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结肠
原始研究
一种新的灵长类动物特异性长链非编码RNA FLANC在结直肠癌中的治疗潜力
  1. 马丁Pichler1，2，
  2. 克里斯蒂安·Rodriguez-Aguayo1，3.，
  3. 苏延南1，4，
  4. Mihnea Paul Dragomir1，
  5. 土耳其总理Bayraktar1，
  6. 西蒙Anfossi1，
  7. 埃里克却1，5，
  8. 克里斯蒂娜•伊万1，3.，
  9. 恩里克Fuentes-Mattei1，
  10. 李桑吉1，6，
  11. 回族凌1，
  12. 蒂娜·卡特拉·伊夫科维奇1，7，
  13. 郭亮黄1，8，
  14. (音译)9，
  15. Yoshinaga Okugawa10，
  16. 片山)11，
  17. Ayumu田口11，
  18. 夫人艾米奈Bayraktar1，
  19. 拉亚巴塔查里亚12，
  20. Paola Amero1，
  21. 何瑞贤1，
  22. 陈安明1，
  23. 佩特拉Vychytilova-Faltejskova13，14，
  24. 克丽丝汀Klec2，
  25. 戴安娜·L·博尼拉15，
  26. Xinna张3.，16，
  27. Sanja Kapitanovic7，
  28. 博佐Loncar17，
  29. 罗伯塔Gafa18，
  30. Zhihui王19，
  31. 维托里奥Cristini19，
  32. 萨米尔·M·哈纳什11，
  33. 选用一些Bar-Eli9，
  34. 乔凡尼兰扎20.，
  35. Ondrej Slaby13，14，
  36. Ajay高尔10，21，
  37. 伊西多尔Rigoutsos22，
  38. 加布里埃尔Lopez-Berestein1，3.，
  39. 乔治·艾德里安·卡林1，3.
  1. 1实验治疗系，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  2. 2肿瘤科，格拉茨医科大学，格拉茨，施第里尔、奥地利
  3. 3.RNA干扰和非编码RNA研究中心，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  4. 4胃肠病学部门，庆北大学医院;庆北大学医学院，大邱，韩国
  5. 5医学生物学系，挪威北极大学健康科学学院，从法国ø、挪威
  6. 6内科，延世大学医学院消化病学研究所，首尔，韩国
  7. 7分子医学部，Ruder Boskovic研究所，萨格勒布、克罗地亚
  8. 8中美癌症研究所，广东医科大学东莞科研中心，东莞,中国
  9. 9癌症生物学系，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  10. 10胃肠研究中心和转化基因组学和肿瘤学中心，贝勒斯科特和怀特健康研究所和查尔斯萨蒙斯癌症中心，贝勒大学医学中心，达拉斯，德州美国
  11. 11临床癌症预防科“，，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  12. 12外科肿瘤科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  13. 13中欧理工学院，马萨里克大学，布尔诺捷克共和国
  14. 14癌症综合护理科，马萨里克纪念癌症研究所，布尔诺捷克共和国
  15. 15干细胞移植科，德克萨斯大学安德森癌症中心，休斯顿，德州美国
  16. 16医学和分子遗传学部，印第安纳大学，印第安纳波利斯，印第安纳州美国
  17. 17外科，杜布拉瓦临床医院，萨格勒布、克罗地亚
  18. 18形态学、外科和实验医学系“，，费拉拉大学，费拉拉，选票、意大利
  19. 19医学数学课程，休斯顿卫理公会研究所，休斯顿，德州美国
  20. 20.医学科学系，费拉拉大学，费拉拉，选票、意大利
  21. 21分子诊断学、治疗学和转化肿瘤学系“，，希望之城国家医疗中心，杜阿尔特，加州美国
  22. 22计算医学中心及病理、解剖及细胞生物学学系，托马斯杰斐逊大学，费城，宾西法尼亚美国
  1. 对应到George Adrian Calin博士，实验治疗学，德克萨斯大学MD安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿;gcalin在}{mdanderson.org；Gabriel Lopez-Berestein博士，美国德克萨斯州休斯顿，德克萨斯大学MD安德森癌症中心实验治疗学;glopez在}{mdanderson.org

摘要

客观的研究一种新的灵长类动物特异性长非编码RNA (lncRNA)，命名为FLANC，基于其基因组位置(与pyknon motif共定位)，并表征其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。

设计分析了来自四个队列的349个肿瘤的FLANC表达，并与临床数据相关。在一系列体外和体内模型和分子分析中，我们描述了这种lncRNA的基本生物学作用。我们进一步探索了靶向FLANC在结直肠癌(CRC)转移小鼠模型中的治疗潜力。

结果FLANC是一种在正常结肠细胞中微弱表达的灵长类动物特异性lncRNA，在两个独立的队列中，与正常结肠样本相比，FLANC在癌细胞中显著上调。在另外两个独立的CRC患者队列中，FLANC水平高与生存率低相关。体外和体内实验均表明，调控FLANC表达影响CRC细胞的生长、凋亡、迁移、血管生成和转移能力。通过装载特定的小干扰RNA的1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱纳米颗粒对FLANC进行体内药理学靶向，诱导转移显著减少，无明显的组织毒性或促炎作用。在机制上，FLANC上调并延长磷酸化STAT3的半衰期，诱导血管生成的关键调节因子VEGFA的过表达。

结论基于我们的研究结果，我们发现FLANC是一种新的灵长类动物特异性lncRNA，在CRC细胞中高度上调并调节转移的形成。靶向灵长类动物特异性转录本如FLANC可能代表了一种新的低毒治疗策略。

  • 结肠直肠癌
  • 致癌基因
  • 分子遗传学
  • 基因治疗
  • 血管生成

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318903

数据来自Altmetric.com

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    • MP、CR-A、SYN和MPD贡献相同。

    • 调整通知这篇文章在Online First发表后已被更正。供资说明已更新。

    • 贡献者构思与设计:MP、CR-A、SYN、MPD、GAC。方法开发:MP、CR-A、SYN、MPD、GAC。数据采集(提供的动物，获得和治疗的患者，提供的设施等):MP, CR-A, SYN, MPD, RBa, SA, EK, EF-M, SKL, HL, GH, TCI, LH, YO, HK, AT, EB, RBh, PA, WRH, AMT, PV, DLB, XZ, CI, SK, BL, RG, ZW, SMH, MBE, GL, OS, AG, IR。数据分析和解释(如统计分析，生物统计，计算分析，数学分析):MP, SYN, MPD, CI, ZW, VC, IR, GAC。写作、评审和/或修改稿件:MP, CR-A, SYN, PA, SA, EK, MPD, IR, GAC。行政、技术或物质支持(即报告或组织数据，构建数据库):MP, CR-A, SYN, PA, SA, EK, MPD, GAC。研究督导:GL-B, GAC。

    • 资金GAC是Felix L.基础科学教授。GAC实验室的工作由美国国立卫生研究院(NIH/NCATS)拨款UH3TR00943-01，通过NIH共同基金，战略协调办公室(OSC)， NCI拨款1R01 CA182905-01和1R01CA222007-01A1, NIGMS拨款1R01GM122775-01, U54拨款#CA096297/CA096300 - UPR/MDACC卓越癌症研究合作伙伴2016试点项目，国防部团队(CA160445P1)拨款，女性白血病联盟拨款，慢性淋巴细胞白血病登月旗舰项目，2017年姐妹机构网络基金(SINF)的资助和C. G. Johnson Jr. GH的遗产得到了中国奖学金委员会的支持。CR-A由NIH通过卵巢孢子职业增强计划支持，NCI授予FP00000019。MP获得了奥地利科学基金Erwin Schroedinger奖学金(No. 1)的资助。J3389-B23)。ZW和VC得到了美国国家科学基金会DMS-1930583拨款，美国国家卫生研究院拨款1U01CA196403, 1U01CA213759, 1R01CA226537, 1R01CA222007和U54CA210181的支持。GL-B是John Q. Gaines癌症研究教授。AG的工作得到了美国国立卫生研究院国家癌症研究所CA72851、CA181572、CA184792和CA187956的资助。IR是Thomas Jefferson大学计算医学的Richard Hevner教授。 IR’s work was partially supported by a William M. Keck Foundation grant and by Institutional Funds. The Functional Proteomics RPPA Core facility and the Flow Cytometry and Cellular Imaging Core Facility (FCCICF) are supported by NCI Cancer Center Support Grant P30CA16672. AMT was supported by the CPRIT Research Training Program (RP170067).

    • 相互竞争的利益没有宣布。

    • 患者发表同意书不是必需的。

    • 伦理批准该研究由德州大学MDACC德州LAB07-0734机构审查委员会批准;意大利费拉拉大学伦理委员会;日本三重大学医学大学院伦理委员会;综合癌症治疗伦理委员会，马萨里克纪念癌症研究所，捷克共和国克罗地亚人类肿瘤库伦理委员会。

    • 出处和同行评审不是委托;外部同行评审。

    • 数据可用性声明数据在一个公共的、开放访问的存储库中可用。(i)全基因组微阵列表达分析，研究在HCT-116细胞中shRNA/过表达FLANC敲除FLANC导致的遗传景观改变。(ii)基因表达综合。(iii)数据自2019年12月27日起公开提供。根据您的要求，我们已将相关资料对外公布:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE127785；https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE127786．

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