fees or research support from AbbVie, Berlin-Chemie, Biocodex, BioGaia, Danone, Mead Johnson, Nestle Nutrition, Shire and Thermo Fisher for the last 3 years.
出处和同行评议不是委托;外部同行评议。
病人同意出版获得的。